顧雪，宋春蘭，杜宜洋，付書(shū)琴

本文創(chuàng)新點(diǎn)：

本文采用前瞻性臨床研究，收集血清腦鈉肽（BNP）水平異常的重癥感染致心力衰竭患兒，隨機(jī)分為對(duì)照組及治療組，分別給予磷酸肌酸鈉和左卡尼汀輔助治療，觀察各組入院當(dāng)天及治療3、7 d血清BNP、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）、三酰甘油（TG）水平及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等指標(biāo)變化（組間比較、治療前后比較），觀察左卡尼汀輔助治療對(duì)重癥感染致心力衰竭患兒血清BNP水平的影響及效果，評(píng)估患兒的心功能和炎癥狀態(tài)，明確左卡尼汀干預(yù)BNP水平異?；純旱男Ч?，為早期合理救治重癥感染所致心力衰竭提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，指導(dǎo)臨床治療，提高重癥患者救治成功率。

心力衰竭是兒科臨床上常見(jiàn)的急重癥之一，是較為復(fù)雜的一組臨床綜合征。重癥感染可致心力衰竭，若未及時(shí)處理，可危及患兒生命，病死率高。近年來(lái)，心肌細(xì)胞能量代謝失衡被認(rèn)為是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)［1］。左卡尼汀作為細(xì)胞代謝供給能量類(lèi)藥物，其在心肌炎、器質(zhì)性心臟病致心力衰竭等臨床治療中均有較好的心臟保護(hù)作用［2-3］。但臨床用于重癥感染致心力衰竭心功能保護(hù)方面文獻(xiàn)報(bào)道極少。本研究采用左卡尼汀輔助治療并發(fā)血清腦鈉肽（BNP）水平異常的重癥感染致心力衰竭患兒，觀察治療前后BNP、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）、三酰甘油（TG）及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等指標(biāo)的變化，探討左卡尼汀對(duì)并發(fā)BNP水平異常的重癥感染致心力衰竭患兒的影響，觀察臨床療效以及臨床評(píng)估患兒的心功能恢復(fù)情況。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年鄭州市兒童醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室收治的并發(fā)BNP水平異常的重癥感染致心力衰竭患兒為研究對(duì)象，患兒均符合《兒科學(xué)》第6版［4］心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嚴(yán)重疾??；入院后1周內(nèi)診斷為先天性心臟病、心肌病、心肌炎等；由外院轉(zhuǎn)入、用藥史不詳；家屬對(duì)治療方案提出異議者。共收集100例患兒，其中男59例，女41例；年齡1個(gè)月～5歲4個(gè)月；病情嚴(yán)重程度Ⅱ～Ⅳ級(jí)；重癥肺炎致心力衰竭61例，嚴(yán)重膿毒血癥致心力衰竭28例，重癥手足口病致心力衰竭11 例。

1.2 分組 采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C組和對(duì)照組，每組各25例。4組患兒性別、年齡、病情嚴(yán)重程度、致病原因比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。

1.3 治療方法 患兒依據(jù)病情給予抗感染、強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等對(duì)癥處理的基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予磷酸肌酸鈉50～100 mg·kg-1·d-1（北京利祥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20056412，規(guī)格：1.0 g/支）；A組給予小劑量左卡尼汀（0.1 g·kg-1·d-1）（東北制藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20113215，規(guī)格：1 g/支）；B組給予大劑量左卡尼?。?.2 g·kg-1·d-1）；C組給予磷酸肌酸鈉（50～100 mg·kg-1·d-1）聯(lián)合小劑量左卡尼汀（0.1g·kg-1·d-1）。7 d為1個(gè)療程。

1.4 臨床療效評(píng)價(jià) 治療后7 d評(píng)價(jià)臨床療效，分為（1）治愈：生命體征平穩(wěn)，主要臨床癥狀消失，心功能恢復(fù)正常；（2）穩(wěn)定：主要臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，各項(xiàng)觀察指標(biāo)持續(xù)穩(wěn)定下降或心功能基本恢復(fù)；（3）無(wú)效：心功能持續(xù)惡化或各項(xiàng)觀察指標(biāo)仍明顯異常，甚至死亡。

