覃 強(qiáng)，李鴻飛

（河池市人民醫(yī)院普通外科，廣西 河池 547000）

結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一。相關(guān)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌患者的發(fā)病率排在所有惡性腫瘤發(fā)病率的第三位，其致死率排在所有惡性腫瘤致死率的第四位[1]。隨著我國人口老齡化進(jìn)程的加快，老年結(jié)直腸癌患者的人數(shù)逐漸增多[2]。化療是目前臨床上對老年結(jié)直腸癌患者進(jìn)行治療的主要方法。由于多數(shù)老年結(jié)直腸癌患者的合并癥較多，且其身體的機(jī)能逐漸退化，故為其選擇合適的化療方案，對延長其生存時(shí)間、改善其預(yù)后具有重要的意義。為此，筆者對老年結(jié)直腸癌患者接受化療的現(xiàn)狀及常用的化療方案進(jìn)行分析研究?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 對老年結(jié)直腸癌患者進(jìn)行化療的現(xiàn)狀

多數(shù)老年結(jié)直腸癌患者的病情在就診時(shí)已處于晚期，且其生存狀態(tài)相對較差，無法接受手術(shù)治療。因此，對老年結(jié)直腸癌患者進(jìn)行化療，就成為延長其生存期、提高其生存質(zhì)量的首選方法。由于化療藥物多屬于細(xì)胞毒性藥物，患者使用后會(huì)產(chǎn)生血液毒性反應(yīng)及胃腸道反應(yīng)，故老年結(jié)直腸癌患者對進(jìn)行化療存在較大的顧慮，多數(shù)患者會(huì)選擇保守治療，少數(shù)患者甚至?xí)芙^接受治療[3]。目前，腫瘤科醫(yī)師往往是根據(jù)患者的年齡對其接受化療的耐受度進(jìn)行評估，然后再為其設(shè)計(jì)合適的化療方案。但是，在臨床實(shí)踐中，由于患者的實(shí)際年齡與其生理年齡存在差異，部分老年患者仍可耐受化療。因此，在為老年結(jié)直腸癌患者設(shè)計(jì)化療方案時(shí)，應(yīng)先對其身體的狀況進(jìn)行綜合評價(jià)。進(jìn)行綜合評價(jià)是指在考慮患者年齡的基礎(chǔ)上，綜合考慮其身體的狀況。此評價(jià)系統(tǒng)需多學(xué)科共同參與，可較好地反映出老年癌癥患者的預(yù)后，有利于科學(xué)地評估其對化療的耐受度。鐘世彪等[4]的研究表明，對老年結(jié)直腸癌患者進(jìn)行晚期姑息性化療或術(shù)后輔助化療，可取得較好的療效。近年來，隨著我國醫(yī)藥科技的不斷發(fā)展，伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱等新型分子靶向藥物逐漸被應(yīng)用于臨床化療中。

2 對老年結(jié)直腸癌患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療的研究

2.1 對老年結(jié)直腸癌患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療的優(yōu)勢

對老年結(jié)直腸癌患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療的主要目的是：清除其體內(nèi)殘留的微小轉(zhuǎn)移病灶，提高其治療的效果。大量的臨床實(shí)踐及系統(tǒng)評價(jià)的結(jié)果表明，對接受腫瘤根治術(shù)的老年結(jié)直腸癌患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療，可顯著延長其生存期，尤其是對高危Ⅱ期結(jié)直腸癌患者和高危Ⅲ期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療的效果更為顯著[5]。目前，臨床上主要使用標(biāo)準(zhǔn)化療方案對高危Ⅱ期結(jié)直腸癌患者及高危Ⅲ期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療[6]。對結(jié)直腸癌患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療的傳統(tǒng)化療方案是：高劑量地靜脈滴注5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)聯(lián)合亞葉酸鈣(Leucovofin，LV)，或高劑量地靜脈滴注5-Fu聯(lián)合左旋咪唑。隨著術(shù)后輔助化療方案的不斷完善，5-FU聯(lián)合奧沙利鉑(Oxaliptatin，LOHP)逐漸得到了臨床上的廣泛認(rèn)可。對LOHP耐受性較差的患者，則可為其選擇5-FU/LV方案。有研究表明，用卡培他濱聯(lián)合LOHP對老年結(jié)直腸癌患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療，其DFS（無病生存期）的優(yōu)勢可能因不良反應(yīng)的增多及藥物劑量的下調(diào)而減弱?？傊瑔斡?-FU方案、單用卡培他濱方案（在進(jìn)行治療的過程中，需根據(jù)患者的腎功能及其發(fā)生腹瀉的情況調(diào)整其用藥量）、5-FU/LV方案（靜脈滴注）及5-FU/LV聯(lián)合LOHP等化療方案均可應(yīng)用于對老年結(jié)直腸癌患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療中。

