文/朱文嬌、韓兵、喬潔（上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院內(nèi)分泌科） 編輯/甄知

一對年輕夫婦帶著可愛的女兒從孩子出生就開始輾轉(zhuǎn)于多家醫(yī)院，眼看著女兒馬上就要上幼兒園了，夫妻倆越來越著急。原來在孩子剛出生時，他們就發(fā)現(xiàn)孩子性別模糊難辨：外陰長著“小陰莖”卻沒有陰囊。經(jīng)過多次的染色體檢查，他們得知孩子確實是女孩。這就更加令人困惑了，為什么女兒長著“小陰莖”呢？更加令他們不安的是，隨著女兒的長大，“小陰莖”也慢慢長大，為了女兒以后能正常學習生活，他們不得不四處求醫(yī)，最后慕名來到上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院，找到九院性發(fā)育異常多學科診治團隊中整形外科的程開祥主任醫(yī)師和內(nèi)分泌科喬潔主任醫(yī)師。

安排患兒入住病房后進行細致的體格檢查，喬潔主任醫(yī)師發(fā)現(xiàn)患兒的外生殖器有非常嚴重的男性化表現(xiàn)：“小陰莖”其實是肥大的陰蒂，不到兩歲陰蒂已經(jīng)增大到3cm，肥大陰蒂頂端可見尿道口，下端可見陰道口，大陰唇似空虛的陰囊。隨后，醫(yī)生又做了激素方面的檢測，發(fā)現(xiàn)患兒的雄激素始終處于較高水平而雌激素異常低于正常水平。患兒出生時有外生殖器男性化表現(xiàn)，遂考慮與胚胎期雄激素過量有關(guān)。有哪些原因會導(dǎo)致胚胎期雄激素過量呢？可能是母親在懷孕期間誤服了雄激素類藥物，患兒出生時確實會有男性化表現(xiàn)，但患兒的外生殖器男性化表現(xiàn)一直持續(xù)至今，這種可能性就可以排除掉了。那么會不會是21羥化酶缺乏癥呢？這是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的一種常見類型，重癥患兒會出現(xiàn)脫水、低鈉等表現(xiàn)，危及生命；輕癥患兒可以僅僅表現(xiàn)為外生殖器男性化。隨后醫(yī)生進行了基因檢測，但結(jié)果出乎大家意料，患兒編碼21羥化酶的基因并沒有突變。

那么究竟是什么病因?qū)е禄純撼霈F(xiàn)這么嚴重的男性化表現(xiàn)呢？帶著這個疑問，喬潔主任醫(yī)師再次找到患兒的母親，詳細詢問了孩子的出生情況，這次終于找到了一條重要線索：患兒母親在懷孕20周時曾出現(xiàn)過嚴重的雄性化表現(xiàn)，包括痤瘡、多毛、胡須、陰蒂增大、聲音變粗等，當時B超提示卵巢囊腫，剖宮產(chǎn)時切除囊腫后病理提示良性卵泡囊腫；分娩后雄性化癥狀均已消退僅遺留聲音低沉；當時激素檢測也提示其在懷孕34周時曾出現(xiàn)雄激素異常升高，分娩時達高峰，但分娩后5周降為正常水平。根據(jù)這些癥狀的提示，喬潔主任醫(yī)師做了初步診斷——芳香化酶缺乏癥，隨后基因檢測結(jié)果證實了推斷，并通過相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)編碼這種酶的基因發(fā)生突變后導(dǎo)致了芳香化酶的功能缺乏。醫(yī)生對患兒的父母進行了基因檢測，證實這種基因突變是由父母雙方共同遺傳給孩子的。

最終明確患兒“小陰莖”的元兇竟是一種罕見的先天性內(nèi)分泌激素缺乏癥——芳香化酶缺乏癥。芳香化酶是人體內(nèi)唯一可以催化雄激素合成雌激素的酶。胎兒期，胎盤組織中可以產(chǎn)生大量的雄激素，而胎盤中雌激素生成的最后一步都必須由胎盤芳香化酶催化。如芳香化酶缺乏，胎盤中雌激素合成障礙，引起母親及胎兒體內(nèi)雄激素水平異常升高，導(dǎo)致母親孕期出現(xiàn)雄性化征象。胎兒外生殖器的發(fā)育，很大程度上受性激素水平的調(diào)控，當胎盤分泌的雄激素不能轉(zhuǎn)化為雌激素時，女性患兒出生時即表現(xiàn)為不同程度的外生殖器男性化；到兒童期，芳香化酶缺乏癥的臨床特點表現(xiàn)為典型的高促性腺激素性性腺功能減退：卵巢合成雌激素缺乏引起血漿促性腺激素水平升高、青春期發(fā)育延遲或缺失，包括乳腺發(fā)育不全或不發(fā)育、原發(fā)性閉經(jīng)等；高水平的促性腺激素可導(dǎo)致卵巢多囊性改變，有些女性患者甚至在新生兒期即出現(xiàn)大的囊性卵泡。

目前全球報道的芳香化酶缺乏癥約有34例，包括23例女性和11例男性患者，但是在國內(nèi)，只有一例中國成年男性芳香化酶缺乏癥的報道，而這種疾病在男性和女性中的表現(xiàn)相差很大，男性一般在成年后才出現(xiàn)不同的代謝異常，女性卻在出生后就可以發(fā)現(xiàn)外生殖器男性化。由于芳香化酶缺乏癥實屬罕見，疾病的診斷和治療都是非常困難的。由于目前對芳香化酶缺乏癥的治療并沒有統(tǒng)一的認識，通過研究以往全球報道的對女性芳香化酶缺乏癥患者的治療方案，醫(yī)生試圖找到有效治療的方法。好在患兒經(jīng)過多學科醫(yī)生的討論之后，經(jīng)過基因診斷，早期明確了病因，整形外科程開祥主任醫(yī)師為她進行了保留血管和神經(jīng)的陰蒂成型手術(shù)，患兒增大的陰蒂也得到了有效的糾正；再由內(nèi)分泌科對患兒使用合適劑量的雌激素來糾正骨骼生長延遲的情況，以后主要經(jīng)長期低劑量雌激素治療并隨年齡調(diào)整使用劑量，必要時加用孕激素來促進月經(jīng)發(fā)生，以維持卵巢形態(tài)和骨骼發(fā)育等所需激素的平衡，以期在治療后出現(xiàn)正常的青春期生長和乳腺發(fā)育。

最后要再次提醒各位家長，如果發(fā)現(xiàn)孩子出生后外生殖器表現(xiàn)異常，例如小陰莖、尿道下裂、隱睪、陰蒂肥大等，應(yīng)該引起足夠重視，有可能是孩子在胚胎發(fā)育時激素紊亂（缺乏或者過多）所致。當孩子出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)該及時來醫(yī)院就診，早期診斷才能給予正確的治療，改善患兒的預(yù)后。