王棟魏澄 章雪芹 胡曉武

1馬鞍山市臨床檢驗中心，馬鞍山市立醫(yī)療集團(馬鞍山243000)

2馬鞍山市婦幼保健院，馬鞍山市立醫(yī)療集團(馬鞍山243000)

耳聾是人類的常見疾病之一，與遺傳因素密切相關(guān)[1]。遺傳性耳聾分為綜合征型和非綜合征型，其中70%為非綜合征型。非綜合征型耳聾可以分為常染色體顯性(DFNA，15-20%)、常染色體隱性(DFNB，80%)、性連鎖(DFNX-linked、DFNY-linked，1%)和線粒體遺傳性耳聾(＜1%)四類[2]。迄今為止，超過200個綜合征型和非綜合征型耳聾基因被發(fā)現(xiàn)，但仍有大量的遺傳性耳聾致病基因不明確，而多數(shù)耳聾基因突變極為罕見，只在單個或極少數(shù)的家庭中被報道[1]。

馬鞍山市婦幼保健院兒?？坡犃Y查中心對6060例新生兒進(jìn)行DPOAE+AABR聯(lián)合聽力篩查，經(jīng)聽力學(xué)診斷，聽力異常58例，聽力損失檢出率為9.57‰(58/6060)[3]。同時遺傳性耳聾基因篩查是新生兒聽力篩查很好的補充，有助于遲發(fā)性耳聾的早期發(fā)現(xiàn)及預(yù)防[4]。為了解地區(qū)人群中的耳聾相關(guān)基因位點變異信息，為聽力損失的遺傳學(xué)成因分析提供參考依據(jù)，本文通過檢出馬鞍山地區(qū)人群中GJB2、GJB3、SLC26A4和MT-RNR1基因位點的變異，分析各變異的頻率和基因型分布，探索聽力損失與正常聽力人群中的頻率分布差異，研究位點變異與聽力損失間的關(guān)系。本文參照HGVS命名規(guī)范[5-6]來描述所有的基因變異，其中c.512insAACG[7]描述為 c.508_511dup，605ins46[8]描述為c.559_604dup。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2014年12月-2017年2月于馬鞍山市臨床檢驗中心接受遺傳性耳聾基因芯片檢測的共2705名受檢者，包括馬鞍山市婦幼保健院及市人民醫(yī)院出生的新生兒2633名，市婦幼保健院兒?？坡犃Y查中心門診的嬰幼兒及成人72名。新生兒的平均日齡為3.31±1.02天，門診嬰幼兒及成人的年齡1月至29歲不等，年齡中位數(shù)為3個月。男性共1439名，女性共1266名。經(jīng)聽力學(xué)評估確診為聽力損失的共58名。經(jīng)Sanger測序檢測的受檢者共386名，其中GJB2基因測序的有277名，GJB3基因測序的有46名，SLC26A4基因測序的有97名，MT-RNR1基因測序的有76名，部分受檢者對兩個及兩個以上的基因進(jìn)行測序。所有受檢者均已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本的采集及處理

新生兒受檢者采集足跟血，門診受檢者采集2mLEDTA抗凝全血后，在空白濾紙片上制成血斑標(biāo)本。人基因組DNA提取采用北京天根生化科技有限公司的干血斑基因組DNA提取試劑盒，操作步驟參照說明書進(jìn)行。

1.2.2 熱點致病變異的檢測

應(yīng)用博奧生物有限公司的晶芯九項遺傳性耳聾基因檢測試劑盒(微陣列芯片法)檢測中國人群中的四個耳聾相關(guān)基因上的九個熱點致病變異，即GJB2c.35del、c.176_191del、c.235del、c.299_300del，GJB3c.538C＞T，SLC26A4c.919-2A＞G、c.2168A＞G，MT-RNR1m.1494C＞T、m.1555A＞G。配合芯片洗干儀、微陣列芯片掃描儀和判別軟件對芯片進(jìn)行清洗、掃描和結(jié)果判讀。對判讀結(jié)果中的所有陽性標(biāo)本和隨機挑選的部分陰性標(biāo)本，送至北京博奧晶典生物技術(shù)有限公司進(jìn)行Sanger法測序驗證。