2.2 對老年結(jié)直腸癌患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療的局限性

目前，臨床上為老年結(jié)直腸癌患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療的方案仍以5-Fu為主，但此化療方案存在療程短等局限性，往往會(huì)導(dǎo)致患者中斷化療。雖然相關(guān)的研究結(jié)果顯示，老年結(jié)直腸癌患者在接受術(shù)后輔助化療后，其化療不良反應(yīng)不會(huì)增多，但這可能與選取病例時(shí)存在偏倚有關(guān)。由于伴有其他合并癥的患者或合并有全身性疾病的患者在接受術(shù)后輔助化療后，非腫瘤因素可掩蓋其化療的效果，無法對其化療效果進(jìn)行準(zhǔn)確的評價(jià)，故多數(shù)學(xué)者在進(jìn)行研究選取病例時(shí)，會(huì)選取生理狀況相對較好的患者進(jìn)行研究[7]。另外，僅根據(jù)結(jié)直腸癌患者的年齡判斷其能否接受術(shù)后輔助化療是不準(zhǔn)確的，極易使其失去接受化療的機(jī)會(huì)。

3 對老年結(jié)直腸癌患者進(jìn)行姑息性化療的研究

對老年結(jié)直腸癌患者進(jìn)行姑息性化療的主要目的是：通過控制患者腫瘤的發(fā)展，達(dá)到控制其病情進(jìn)展的目的。姑息性化療主要適用于對晚期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行治療[8]。以往，臨床上主要將5-FU/LV聯(lián)合伊立替康的FOLFIRI方案或5-FU/LV聯(lián)合LOHP的FOLFOX方案作為對晚期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行治療的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案。使用LOHP、伊立替康、5-FU/LV序貫療法或聯(lián)合化療方案對結(jié)直腸癌患者進(jìn)行治療，可使其獲取相對較長的總體生存期。近年來，隨著分子靶向藥物的不斷發(fā)展，貝伐單抗（Bey）、西妥昔單抗（C225）在臨床上得到了較為廣泛的應(yīng)用。貝伐單抗屬于抗血管內(nèi)皮生長因子類藥物。為老年結(jié)直腸癌患者單獨(dú)使用貝伐單抗進(jìn)行化療的效果較差，不僅其生存期較短，還易導(dǎo)致其發(fā)生延誤傷口愈合、蛋白尿、腸穿孔、血栓栓塞等不良反應(yīng)，尤其是對年齡＞65歲且有動(dòng)脈血栓栓塞病史的老年結(jié)直腸癌患者應(yīng)慎用此藥[9]。有研究表明，為老年結(jié)直腸癌患者使用貝伐單抗時(shí)多聯(lián)合5-FU/LV方案進(jìn)行化療，可有效地提高其生存質(zhì)量。西妥昔單抗（C225）屬于抗表皮生長因子受體類藥物，適用于對KRAS基因野生型結(jié)直腸癌患者進(jìn)行化療。周毅[10]的研究表明，采用LOHP聯(lián)合卡培他濱的化療方案對老年結(jié)直腸癌患者進(jìn)行姑息性化療，可明顯改善其臨床癥狀，且其對化療的耐受狀況良好。但是，在應(yīng)用卡培他濱對老年結(jié)直腸癌患者進(jìn)行化療時(shí)，需根據(jù)其腎功能的狀況調(diào)整使用劑量，腎功能不全的患者應(yīng)慎用此藥。由于LOHP具有限制性毒性，可導(dǎo)致患者發(fā)生外周感覺性神經(jīng)麻木，故在使用此藥對老年結(jié)直腸癌患者進(jìn)行化療時(shí)，應(yīng)考慮其對累積性神經(jīng)毒性的耐受度。黃亞妮等[11]的研究結(jié)果顯示，單獨(dú)使用西妥昔單抗或用西妥昔單抗聯(lián)合其他化療藥物對老年晚期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行化療，均具有較好的安全性和有效性。因此，對無法耐受細(xì)胞毒藥物的老年結(jié)直腸癌患者，可考慮為其使用西妥昔單抗進(jìn)行化療。

