陳王露 詹星星 孫志勇

（1.浙江惠迪森藥業(yè)有限公司，浙江杭州311400；2.海正輝瑞制藥有限公司，浙江杭州311400）

0 引言

注射劑的可見異物是無菌注射劑藥品生產(chǎn)過程中需要進(jìn)行控制的關(guān)鍵參數(shù)。在2015版《中國藥典》注射劑通則中明確規(guī)定了可見異物是注射劑產(chǎn)品必須進(jìn)行檢測(cè)的項(xiàng)目。

注射劑中的可見異物種類很多，如橡膠屑、炭黑、碳酸鈣、氧化鋅、纖維、紙屑、黏土、玻璃屑等，這些物質(zhì)一旦進(jìn)入人體，通過血液循環(huán)系統(tǒng)會(huì)造成血管栓塞，或粘附于組織中形成病變，如濾紙纖維進(jìn)入兔、狗體內(nèi)可產(chǎn)生肺肉芽腫。橡膠屑、玻璃屑進(jìn)入人體不但會(huì)引起血管肉芽腫，還會(huì)引起肺泡變厚、肺動(dòng)脈瓣閉鎖不全，甚至引起纖維性病變[1]。

用于降低注射劑生產(chǎn)過程中產(chǎn)生可見異物的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，應(yīng)貫穿于起始物料、生產(chǎn)過程、中間控制以及最終檢測(cè)的全過程。

注射劑種類包括注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液[2]。根據(jù)工藝不同，注射用無菌粉末又分為凍干粉針劑和無菌粉針劑。

從生產(chǎn)工藝流程來看，凍干粉針劑產(chǎn)生可見異物的風(fēng)險(xiǎn)是最高的。因此，本文以凍干粉針劑生產(chǎn)工藝為例，分析產(chǎn)生可見異物的來源，并提出相應(yīng)的控制措施。

1 凍干粉針劑的生產(chǎn)工藝流程

凍干粉針劑的基本生產(chǎn)工藝流程：配液→無菌過濾→灌裝→凍干→軋蓋→燈檢→外包。此外，還包括西林瓶清洗、滅菌與干燥，膠塞清洗、滅菌與干燥以及鋁蓋的處理等。

產(chǎn)生可見異物風(fēng)險(xiǎn)的工藝關(guān)鍵點(diǎn)有：配液、無菌過濾、灌裝、凍干，還包括西林瓶清洗、滅菌與干燥，膠塞清洗、滅菌與干燥。由于軋蓋后的產(chǎn)品處于密封狀態(tài)，所以基本不會(huì)產(chǎn)生外源性的可見異物。

2 可見異物的來源分析及控制措施

可見異物的來源一般可以采用魚骨圖進(jìn)行分析，從人、機(jī)、料、法、環(huán)五個(gè)方面，找出所有可能導(dǎo)致可見異物控制失敗的影響因素。

2.1 人員

人員必須遵循無菌產(chǎn)品生產(chǎn)的潔凈室行為規(guī)范。人員一般需要在總更間將自己易脫落纖維的毛衣、外套更換成車間專用的潔凈服，潔凈服適合分體方式，以減少員工自身的顆粒脫落對(duì)環(huán)境造成的影響。

人員在進(jìn)入潔凈區(qū)更衣時(shí)，適合采用只穿不脫的方式，減少衣物的穿脫次數(shù)，防止顆粒的增多。

人員在關(guān)鍵的無菌區(qū)域操作時(shí)，需要減小動(dòng)作幅度，不允許快走、蹺二郎腿、大聲說話等，否則容易造成產(chǎn)品顆粒增多。

2.2 膠塞/西林瓶

物料的影響包括內(nèi)包材、與產(chǎn)品接觸的器具、容器、間接接觸的耗材、藥液本身的異物控制水平等。其中，與產(chǎn)品直接接觸的內(nèi)包材一般包括膠塞、西林瓶。

2.2.1 膠塞

膠塞一般通過清洗滅菌干燥，再密閉轉(zhuǎn)運(yùn)至無菌灌裝區(qū)域。目前膠塞清洗滅菌干燥后的轉(zhuǎn)運(yùn)方式有多種：如，通過全自動(dòng)膠塞清洗機(jī)（三合一設(shè)備）進(jìn)行膠塞的清洗滅菌干燥的，需要通過無菌PE袋進(jìn)行包裝轉(zhuǎn)運(yùn)，這種方式需要確保PE袋的可見異物控制水平滿足要求。又如，有些企業(yè)是直接采購免洗的膠塞進(jìn)行滅菌后直接使用，膠塞使用呼吸袋包裝。