1.2.3 其它位點變異的檢測

參考四個耳聾相關(guān)基因的NCBI參考序列，對測序結(jié)果的所有序列文件進(jìn)行MegAlign比對，去除測序帶來的前后段差異，截選中段的一致序列作為每個基因的可監(jiān)測區(qū)域。選擇野生型作為參考峰圖，應(yīng)用Mutation Surveyor 2.28軟件查找其余峰圖中的位點變異。位點變異及其臨床表征參考NC?BIdbSNP數(shù)據(jù)庫Build 141(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp)和耳聾變異數(shù)據(jù)庫Version 8(http://deafness?variationdatabase.org)。應(yīng)用的其他生物信息學(xué)軟件包括 Chromas 2.11、DNA STAR 7.10和 DNA?MAN8。

1.2.4 數(shù)據(jù)分析及統(tǒng)計學(xué)方法

最小等位基因頻率MAF計算的是總樣本群體中的不常見等位基因的發(fā)生頻率，計算公式為MAF=(低頻純合子×2+雜合子)/(總樣本數(shù)×2)。總樣本群體不區(qū)分聽力表型，僅區(qū)分基因型，相同基因型的聽力損失組與正常聽力組人數(shù)相加。總樣本群體是否符合Hardy-Weinberg平衡采用卡方檢驗，P＞0.05表示符合。應(yīng)用SPSS 19.0軟件，比較兩組間的熱點致病變異檢出率，采用校正卡方檢驗；應(yīng)用SHEsis軟件分析各位點變異的基因型頻率組間差異，采用Fisher精確檢驗；應(yīng)用Haploview 4.2軟件分析連鎖不平衡，rs2274084和rs2274083的單體型分布頻率組間差異采用卡方檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2.5 聽力學(xué)診斷及分組

采用美國智聽公司HIS SmartEP誘發(fā)電位儀和美國GSI-39中耳分析儀進(jìn)行雙耳ABR和聲導(dǎo)抗檢查。其中新生兒聽力檢查采用DPOAE+AABR聯(lián)合篩查，連續(xù)兩次未通過DPOAE和/或AABR篩查者，無論是單雙耳均進(jìn)行聽力學(xué)診斷[3-4]。將ABR V波閾值＞30dB nHL納入聽力損失組，其余歸為正常聽力組。

2 結(jié)果

2.1 熱點致病變異與聽力損失間的關(guān)系

聽力損失組的熱點致病變異檢出率達(dá)24.14%(14/58)，遠(yuǎn)高于正常聽力組的檢出率5.21%(138/2647)，同時熱點致病變異被檢出者的聽力損失檢出率達(dá)9.21%(14/152)，高于未被檢出者的檢出率1.72%(44/2553)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000＜0.001)，見表1。

2.2 熱點致病變異的等位基因頻率、基因型分布及組間頻率差異

大多數(shù)熱點致病變異的基因型分布都符合Hardy-Weinberg平衡，盡管受檢者完全一致，但GJB2c.235del分布并不符合H-W平衡(P=0.000＜0.001)。剔除門診受檢者后以新生兒統(tǒng)計，P=0.028，仍然不符合。一方面可能是由于72名門診受檢者中有7名c.235del雜合和2名c.235del純合，另一方面可能是c.235del本身在受檢者中具有較高比例變異的原因。

九個熱點致病變異中GJB2c.235del的檢出率最高，約占檢出總數(shù)的46.05%(70/152)，其次是SLC26A4c.919-2A＞G，約占 24.34%(37/152)，未檢出GJB2c.35del和MT-RNR1m.1494C＞T。同時檢出2名GJB2c.235delC并SLC26A4c.919-2A＞G雙雜合，1名SLC26A4c.919-2A＞G雜合并MT-RNR1m.1555A＞G均質(zhì)。GJB2基因變異約占熱點致病變異總數(shù)的58.06%(90/155)，其次是SLC26A4基因，約占27.74%(43/155)。

熱點致病變異中，雜合型變異較純合型多見，多數(shù)分布在聽力正常人群中。4名GJB2c.235del純合型都被確診為聽力損失。3名MT-RNR1m.1555A＞G均質(zhì)型和7名異質(zhì)型都未發(fā)生聽力損失，對氨基糖苷類藥物敏感性個體及其母系親屬的預(yù)防宣教，成為預(yù)防其發(fā)生聽力損失的一種有效手段。GJB2c.176_191del和c.235del基因型頻率的組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.022＜0.05、P=0.000＜0.001)，見表2。