4 對老年結(jié)直腸癌患者進(jìn)行新輔助化療的臨床研究

4.1 新輔助化療的定義

新輔助化療是指在對患者進(jìn)行局部治療（放療或手術(shù)）前，對其進(jìn)行全身化療的一種方法。此化療方法一方面可縮小患者腫瘤的體積，減少其腫瘤負(fù)荷，有利于其手術(shù)治療；另一方面，此化療方法還可檢測出患者對化療的敏感性，并可在進(jìn)行手術(shù)前殺滅其微小的腫瘤轉(zhuǎn)移灶。有研究表明，對老年結(jié)直腸癌患者進(jìn)行新輔助化療，不僅可提高其對化療的耐受性，還有利于提高其生存質(zhì)量。

4.2 進(jìn)行新輔助化療的治療方案

現(xiàn)階段，新輔助化療的治療方案主要是指以LOHP、5-FU或伊立替康等藥物為基礎(chǔ)，同時(shí)為其聯(lián)用包括貝伐單抗、帕尼單抗、西妥昔單抗等分子靶向藥物的治療方案。有研究表明，在進(jìn)行手術(shù)前，為老年結(jié)直腸癌患者使用貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX方案進(jìn)行輔助化療，不僅可延長其DFS，還可有效地避免其術(shù)后不良事件的發(fā)生。占兵[12]的研究結(jié)果顯示，在進(jìn)行手術(shù)前，為結(jié)直腸癌患者經(jīng)區(qū)域動(dòng)脈灌注黃芪或生長抑素等藥物，可有效地抑制其腫瘤細(xì)胞的增殖。

4.3 對新輔助化療適應(yīng)證的研究

1）Ⅰ期結(jié)直腸癌患者：現(xiàn)階段，在相關(guān)的治療指南或文獻(xiàn)中，對Ⅰ期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行新輔助化療的效果尚無明確的結(jié)論。但醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為，Ⅰ期結(jié)直腸癌患者無需接受任何輔助治療。對此類患者進(jìn)行新輔助化療不僅可能會(huì)延誤對其進(jìn)行治療的最佳時(shí)機(jī)，還可能因化療藥物的不良反應(yīng)及毒性作用而影響其預(yù)后。2）Ⅱ期結(jié)直腸癌患者：現(xiàn)階段，臨床上對于Ⅱ期結(jié)直腸癌患者能否接受新輔助化療的問題仍有較大的爭議[13]。但是，對Ⅱa期結(jié)直腸癌患者，可考慮對其進(jìn)行新輔助化療。對無高危因素的Ⅱa期結(jié)直腸癌患者可考慮使用5-Fu/LV聯(lián)合卡培他濱進(jìn)行化療。對有高危因素的Ⅱa期結(jié)直腸癌患者及Ⅱb期結(jié)直腸癌患者、Ⅱc期結(jié)直腸癌患者應(yīng)在使用5-Fu/LV聯(lián)合卡培他濱的基礎(chǔ)上，為其增加FLOX、CapeOX、FOLFOX的化療方案進(jìn)行治療。3）Ⅲ期結(jié)直腸癌患者：在我國《2015年結(jié)直腸癌診治指南》[14]中表示，對Ⅲ期結(jié)直腸癌患者可進(jìn)行術(shù)后輔助化療，但未涉及到能否對其進(jìn)行新輔助化療。文新元等[15]的研究結(jié)果顯示，對進(jìn)行腫瘤全切術(shù)的晚期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行新輔助化療，可降低其死亡率。4）Ⅳ期結(jié)直腸癌患者：對發(fā)生肝轉(zhuǎn)移且原發(fā)病灶無穿孔、無梗阻或無出血的Ⅳ期結(jié)直腸癌患者，可考慮對其進(jìn)行新輔助化療，同時(shí)還需為其聯(lián)合進(jìn)行肝動(dòng)脈灌注化療。此化療的周期應(yīng)控制在6個(gè)周期以內(nèi)（通常需在2～3個(gè)月內(nèi)完成）[16-17]。但是，臨床上對存在膀胱、卵巢、肺部等器官癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者能否進(jìn)行新輔助化療的相關(guān)研究較少，尚無循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持此類患者能否接受新輔助化療。

