吳　迪，羅　璨

(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院藥學部，江蘇 南京　210029)

*主管藥師。研究方向：臨床藥學(腸外腸內(nèi)營養(yǎng)方向)。E-mail：nanjingwudi@126.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：annyluocan@163.com

隨著醫(yī)學實踐水平的不斷發(fā)展，含果糖類輸液制劑陸續(xù)上市并在臨床上得到廣泛應用，包括單方的果糖注射液、注射用果糖，復方的果糖氯化鈉注射液、轉化糖注射液、轉化糖電解質(zhì)注射液和混合糖電解質(zhì)注射液等。因其果糖成分體內(nèi)代謝快、易被機體吸收利用且不依賴胰島素、對血糖影響小等優(yōu)勢[1]，含果糖類輸液制劑為不適宜使用葡萄糖注射液的患者尤其是糖尿病或胰島素抵抗的患者提供了更多的輸液選擇。但近年來國外研究結果表明，長期大量使用含果糖類輸液制劑可引起包括乳酸酸中毒[2]、增加尿酸的生成[3]及使二磷酸果糖酶缺乏患者發(fā)生肝損傷[4]等不良反應。現(xiàn)對近年來南京地區(qū)含果糖類輸液制劑的臨床應用進行分析與討論，以了解其應用現(xiàn)狀、用藥趨勢及存在的問題，為臨床合理用藥、避免藥物濫用提供參考依據(jù)。

1　資料與方法

1.1　資料來源

資料來源于“長江流域醫(yī)院用藥信息網(wǎng)”中2013—2016年南京地區(qū)34家入網(wǎng)醫(yī)院含果糖類輸液制劑購藥的原始數(shù)據(jù)，由上海市食品藥品監(jiān)督管理局科技情報研究所提供，包括藥品名稱、劑型、規(guī)格、數(shù)量、銷售金額及生產(chǎn)企業(yè)等信息。34家醫(yī)院中，三級醫(yī)院18家，二級醫(yī)院13家，一級醫(yī)院3家。

1.2　方法

采用銷售金額排序法和用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)排序法分析含果糖類輸液制劑在南京地區(qū)的使用情況，包括品規(guī)、銷售金額及DDDs的變化情況；統(tǒng)計分析含果糖類輸液制劑在南京地區(qū)的銷售金額、DDDs，并進行相應排序，比較單藥的銷售金額與DDDs的一致性。限定日劑量(defined daily dose，DDD)主要參考藥品說明書和臨床用藥習慣確定。DDDs=某藥年度總用量/該藥的DDD，其含義為以DDD為單位的某藥消耗量，DDDs越大，該藥的使用頻度越高，反映臨床對該藥的選擇傾向性越大。限定日費用(defined daily cost，DDC)=某藥年銷售金額/該藥的DDDs，代表藥物的總體價格水平，表示患者應用該藥的平均日費用。原始數(shù)據(jù)處理采用Microsoft Excel 2016軟件進行分析。

2　結果

2.1　2013—2016年南京地區(qū)34家醫(yī)院含果糖類輸液制劑使用情況

2013—2016年南京地區(qū)34家醫(yī)院含果糖類輸液制劑的品規(guī)數(shù)、銷售數(shù)量及銷售金額見表1；含果糖類輸液制劑各亞類的品規(guī)數(shù)、銷售金額及其構成比見表2；含果糖類輸液制劑各亞類的DDDs及其排序見表3；含果糖類輸液制劑各品種的DDC見表4。

表1　2013—2016年南京地區(qū)34家醫(yī)院含果糖類輸液制劑的品規(guī)數(shù)、銷售數(shù)量及銷售金額Tab 1　Categories, consumption amount and consumption sum of fructose injections in 34 hospitals in Nanjing during 2013-2016

表2　2013—2016年南京地區(qū)34家醫(yī)院含果糖類輸液制劑各亞類的品規(guī)數(shù)、銷售金額及其構成比Tab 2　Categories, consumption sum and its constituent ratio of subclass of fructose injections in 34 hospitals in Nanjing during 2013-2016

表3　2013—2016年南京地區(qū)34家醫(yī)院含果糖類輸液制劑各亞類的DDDs及其排序Tab 3　DDDs and its sequences of subclass of fructose injections in 34 hospitals in Nanjing during 2013-2016