2.3 四個耳聾相關(guān)基因其他位點的變異

2.3.1GJB2基因其他位點變異的基因頻率、基因型分布及組間差異

參考NM_004004.5，對277名GJB2基因測序的序列結(jié)果進(jìn)行比對，得到GJB2基因可監(jiān)測區(qū)域為其整個編碼序列1-681bp，除4個熱點致病變異外，其上共檢出14個其他位點變異，見圖1。

表1 熱點致病變異與聽力損失間的關(guān)系(n=2705)Table 1 Relationship between hotspotpathogenic variationsand hearing loss(n=2705)

圖1 GJB2基因可監(jiān)測區(qū)域上的各位點變異(斜線框表示可監(jiān)測區(qū)域，下文同)Fig.1 Site variationson the detectable region of GJB2(Slash box stands for the detectable region.The follow ing are the same)

圖2 GJB3基因可監(jiān)測區(qū)域上的各位點變異Fig.2 Site variationson the detectable region of GJB3

各位點都符合Hardy-Weinberg平衡。c.79G＞A和c.341A＞G的MAF高于20%，以常見多態(tài)的形式存在于人群中，組間頻率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.630＞0.05，P=0.541＞0.05)。c.109G＞A的MAF高于5%，基因型頻率組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000＜0.001)，與耳聾變異數(shù)據(jù)庫中的變異類型相吻合。3名c.109G＞A純合型都被確診為聽力損失。c.608T＞C的MAF高于1%，雜合型在兩組間的人數(shù)分布大致相當(dāng)，組間頻率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.451＞0.05)，見表3。

c.368C＞A和c.478G＞A僅在正常聽力組中檢出，c.282C＞T、c.283G＞A、c.427C＞T、c.508_511dup、c.559_604dup、c.571T＞C和c.598G＞A僅在聽力損失組中檢出，除c.368C＞A外，這些位點的MAF都不大于0.5%，F(xiàn)isher精確檢驗P值都大于0.05，組間基因型頻率無統(tǒng)計學(xué)差異，表4列出了帶有這些少見變異的不同GJB2基因型。結(jié)合表3中的變異類型，對有c.257C＞G、c.283G＞A、c.427C＞T、c.559_604dup和c.598G＞A變異的聽力損失患者，建議其父母進(jìn)行相關(guān)位點檢測，以明確該復(fù)合雜合是順式還是反式，便于對耳聾病因做出合理的解釋。

對常見多態(tài)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析時，發(fā)現(xiàn)c.79G＞A(rs2274084)和 c.341A＞G(rs2274083)的 D’=0.948、r2=0.604，說明存在較弱的連鎖不平衡，但各單體型頻率組間差異都無統(tǒng)計學(xué)意義(卡方檢驗的P值都大于0.05)，見表5。

2.3.2GJB3基因其他位點變異的基因頻率、基因型分布及組間差異

參考NM_024009.2，對46名GJB3基因測序的序列結(jié)果進(jìn)行比對，得到GJB3基因可監(jiān)測區(qū)域為其編碼序列后半部分區(qū)域211-813bp，除1個熱點致病變異外，其上僅檢出c.357C＞T，見圖2。

c.357C＞T是同義變異，不影響氨基酸組成，屬于良性變異，其MAF大于10%，屬于常見SNP位點，符合Hardy-Weinberg平衡，組間頻率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.809＞0.05)，見表6。

2.3.3SLC26A4基因其他位點變異的基因頻率、基因型分布及組間差異

SLC26A4基因測序的有97名，測序結(jié)果共104條。參考NG_008489.1，對其中的75條序列進(jìn)行比對，得到SLC26A4基因的第一段可監(jiān)測區(qū)域為7號外顯子、7號內(nèi)含子和8號外顯子全段(27568-27903bp)，對其余的29條序列進(jìn)行比對，得到第二段可監(jiān)測區(qū)域為19號外顯子全段(54420-54565bp)，除2個熱點致病變異外，僅檢出c.919-18T＞G，見圖3。