1.5 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 治療前及治療3、7 d抽取患兒靜脈血2 ml，檢測(cè)血清BNP、CK-MB、MDA、GSH-Px、TG水平。BNP采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)；CK-MB、TG采用全自動(dòng)生化分析儀（北京利德曼生化股份有限公司）檢測(cè)；MDA采用硫代巴比妥酸法（TBA法）測(cè)定；GSH-Px采用比色法測(cè)定（試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所）。整個(gè)檢測(cè)過(guò)程嚴(yán)格按照操作流程進(jìn)行，結(jié)果均在質(zhì)控范圍內(nèi)。

表1 4組患兒一般資料比較Table 1 Comparisons of general information among the four groups

1.6 心臟彩超檢查 使用飛利浦IE Elite型彩色多普勒超聲診斷儀，按照美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)推薦的方法［5］計(jì)算LVEF（參考范圍為＞55%）。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測(cè)量方差分析，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后7 d 4組患兒臨床療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=1.299，P=0.729，見(jiàn)表2）。

2.2 4組不同時(shí)間觀察指標(biāo)比較 治療方法與時(shí)間在血清BNP、CK-MB、MDA、GSH-Px、TG水平及LVEF上存在交互作用（P＜0.05）；治療方法在血清BNP、CKMB、MDA、GSH-Px、TG水平及LVEF上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）；時(shí)間在血清BNP、CK-MB、MDA、GSHPx、TG水平及LVEF上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。治療前，4組血清BNP、CK-MB、MDA、GSH-Px、TG水平及LVEF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3、7 d，4組血清BNP、CK-MB、MDA、GSH-Px、TG水平及LVEF比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中治療3、7 d，A、B、C組血清BNP、CK-MB、MDA、TG水平較對(duì)照組降低，GSH-Px水平、LVEF較對(duì)照組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療3、7 d，B、C組血清BNP、CK-MB、MDA、TG水平較A組降低，GSH-Px水平、LVEF較A組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.3 4組治療后不同時(shí)間血清BNP水平下降百分比比較 4組患兒治療3 d較治療前血清BNP水平下降百分比比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中A、B、C組較對(duì)照組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。4組患兒治療7 d較治療3 d血清BNP水平下降百分比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表4）。

3 討論

心力衰竭是因各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病使心室充盈或心肌收縮能力受損的一組較為復(fù)雜的臨床綜合征，是兒科臨床上常見(jiàn)的急重癥之一。臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和容量超負(fù)荷，也可出現(xiàn)外周性水腫及肺部啰音。若未及時(shí)處理，可危及患兒生命。引起心力衰竭的病因較多，許多疾病均可并發(fā)心力衰竭。KLATSKY等［6］對(duì)2 594例心力衰竭患者進(jìn)行病因調(diào)查顯示，30%以上患者未發(fā)現(xiàn)明確器質(zhì)性心臟疾病。重癥感染是威脅生命的急性感染，可致心力衰竭，其不僅損傷心肌收縮功能，也可改變心肌舒張?zhí)匦?，是心力衰竭常?jiàn)危險(xiǎn)因素［7］。近年來(lái)研究表明，重癥感染致心力衰竭可能與氧自由基和心肌能量代謝失衡有關(guān)［8-10］。

表2 治療后7 d 4組患兒臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparisons of clinical efficacy after 7 days of treatment among the four groups

表3 4組不同時(shí)間觀察指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparisons of observation indices among the four groups at different time points

表3 4組不同時(shí)間觀察指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparisons of observation indices among the four groups at different time points

注：BNP=腦鈉肽，CK-MB=肌酸激酶同工酶，MDA=丙二醛，GSH-Px=谷胱甘肽過(guò)氧化物酶，TG=三酰甘油，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)；與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與A組比較，bP＜0.05