2.2　數(shù)據(jù)分析

含果糖類輸液制劑由于其果糖成分的優(yōu)勢，在臨床上應用廣泛。由表1可見，2013—2016年南京地區(qū)34家醫(yī)院含果糖類輸液制劑的銷售數(shù)量、銷售金額均有不同程度的增長，至2016年其銷售金額已達14 652.10萬元。同時，復方制劑的銷售金額顯著高于單方制劑。其中，轉化糖電解質(zhì)注射液的銷售金額排序連續(xù)4年居首位；混合糖電解質(zhì)注射液銷售金額的年增長率較高；而果糖氯化鈉注射液的銷售品規(guī)、銷售金額及占比均呈負增長，由2013年的565.27萬元(占4.55%)逐年遞減至2016年的4.27萬元(占0.03%)。轉化糖注射液、轉化糖電解質(zhì)注射液和混合糖電解質(zhì)注射液同為復方制劑，但在成分上存在一定差異：轉化糖注射液僅含等量的葡萄糖、果糖；轉化糖電解質(zhì)注射液除含果糖、葡萄糖外，還含氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、乳酸鈉及磷酸二氫鈉等電解質(zhì)成分；而混合糖電解質(zhì)注射液的糖類成分含葡萄糖、果糖及木糖醇，電解質(zhì)成分包含氯化鈉、乙酸鈉、氯化鈣、氯化鎂、磷酸氫二鉀及硫酸鋅等。而且，各廠家制劑在成分、含量上還略有差異。這些差異直接影響了藥物的臨床應用，導致不同品種、不同廠家制劑的市場份額存在懸殊，由于銷售競爭激烈，市場份額小、臨床需求的減少及可被同類輸液制劑替代等因素均可導致某些制劑品種消失，這也體現(xiàn)了市場競爭的優(yōu)勝劣汰。此外，含果糖類輸液制劑的DDDs總體呈增長趨勢。4年來，DDDs排序居前3位的始終為果糖注射液、轉化糖電解質(zhì)注射液和轉化糖注射液。相比而言，含果糖類輸液制劑的DDC則變化不大。如表4所示，含果糖類輸液制劑的DDC為70～220元不等，且轉化糖類、混合糖類制劑的DDC顯著高于單純果糖類輸液制劑，與傳統(tǒng)葡萄糖類輸液制劑的差異更顯著。提示臨床用藥時還應兼顧藥物經(jīng)濟學方面的考量。但值得注意的是，2016年的藥物利用數(shù)據(jù)較前3年的逐年遞增趨勢不同，其銷售數(shù)量、銷售金額和DDDs均出現(xiàn)了微弱的負增長，這一拐點的出現(xiàn)，可能與臨床應用指征把握、監(jiān)管力度增強有關，亦可能與其他糖類輸液制劑的臨床應用份額增加有關，尚待持續(xù)關注。

表4　2013—2016年南京地區(qū)34家醫(yī)院含果糖類輸液制劑各品種的DDCTab 4　DDDs of different categories of fructose injections in 34 hospitals in Nanjing during 2013-2016

注：“—”表示無銷售記錄

Note：“—”means no sales record

3　討論

由上述分析可見，含果糖類輸液制劑被廣泛用于臨床，在一定程度上給糖尿病、胰島素抵抗的患者帶來了福音，但由于尚缺乏相應的管理規(guī)范和監(jiān)督機制，臨床應用時仍較為混亂、存在著藥物濫用的風險及一些值得思考的問題。