圖3 SLC26A4基因可監(jiān)測區(qū)域上的各位點變異(網(wǎng)格框表示外顯子)Fig.3 Site variationson the detectable region of GJB3(Grid box stands for theexon)

c.919-18T＞G 的 MAF小于 1%，符合 Har?dy-Weinberg平衡，組間頻率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000＜0.001)，見表7。

2.3.4MT-RNR1基因其他位點變異的基因頻率、基因型分布及組間差異

圖4 MT-RNR1基因可監(jiān)測區(qū)域上的各位點變異Fig.4 Site variationson the detectable region of MT-RNR1 RNR1是線粒體基因，線粒體屬于母系遺傳，因

參考NC_012920.1，對76名MT-RNR1基因測序的序列結(jié)果進(jìn)行比對，得到MT-RNR1基因可監(jiān)測區(qū)域為其編碼序列后半段1333-1601bp，除2個熱點致病變異外，其上共檢出6個其他位點變異，見圖4。此不能使用Hardy-Weinberg平衡校驗所選群體是否具有代表性。除m.1438A＞G外，各變異的檢出人數(shù)僅1-2名，F(xiàn)isher精確檢驗P值都大于0.05，基因型分布組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，變異以均質(zhì)和良性多見，但考慮到各變異的檢出人數(shù)極少，可能存在著個例，判斷可能會有失真。m.1438中的A是祖先型等位，G是新生型等位，人群中以新生型等位為主，見表8。

3 討論

新生兒聽力篩查擁有良好的基礎(chǔ)設(shè)施和隨訪機制，為遺傳性耳聾基因篩查的實施提供了較多的便利，從而實現(xiàn)兩者的聯(lián)合篩查。新生兒聽力及耳聾基因聯(lián)合篩查的實施，將為減少我國耳聾殘疾人做出重要的貢獻(xiàn)[9]。本文研究對象都是馬鞍山市臨床檢驗中心遺傳性耳聾基因篩查的受檢者，且都在馬鞍山市婦幼保健院兒?？坡犃Y查中心進(jìn)行了新生兒聽力篩查或者聽力學(xué)診斷。受檢者中有2633名新生兒，占總數(shù)的97.3%(2633/2705)，門診中有部分嬰幼兒是在42天復(fù)篩未通過時進(jìn)行的遺傳性耳聾基因篩查，有部分是2-6個月行聽力診斷時進(jìn)行的，因此可以說本文研究人群就是馬鞍山地區(qū)的新生兒，是基于新生兒個體的群體分析，受家系影響成分非常小。且除GJB2c.235del外的其余各變異的基因型分布都符合Hardy-Weinberg平衡，說明本研究選擇的樣本具有群體代表性。

表2 熱點致病變異的最小等位基因頻率、基因型分布及組間頻率差異(n=2705)Table2 The MAF of hot spot pathogenic variations,distribution of genotypes and differences in genotype frequencies bet ween two groups(n=2705)

表3 GJB2基因其他位點變異的最小等位基因頻率、基因型分布及組間頻率差異(n=277)Table3 The MAF of other site variations in GJB2,distribution of genotypes and differences in genotype frequencies bet ween two groups(n=277)

本文采用的是多重等位基因特異性PCR結(jié)合基因芯片法，同時檢出GJB2、GJB3、SLC26A4和MT-RNR1基因上的九個熱點致病變異，具有大規(guī)模、快速和高通量等特點。受檢者人群的熱點致病變異總檢出率達(dá)5.62%(152/2705)，與江浙一帶報道的比較接近[10]。將ABR V波閾值高于30dB nHL定義為聽力損失組，發(fā)現(xiàn)聽力損失組的熱點致病變異檢出率24.14%(14/58)高于正常聽力組的5.21%(138/2647)，熱點致病變異被檢出者的聽力損失檢出率9.21%(14/152)高于未被檢出者的1.72%(44/2553)，說明致病熱點發(fā)生變異更容易發(fā)生聽力損失，即基因變異是新生兒聽力受損的一個重要因素。

表4 GJB2基因型的個例Table 4 GJB2 genotype case-by-case

表5 rs2274084和rs2274083的單體型分布(n=277)Table 5 Distribution of haplotype of rs2274084 and rs2274083(n=277)