BNP（ng/L） CK-MB（U/L） MDA（nmol/L）治療前 治療3 d 治療7 d 治療前 治療3 d 治療7 d 治療前 治療3 d 治療7 d對(duì)照組 25 2 738±118 1 584±102 409±23 39±17 29±5 22±7 10.2±2.3 5.2±2.3 4.2±1.3 A 組 25 2 753±121 1 134±113a 211±26a 40±18 26±5a 18±5a 11.4±3.7 4.1±2.8a 2.5±1.2a B 組 25 2 801±103 647±54ab 167±40ab 39±19 23±3ab 14±6ab 11.7±3.9 3.7±2.1ab 1.9±1.8ab C 組 25 2 818±112 635±31ab 165±41ab 39±18 23±4ab 15±2ab 11.7±3.5 3.6±2.5ab 2.0±1.4ab F 值 F交互=34.25，F(xiàn)組間=41.77，F(xiàn)時(shí)間=56.58 F交互=10.64，F(xiàn)組間=13.67，F(xiàn)時(shí)間=18.69 F交互=6.934，F(xiàn)組間=6.720，F(xiàn)時(shí)間=10.134 P 值 P交互＜0.01，P組間＜0.01，P時(shí)間＜0.01 P交互＜0.01，P組間＜0.01，P時(shí)間＜0.01 P交互＜0.01，P組間＜0.01，P時(shí)間＜0.01組別 例數(shù)組別 GSH-Px（kU/L） TG（mmol/L） LVEF（%）治療前 治療3 d 治療7 d 治療前 治療3 d 治療7 d 治療前 治療3 d 治療7 d對(duì)照組 170.5±5.4 198.5±4.4 211.3±3.7 2.1±0.3 1.7±0.2 1.5±0.1 48±6 54±6 68±3 A 組 173.6±5.1 213.4±3.4a 233.8±2.4a 2.7±0.2 1.3±0.1a 0.5±0.4a 48±2 59±7a 76±1a B 組 173.5±5.4 228.7±6.1ab 241.9±1.7ab 2.7±0.4 0.9±0.1ab 0.4±0.2ab 48±3 61±5ab 79±2ab C 組 170.9±5.9 224.6±4.1ab 239.5±2.7ab 2.7±0.4 1.1±0.1ab 0.4±0.3ab 48±3 61±6ab 78±3ab F值 F交互=15.70，F(xiàn)組間=17.14，F(xiàn)時(shí)間=18.13 F交互=8.38，F(xiàn)組間=9.65，F(xiàn)時(shí)間=10.17 F交互=10.15，F(xiàn)組間=10.67，F(xiàn)時(shí)間=11.74 P值 P交互＜0.01，P組間＜0.01，P時(shí)間＜0.01 P交互＜0.01，P組間＜0.01，P時(shí)間＜0.01 P交互＜0.01，P組間＜0.01，P時(shí)間＜0.01

表4 4組治療后不同時(shí)間血清BNP水平下降百分比比較（±s，%）Table 4 Comparisons of the percentage decline in serum BNP level at different time points after treatment in four groups

表4 4組治療后不同時(shí)間血清BNP水平下降百分比比較（±s，%）Table 4 Comparisons of the percentage decline in serum BNP level at different time points after treatment in four groups

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 治療3 d較治療前血清BNP水平下降百分比治療7 d較治療3 d血清BNP水平下降百分比對(duì)照組 25 42±13 59±19 A 組 25 54±16a 62±14 B 組 25 62±17a 67±13 C 組 25 61±19a 65±15 F值 8.43 1.29 P值 ＜0.01 0.28

目前心肌能量代謝失衡被認(rèn)為是心力衰竭發(fā)生的主要誘因之一，亦是心力衰竭繼發(fā)性過(guò)程［11］。左卡尼汀是心肌細(xì)胞的主要能量來(lái)源，可促進(jìn)心肌細(xì)胞能量代謝，增加心肌收縮力，是體內(nèi)細(xì)胞能量代謝必需的物質(zhì)，亦是一種有效的氧自由基清除劑，具有降低自由基水平、減輕鈣超載、對(duì)抗細(xì)胞凋亡、改善線粒體功能、促進(jìn)代謝調(diào)整等生物學(xué)作用，在緩解氧化應(yīng)激、減少脂質(zhì)過(guò)氧化中均具有明顯的保護(hù)作用［12-13］。在機(jī)體脂類(lèi)代謝中具有不可或缺的作用。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)缺血缺氧時(shí)，體內(nèi)左卡尼汀缺乏，心肌細(xì)胞能量缺乏，無(wú)氧糖酵解作用增強(qiáng)，使脂酰CoA在細(xì)胞內(nèi)堆積，直接影響心肌細(xì)胞膜通透性，加重心肌損害，誘發(fā)或加重心力衰竭［14］。給予外源性左卡尼汀可增加細(xì)胞的能量供應(yīng)及改善心臟收縮及舒張功能，從而改善患者的臨床癥狀。相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究已經(jīng)證實(shí)左卡尼汀聯(lián)合常規(guī)治療可進(jìn)一步提高心力衰竭患者的臨床效果和改善遠(yuǎn)期預(yù)后［15-17］。MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程中形成的一種應(yīng)激醛，系多不飽和脂肪酸的分解產(chǎn)物，作為脂質(zhì)過(guò)氧化終產(chǎn)物，可間接反映體內(nèi)氧自由基的代謝狀況及氧化程度［18-19］。GSH-Px是心肌細(xì)胞中最主要抗氧化酶之一，其可有效清除體內(nèi)自由基，二者均可保護(hù)心肌細(xì)胞膜及線粒體免遭損傷，維持心肌細(xì)胞正常功能［20］。本研究檢測(cè)并發(fā)BNP水平異常的重癥感染致心力衰竭患兒血清MDA、GSH-Px、TG水平，結(jié)果顯示血清MDA和TG水平明顯升高，GSH-Px水平下降，說(shuō)明并發(fā)BNP水平異常的重癥感染致心力衰竭患兒體內(nèi)可能存在氧化與抗氧化系統(tǒng)障礙，提示脂質(zhì)過(guò)氧化參與了重癥感染致心力衰竭的病理生理過(guò)程。