免洗膠塞在膠塞的供應(yīng)商審計(jì)時(shí)，需更加關(guān)注供應(yīng)商膠塞清洗的程序、介質(zhì)、環(huán)境、關(guān)鍵參數(shù)的控制和監(jiān)測(cè)方式。在使用免洗膠塞時(shí)也需要注意，開口的面應(yīng)該是非呼吸材質(zhì)面，呼吸材質(zhì)面在剪開時(shí)容易脫落纖維；對(duì)PE袋而言，對(duì)包裝用PE袋的供應(yīng)商資質(zhì)、生產(chǎn)工藝、最后一步處理的環(huán)境都需要進(jìn)行評(píng)審。

2.2.2 西林瓶

西林瓶的可見異物來源主要包括清洗不徹底以及在隧道式滅菌烘箱中引入外源性異物。

西林瓶的清洗一般經(jīng)過超聲清洗、循環(huán)水清洗、終端注射用水清洗，再加上潔凈壓縮空氣的內(nèi)外氣洗。其中，一般循環(huán)管路出來的終端注射用水的可見異物不會(huì)存在大的問題，但需要注意過濾器的污染情況，包括儲(chǔ)罐呼吸器長時(shí)間和高溫、潮濕的空氣接觸后，過濾器材質(zhì)出現(xiàn)脫落，導(dǎo)致整個(gè)循環(huán)水系統(tǒng)出現(xiàn)可見異物的污染，注射用水的終端過濾器、循環(huán)水的過濾器以及潔凈壓縮空氣的終端過濾器也存在同樣的問題。因此，企業(yè)需根據(jù)濾芯廠家的建議和自身經(jīng)過驗(yàn)證的濾芯使用時(shí)間，來確認(rèn)濾芯的更換周期。

西林瓶清洗后經(jīng)隧道式滅菌烘箱進(jìn)行滅菌干燥時(shí)也存在被污染的可能，隧道式滅菌烘箱長期運(yùn)行在高溫環(huán)境中，需要選擇耐高溫的過濾器，需要定期監(jiān)測(cè)隧道滅菌烘箱環(huán)境的潔凈級(jí)別。同時(shí)，高效過濾器在進(jìn)行定期檢漏的時(shí)候，需要盡量減少PAO檢測(cè)所用氣溶膠的殘留。

2.3 產(chǎn)品自身

產(chǎn)品本身也可能帶入可見異物，一般凍干粉針劑生產(chǎn)時(shí)，配液后通過兩級(jí)無菌過濾器進(jìn)入灌裝工序。對(duì)于配液后藥液可見異物控制要求較高的產(chǎn)品，可能還會(huì)增加一個(gè)預(yù)過濾器進(jìn)行顆粒物質(zhì)的過濾。在過濾纖維、顆粒前，需要徹底清洗預(yù)過濾器[3]。

此外，有些可見異物來自于原料藥自身。比如，原料藥為發(fā)酵型產(chǎn)品，在提取純化過程中出現(xiàn)異常情況，導(dǎo)致大分子的蛋白殘留，但是在配液和過濾階段都處于溶解狀態(tài)，過濾器并不能攔截這類異物，當(dāng)出現(xiàn)振蕩、壓力、摩擦等誘發(fā)因素后，蛋白絮凝形成可見異物。這類可見異物為內(nèi)源性可見異物，需要對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格的審計(jì)。

2.4 環(huán)境和設(shè)備

凍干粉針劑屬非最終滅菌產(chǎn)品，保證無菌生產(chǎn)操作的潔凈級(jí)別是保障產(chǎn)品可見異物控制符合要求的關(guān)鍵。按照法規(guī)，凍干粉針劑的灌裝環(huán)境為（B+A）級(jí)，表1為各級(jí)別空氣懸浮粒子[4]。

根據(jù)我國GMP附錄1無菌藥品第九條規(guī)定：無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)分為4個(gè)級(jí)別。其中，A級(jí)為高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36～0.54 m/s（指導(dǎo)值），應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗(yàn)證。同時(shí)，在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。

表1 各級(jí)別空氣懸浮粒子

在關(guān)鍵生產(chǎn)操作過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對(duì)A級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測(cè)。生產(chǎn)過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計(jì)數(shù)器，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測(cè)試。