3.1　適應證、禁忌證的探討

(1)含果糖類輸液制劑各亞類在適應證上存在差異：果糖注射液、果糖氯化鈉注射液除可用作補液治療外，還可作為注射劑的稀釋劑；而轉化糖注射液、轉化糖電解質(zhì)注射液及混合糖電解質(zhì)注射液僅適用于需要非口服途徑補充水分或能源患者的補液治療。但在臨床應用中仍不乏超適應證選用轉化糖類輸液制劑甚至混合糖電解質(zhì)注射液為稀釋劑的情況。因此，在選用果糖注射液、果糖氯化鈉注射液時，應明確用藥指征(適宜人群)；轉化糖類、混合糖類輸液制劑作為注射劑稀釋劑的這種超適應證用法，不應推崇。(2)含果糖類輸液制劑各亞類在禁忌證方面均明確：遺傳性果糖不耐受癥、痛風和高尿酸血癥患者禁用。此類制劑用于禁忌人群時，易誘發(fā)或加重高尿酸血癥。當大量果糖快速[>300 g/d，或輸注速度>1.0 g/(kg·h)]進入細胞時，更易造成ATP快速分解而導致高尿酸血癥[5-6]。同時，臨床缺少“遺傳性果糖不耐受癥”的診斷，痛風、高尿酸血癥的發(fā)病率也較高，含果糖類輸液制劑的臨床應用存在安全隱患。因此，應明確患者是否存在藥物使用的禁忌證，慎重選用。

3.2　配伍問題的探討

可用作藥物稀釋劑的果糖注射液、果糖氯化鈉注射液，其說明書中“藥物相互作用”項下所列藥物較少，臨床意義不大，而大多數(shù)注射劑的說明書推薦溶劑中并未提及，常用的“最新450種中西藥注射劑配伍禁忌應用檢索表”中也未收錄，故在臨床應用時缺乏法律保護依據(jù)。果糖屬還原性糖，易與其他堿性藥物配伍發(fā)生變化，甚至出現(xiàn)變色或沉淀[7-8]。盡管有許多果糖與常用藥物配伍的穩(wěn)定性考察研究[9-13]，但多為臨床研究，且樣本量少、涉及臨床用藥品種少，不足以作為臨床應用的證據(jù)來源。此外，不同廠家的果糖注射液與藥物配伍的穩(wěn)定性有較大差異[14]。故應慎重選用。

3.3　在腸外營養(yǎng)中的應用

目前，葡萄糖仍是腸外營養(yǎng)治療推薦的唯一的碳水化合物來源[15]，而將含果糖類輸液制劑添加在腸外營養(yǎng)液中尚存較大爭議。國外研究結果表明，在糖尿病患者的腸外營養(yǎng)中使用含果糖類輸液制劑并無更多優(yōu)勢[16]。國際上大多數(shù)營養(yǎng)學會及機構不推薦腸外營養(yǎng)治療時使用含果糖類輸液制劑[17-18]；我國相關指南、共識中也未明確含果糖類輸液制劑在腸外營養(yǎng)中的使用。并且，已有研究結果顯示，混合糖電解質(zhì)注射液會給全胃腸外營養(yǎng)液的穩(wěn)定性帶來一定影響，確有潛在危險[19-20]。因此，不建議選用含果糖類輸液制劑替代葡萄糖在腸外營養(yǎng)中的應用，對于特殊患者必須使用時，可考慮部分、短期替代，但應密切關注代謝相關不良反應。如確需選用含電解質(zhì)的果糖類輸液制劑時，還應嚴控腸外營養(yǎng)液中電解質(zhì)含量(一價陽離子總濃度≤150 mmol/L、二價陽離子總濃度≤4 mmol/L為宜)。同時，注意輸注過程的監(jiān)護及營養(yǎng)液輸注時間的把握。

3.4　藥物經(jīng)濟學方面的探討

除上述考量外，在應用含果糖類輸液制劑時還應遵循合

理用藥中“經(jīng)濟、適當”的原則。除胰島素抵抗患者可根據(jù)病情適量選用外，其他患者應按照藥品說明書首選葡萄糖注射液或氯化鈉注射液作為注射劑的稀釋劑。

綜上所述，含果糖類輸液制劑在臨床上的應用確有一定優(yōu)勢，近年來藥物利用數(shù)據(jù)也證實其臨床用量大、應用廣泛，但由于此類制劑的臨床應用管理規(guī)范和監(jiān)督機制尚未完善，臨床應用時仍存有一定的問題及濫用的風險。因此，應在明確其適應證、禁忌證、用法與用量的前提下，密切監(jiān)測藥品不良反應。此外，藥師還應在協(xié)同醫(yī)護人員指導合理用藥的同時，積極建立此類輸液制劑全面、完善的臨床應用支撐體系，適時開展事前干預及事后專項點評工作，以加大對其使用的監(jiān)管，促進其的臨床應用更安全、有效、經(jīng)濟。

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