亦有研究發(fā)現(xiàn)BNP水平在心功能受損后約1 h即可升高，早于心肌酶等其他心肌標(biāo)志物，特異度和靈敏度較高［21］。目前BNP已成為心力衰竭早期診斷的敏感和特異性指標(biāo)，已被納入心力衰竭診治指南［22］。相關(guān)研究表明，左卡尼汀可降低心力衰竭患者BNP水平［23］。本研究中，左卡尼汀治療并發(fā)BNP水平異常的重癥感染致心力衰竭患兒后，血清BNP、CK-MB及LVEF等指標(biāo)較對(duì)照組均明顯改善。治療3 d A、B、C組患兒較對(duì)照組血清BNP水平明顯下降，LVEF明顯升高，且治療3 d較治療前血清BNP水平下降百分比明顯高于對(duì)照組；治療7 d A、B、C組患兒心功能基本恢復(fù)正常，血清BNP水平持續(xù)穩(wěn)定下降，未見(jiàn)BNP水平復(fù)升。提示左卡尼汀可更快速有效地降低異常的BNP水平，起到改善心功能的作用。本研究結(jié)果亦顯示，左卡尼汀治療并發(fā)BNP水平異常的重癥感染致心力衰竭患兒血清MDA、TG水平明顯降低，GSH-Px水平明顯升高，提示左卡尼汀可以在增強(qiáng)脂肪酸β氧化供能的基礎(chǔ)上，減少游離脂肪酸等有害物質(zhì)在心肌細(xì)胞內(nèi)的堆積，同時(shí)可增強(qiáng)氧自由基的清除能力，發(fā)揮更有效的供能潛力，促進(jìn)心臟功能的恢復(fù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，大劑量左卡尼汀及磷酸肌酸鈉聯(lián)合小劑量左卡尼汀治療并發(fā)BNP水平異常的重癥感染致心力衰竭患兒血清BNP、CK-MB、MDA、LVEF等指標(biāo)均較小劑量左卡尼汀治療明顯改善，大劑量左卡尼汀及磷酸肌酸鈉聯(lián)合小劑量左卡尼汀治療均可以發(fā)揮更穩(wěn)定的心臟保護(hù)作用。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，效果可能好于小劑量左卡尼汀，具體機(jī)制和真實(shí)性有待進(jìn)一步探討。

綜上所述，左卡尼汀治療并發(fā)BNP水平異常的重癥感染致心力衰竭患兒，可顯著提高心功能，改善預(yù)后，可明顯改善血清BNP、CK-MB、MDA、GSH-Px、TG水平及LVEF等指標(biāo)，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值及較高的安全性。但本研究樣本量少，住院時(shí)間短，尤其對(duì)大劑量左卡尼汀的治療效果有待進(jìn)一步的研究和探討。

作者貢獻(xiàn)：顧雪、宋春蘭進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；顧雪、杜宜洋、付書(shū)琴進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；顧雪進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，結(jié)果的分析與解釋?zhuān)珜?xiě)論文；顧雪、杜宜洋進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；宋春蘭進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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