A級(jí)潔凈區(qū)一般采用在線粒子監(jiān)測(cè)方法進(jìn)行環(huán)境檢測(cè)，采樣結(jié)果會(huì)實(shí)時(shí)報(bào)警，也可以和灌裝設(shè)備聯(lián)動(dòng)，當(dāng)監(jiān)測(cè)數(shù)值超過警戒線時(shí)，灌裝機(jī)就會(huì)聯(lián)動(dòng)停機(jī)，以警示環(huán)境可能不符合A級(jí)要求，需要立即停機(jī)進(jìn)行糾正。

一般通過安裝、調(diào)試、驗(yàn)證合格的空調(diào)系統(tǒng)來保障環(huán)境的潔凈度。懸浮粒子的控制主要依賴于終端高效過濾器的截留能力，一般高效過濾器安裝后需要進(jìn)行定期檢測(cè)，確保高效過濾器不存在泄漏情況。一般情況下，A級(jí)潔凈區(qū)的H13或者H14過濾器每半年進(jìn)行一次檢漏監(jiān)測(cè)。一旦發(fā)現(xiàn)泄漏，應(yīng)該進(jìn)行偏差調(diào)查處理，對(duì)泄漏的影響進(jìn)行評(píng)估，一般可以通過環(huán)境監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)來評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品的影響程度。

正常生產(chǎn)期間，潔凈環(huán)境需要定期進(jìn)行清潔消毒，包括常規(guī)的生產(chǎn)結(jié)束的清潔消毒、定期的非常規(guī)消毒和潔凈環(huán)境破壞后的非常規(guī)消毒，一般至少采用兩種以上的消毒劑進(jìn)行輪換消毒。用有殘留的消毒劑消毒后，需要用無殘留的消毒劑或者清洗用水進(jìn)行消毒或清洗，防止殘留物對(duì)產(chǎn)品和設(shè)備設(shè)施造成影響。

2.5 工藝流程設(shè)計(jì)

在涉及人/物流操作方面，應(yīng)盡量減少不必要的重復(fù)動(dòng)作。流程設(shè)計(jì)精簡，避免人/物流通道內(nèi)人員過多的走動(dòng)，以防產(chǎn)塵過大。同時(shí)，清場(chǎng)流程設(shè)計(jì)時(shí)，需要注意交叉污染，從高級(jí)別到低級(jí)別進(jìn)行清潔和消毒。

3 結(jié)語

藥品的質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，凍干粉針劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性——可見異物，應(yīng)在廠房、設(shè)備、程序設(shè)計(jì)前期進(jìn)行考慮。

可見異物的在線檢測(cè)技術(shù)目前有了很大的突破和進(jìn)展。對(duì)于注射液的可見異物檢查采用全自動(dòng)燈檢機(jī)，其基本原理是應(yīng)用SD檢測(cè)方法檢查可見異物，將裝有藥品的玻璃瓶高速旋轉(zhuǎn)，用制動(dòng)器使玻璃瓶迅速停止旋轉(zhuǎn)，玻璃瓶內(nèi)的藥液由于慣性還保持原來的運(yùn)行狀態(tài)，藥液內(nèi)的可見異物也隨著一起運(yùn)動(dòng)，通過激光透鏡，將異物的影子準(zhǔn)確無誤地投射到DA傳感器上，引起電壓的改變，進(jìn)而判斷是否存在可見異物，判斷的可見異物包括玻璃屑、白塊、纖維[5]。但是，凍干粉針劑不能采用上述的燈檢原理進(jìn)行檢測(cè)，因?yàn)閮龈煞坩槃┑膬?nèi)容物是粉針或者塊狀，旋轉(zhuǎn)后粉針容易粘附于玻璃瓶表面，更加影響檢測(cè)系統(tǒng)的判斷。目前，雖然開發(fā)了X射線照射技術(shù)，但是檢測(cè)速度、射線污染、人員防護(hù)等方面仍然存在尚未解決的問題。希望各界同仁繼續(xù)開發(fā)和完善X射線照射技術(shù)，為實(shí)現(xiàn)粉針劑可見異物的在線監(jiān)測(cè)提供技術(shù)支持。

［參考文獻(xiàn)］

[1]韓金華，孟慶強(qiáng)，辛文燕.小容量注射劑市場(chǎng)抽驗(yàn)可見異物不合格的原因及對(duì)策[J].中國藥業(yè)，2008，17（18）：9-10.

[2]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典（四部）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015.

[3]邢軍.可見異物檢查法有關(guān)問題的探討[J].中國藥事，2008，22（6）：472-473.

[4]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）：衛(wèi)生部令第79號(hào)[A].

[5]朱明巖，凌婭，范慶龍，等.國內(nèi)外全自動(dòng)異物燈檢機(jī)性能比較研究[J].機(jī)電信息，2014（35）：15-19.