表6 GJB3基因其他位點變異的最小等位基因頻率、基因型分布及組間頻率差異(n=46)Table6 TheMAF of other site variation in GJB3,distribution of genotypes and differences in genotype frequencies bet ween two groups(n=46)

表7 SLC26A4基因其他位點變異的最小等位基因頻率、基因型分布及組間頻率差異(n=75)Table 7 The MAF of other site variation in SLC26A4,distribution of genotypesand differences in genotype frequencies bet ween two groups(n=75)

在九個熱點致病變異中GJB2c.235del的檢出率最高，符合GJB2基因在各個民族和地區(qū)間的突變分布，東亞人群以c.235del最為多見，而白種人群和阿拉伯人群中則以c.35del為最常見[11]。本文未檢出GJB2c.35del，可能存在人種、地域等因素。SLC26A4c.919-2A＞G的檢出率其次，該剪切位點突變是中國前庭水管擴大（EVA）患者中最常見的突變方式[11]，大前庭水管綜合征（LVAS）可從出生后至青春期這一年齡段內(nèi)任何時期開始起病，但多數(shù)為出生后幾年內(nèi)發(fā)病[12]。對SLC26A4基因突變者的定期隨訪，結(jié)合病史資料、顳骨CT或MRI的影像學(xué)檢查以及聽力學(xué)檢查，以期早發(fā)現(xiàn)早診斷。MT-RNR1基因致病變異[13-14]的檢出，明確了氨基糖苷類藥物敏感性個體。本文未檢出MT-RNR1m.1494C＞T，其產(chǎn)生的U-A堿基對與MT-RNR1m.1555A＞G產(chǎn)生的C-G堿基對在12SrRNA的二級結(jié)構(gòu)上有相似的致病機制[13]，可能是地域、家族等因素使得某種選擇沒有被人群固定下來。近年來，隨著人們對藥物性致聾認(rèn)知的提高，無氨基糖苷類抗生素用藥史的敏感個體就不會導(dǎo)致耳聾，出生人口質(zhì)量得以提升，醫(yī)務(wù)工作者的積極宣傳，成為預(yù)防耳聾發(fā)生的有效手段。目前，在九個熱點致病變異中，僅發(fā)現(xiàn)GJB2176_191del和GJB2c.235del在聽力損失組中有更高的基因型頻率。純合或復(fù)合雜合是造成患者先天性聽力損失的主要病因，對單雜合者的隨訪和調(diào)查，可能將有因發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性耳聾所導(dǎo)致的基因型頻率分布的改變。由于本文所有受檢者的隨訪時間點并不完全一致，主要是追隨新生兒出生時間，因此，在比較組間基因型頻率時，部分受檢者尚未考慮到遲發(fā)性耳聾的因素。

測序技術(shù)是對微陣列芯片法的有效補充，在確保芯片結(jié)果準(zhǔn)確的同時，對測序結(jié)果有效地分析，還有助于發(fā)現(xiàn)其他位點變異，尤其是在聽力損失患者的耳聾相關(guān)基因中。針對Sanger測序法，可以用可監(jiān)測區(qū)域內(nèi)已檢出的變異位點總數(shù)/(可監(jiān)測區(qū)域序列總長度×檢測人數(shù))來衡量人群中的某一基因或某一區(qū)段是否容易發(fā)生變異。對前述的四個基因的可監(jiān)測區(qū)域分析發(fā)現(xiàn)，GJB2編碼序列和MT-RNR1基因的后段比較容易發(fā)生變異，而GJB2基因上發(fā)生可能致病或致病變異的風(fēng)險更高。因此，在基于更廣泛人群的測序檢驗或研究時，針對GJB2基因的分析是尋找耳聾成因較理想的選擇。