5 小結(jié)

近年來，老年結(jié)直腸癌患者的化療方案得到不斷的發(fā)展與完善，從最初的僅使用細(xì)胞毒藥物的化療方案，逐漸發(fā)展為使用5-FU類藥物、分子靶向藥物的化療方案，使得老年結(jié)直腸癌患者的治療效果及預(yù)后均顯著提高。但是，在對老年結(jié)直腸癌患者實(shí)施化療前，需使用綜合評估系統(tǒng)對老年結(jié)直腸癌患者的身體狀況進(jìn)行評價(jià)，以便合理、準(zhǔn)確地為其選擇安全、有效的化療方案。

[1] 李道娟,李倩,賀宇彤.結(jié)直腸癌流行病學(xué)趨勢[J].腫瘤防治研究,2015,42(3):305-310.

[2] 張志泉,孫立征,劉學(xué)武.回腸袢式造口術(shù)與結(jié)腸造口術(shù)對老年結(jié)直腸癌中的療效及安全性對比[J].實(shí)用癌癥雜志,2016,31(5):798-800.

[3] 朱利明,黃新,鞠海星.老年結(jié)直腸癌輔助化療研究現(xiàn)狀與進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展,2013,11(2):140-143.

[4] 鐘世彪,鐘武,張磊昌,等.345例行姑息性結(jié)直腸癌手術(shù)患者的生存分析[J].中華消化外科雜志,2015,14(6):470-474.

[5] 陶智杭.分層生存分析顯示結(jié)直腸癌輔助化療后對老年患者有益[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2016,23(11):1347-1347.

[6] 朱信強(qiáng),姚云峰.術(shù)后輔助化療對具有高危因素老年Ⅱ期結(jié)直腸癌生存價(jià)值研究[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2013,33(10):805-807.

[7] 秦瓊,楊林,孫永琨,等.老年結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后輔助化療療效及影響預(yù)后的多因素分析[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2016,35(3):296-300.

[8] 黃小波,蔣明東.卡培他濱單藥方案與FOLFOXIRI方案在老年晚期結(jié)腸直腸癌姑息化療中的療效及毒副反應(yīng)比較[J].世界臨床藥物,2015,36(12):854-858.

[9] 丁醫(yī)峰,李華.貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX化療在老年結(jié)直腸癌患者中的安全性和有效性[J].中國老年學(xué)雜志,2016,36(9):2175-2177.

[10] 周毅.卡培他濱與貝伐單抗聯(lián)合治療老年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的近期療效及安全性[J].中國老年學(xué)雜志,2012,32(1):62-63.

[11] 黃亞妮,龔彩鳳,潘金華.西妥昔單抗治療晚期結(jié)直腸癌研究進(jìn)展[J].中國腫瘤生物治療雜志,2014,21(5):595-599.

[12] 占兵.術(shù)前區(qū)域動(dòng)脈灌注生長抑素和黃芪對結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖和凋亡及血管形成的影響[J].河北醫(yī)藥,2012,34(2):170-172.

[13] 顧晉,陳鵬舉.胃腸外科醫(yī)師應(yīng)重視結(jié)直腸癌的輔助化療[J].中華胃腸外科雜志,2015,18(10):974-978.

[14] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì).中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2015版)[J].中華消化外科雜志,2015,14(10):783-799.

[15] 文新元,雷雄,肖本萍,等.可切除局部晚期結(jié)直腸癌臨床應(yīng)用新輔助化療的可行性分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2014,24(14):86-93.

[16] 計(jì)勇,胡剛,甄作均,等.新輔助化療對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者肝功能及組織學(xué)的影響[J].中華消化外科雜志,2013,12(11):879-881.

[17] 史穎弘,周儉,樊嘉,等.結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療[J].中華消化外科雜志,2014,13(3):168-170.