除熱點致病變異外，本文共檢出22個其他位點的變異。其中常見多態(tài)有GJB2c.79G＞A、GJB2c.341A＞G和GJB3c.357C＞T，遍布在聽力損失和正常聽力人群中，各基因型分布無統(tǒng)計學(xué)差異，關(guān)聯(lián)分析中rs2274084和rs2274083的單體型分布也無統(tǒng)計學(xué)差異。GJB2c.109G＞A的MAF比較高，3名純合型均被確診為聽力損失，其左/右耳ABR反應(yīng)閾分別為40/60、40/30和50/40dB nHL，雜合型在聽力損失和正常聽力人群中都有分布，推測該變異可能屬于常染色體隱性遺傳，其基因型分布在兩組人群中有顯著差異。GJB2c.109G＞A與致病位點形成復(fù)合雜合的共有12名，其中8名是聽力損失患者，文獻(xiàn)報道c.109G＞A復(fù)合雜合相關(guān)的聽力損失程度多為輕中度[15]。

GJB2基因的c.257C＞G、c.282C＞T、c.283G＞A、c.427C＞T、c.478G＞A、c.508_511dup、c.559_604dup、c.571T＞C和c.598G＞A，以及SLC26A4c.919-18T＞G和MT-RNR1m.1557A＞C，這些變異的MAF＜1%，屬于少見變異。GJB2基因的c.368C＞A和c.608T＞C，以及MT-RNR1基因的 m.1382A＞C、m.1438A＞G、m.1442G＞A、m.1541G＞A和m.1598G＞A，這些變異的MAF在1%-3%左右，基于測序人數(shù)有限，本文將它們也歸于少見變異。其中MT-RNR1m.1438在人群中主要是以新生型等位為主。上述的18個少見變異中僅發(fā)現(xiàn)GJB2c.283G＞A和SLC26A4c.919-18T＞G的基因型分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義。同時，GJB2基因的 c.368C＞A 和 c.478G＞A，以及MT-RNR1基 因 的 m.1442G＞A、m.1541G＞A、m.1557A＞C和m.1598G＞A，這些僅在正常聽力組中被 檢 出 。GJB2基 因 的 c.282C＞T、c.283G＞A、c.427C＞T、c.508_511dup、c.559_604dup、c.571T＞C和c.598G＞A，以及SLC26A4c.919-18T＞G，這些僅在聽力損失組中被檢出。不過，由于多個少見變異的檢出人數(shù)僅1-2名，且都是僅在聽力損失組中檢出，統(tǒng)計學(xué)誤差可能較大。今后隨著檢測樣本的逐漸增加，也考慮對病例組和對照組同時進(jìn)行H-W平衡計算，以確保兩個組群都有代表性，這樣得到的結(jié)果可能會更趨于準(zhǔn)確。

表8 MT-RNR1基因其他位點變異的最小等位基因頻率、基因型分布及組間頻率差異(n=76)Table8 TheMAF of other site variations in MT-RNR1,distribution of genotypesand differences in genotype frequencies between two groups(n=76)

從MAF中可以得知各變異的稀有程度，結(jié)合不同表型人群中各變異的不同分布，探索疾病組中各變異的存在模式，為發(fā)現(xiàn)可能的致病病因找到依據(jù)。變異方式有同義變異、錯義變異、無義變異、插入、缺失等，本文檢出的除c.282C＞T和c.357C＞T是同義變異外，多為錯義變異，尤其是在GJB2基因上。生物信息學(xué)軟件提供了對錯義變異所致氨基酸結(jié)構(gòu)改變的算法分析[16]，但在研究變異致病性的時候，更需要結(jié)合臨床實際的表型信息，還需要基于家系，了解變異的遺傳類型。本文僅單純地以ABRV波閾值高于30dBnHL劃分了聽力表型，并未細(xì)分到具體的聽力損失程度、類型和發(fā)生時間等，因此在細(xì)究單一位點變異與聽力損失表型關(guān)聯(lián)時，存在著分析的局限性，在評估變異致病性時，應(yīng)當(dāng)參考權(quán)威數(shù)據(jù)庫。本文從區(qū)域群體基因變異分布及差異的角度，試圖了解各位點變異在地區(qū)人群中的特點，在評估地區(qū)個體基因變異時給出更多的風(fēng)險參考。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)倡導(dǎo)的是個體化服務(wù)，基于個體基因特征、生存環(huán)境及生活習(xí)慣，大范圍群體的數(shù)據(jù)調(diào)查統(tǒng)計，最終都將被應(yīng)用在個體服務(wù)上。在評估個體表型時，基因變異可能僅僅只是一個風(fēng)險因素。

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