呂兆陽，張佩蘭（天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津300350）

近年來，我國(guó)腦卒中發(fā)病率正以每年8.70%的速度上升[1]，每年新發(fā)腦卒中患者的數(shù)量為250萬例，目前腦卒中患者近700萬例，其病殘率高達(dá)75.00%，生存者往往遺留有不同程度的殘疾[2]。超早期靜脈溶栓治療能夠促使血管再通，挽救腦組織缺血半暗帶細(xì)胞，顯著改善缺血性腦梗死患者預(yù)后。1995年，美國(guó)國(guó)立神經(jīng)系統(tǒng)疾病與卒中研究所（NINDS）完成了第一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的靜脈溶栓治療的臨床試驗(yàn)[3]，從此溶栓治療開始步入臨床的常規(guī)治療。此后，多個(gè)相關(guān)的臨床試驗(yàn)奠定了以阿替普酶（rt-PA）為代表的標(biāo)準(zhǔn)靜脈溶栓時(shí)代的到來。2008年歐洲急性腦卒中合作研究Ⅲ（ECASSⅢ）證明了對(duì)于急性腦梗死發(fā)病在3.0～4.5 h的患者使用0.9 mg/kg rt-PA靜脈溶栓治療的安全性及有效性[4]，這使得有更多的急性缺血性腦卒中（ACI）患者從該項(xiàng)治療中獲益。尤瑞克林是一種從健康男性尿液中提取的一種糖蛋白，臨床研究證實(shí)，其具有改善微循環(huán)供血、抑制缺血-再灌注損傷的作用[5]。既往關(guān)于rt-PA與尤瑞克林聯(lián)用的臨床報(bào)道較少，本研究通過隨機(jī)對(duì)照研究方法，評(píng)價(jià)rt-PA與尤瑞克林聯(lián)合應(yīng)用治療ACI的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 回顧性分析本院神經(jīng)內(nèi)科2016年1—9月收治的發(fā)病在4.5 h內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓治療的426例ACI患者的臨床資料，其中男264例，女162例；年齡32～87歲，平均63.7歲。將426例患者按照隨機(jī)對(duì)照原則分為治療組209例（采用rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林治療）和對(duì)照組217例（僅接受rt-PA靜脈溶栓治療）。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究靜脈溶栓患者入選及排除標(biāo)準(zhǔn)均參考2015年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/卒中協(xié)會(huì)（AHA/ASA）《急性缺血性卒中的早期治療指南》[6]及《中國(guó)急性缺血性卒中診治指南2010》[7]，具體如下。

1.1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡18～80歲；（2）首次發(fā)病時(shí)間小于或等于6 h，再發(fā)卒中距前次發(fā)病時(shí)間大于或等于3個(gè)月；（3）經(jīng)CT檢查排除顱內(nèi)出血，無早期大面積腦梗死影像學(xué)表現(xiàn)；（4）臨床考慮為缺血性卒中，并伴隨有言語功能、認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能等神經(jīng)功能缺損，持續(xù)時(shí)間大于1 h；（5）美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NHISS評(píng)分）≥4分；（6）患者本人或授權(quán)委托人簽署治療知情同意書。

1.1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床癥狀迅速好轉(zhuǎn)及癥狀輕微；（2）既往存在顱內(nèi)出血病史或懷疑顱內(nèi)出血（包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血）；（3）2次降壓治療后血壓仍高于185/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（4）治療前CT檢查發(fā)現(xiàn)出血、占位效應(yīng)、水腫、腫瘤或動(dòng)靜脈畸形；（5）既往14 d內(nèi)有過大手術(shù)或創(chuàng)傷；（6）已證實(shí)的消化系、泌尿系活動(dòng)性內(nèi)出血；（7）7 d內(nèi)進(jìn)行不易壓迫止血部位動(dòng)脈穿刺；（8）既往血液學(xué)異常及其他原因的凝血和抗凝血疾病[凝血酶原時(shí)間大于15 s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）＞1.4，部分凝血活酶時(shí)間大于40 s，血小板計(jì)數(shù)（Plt）＜100×109L-1]；（9）正在應(yīng)用抗凝藥或卒中發(fā)病前48 h內(nèi)應(yīng)用肝素；（10）既往有明確的心、肝、腎功能不全病史，嚴(yán)重糖尿??；（11）妊娠期；（12）昏迷或嚴(yán)重的卒中癥狀，NHISS評(píng)分大于25分；（13）無法配合治療；（14）合并嚴(yán)重的終末期疾病，治療的風(fēng)險(xiǎn)大于獲益；（15）發(fā)病時(shí)間超過4.5 h的患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 經(jīng)過臨床和實(shí)驗(yàn)室評(píng)估，符合靜脈溶栓的患者入院后常規(guī)吸氧、建立靜脈通道、化驗(yàn)指血糖、監(jiān)測(cè)血壓、心率等生命體征指標(biāo)。對(duì)于血糖水平大于或等于11.1 mmol/L的患者予以胰島素靜脈泵入降血糖，將溶栓前血糖控制在7.8～10.3 mmol/L；若患者收縮壓大于185 mm Hg或舒張壓大于110 mm Hg，應(yīng)用烏拉地爾慢點(diǎn)降壓，血壓控制140～150/80～90 mm Hg；血氧飽和度維持在94%以上。血糖及血壓水平達(dá)標(biāo)后，予以注射用rt-PA凍干粉（Boehringer Ingelheim公司）按照0.9 mg/kg（最大劑量90 mg）靜脈溶栓治療。首先將總劑量10%在1 min內(nèi)靜脈推注，剩余90%劑量在1 h內(nèi)靜脈滴注完畢。溶栓過程中，如患者出現(xiàn)劇烈頭痛、惡心、嘔吐，嚴(yán)重心律失常，血壓急劇升高或降低，意識(shí)喪失，舌咽部嚴(yán)重水腫等癥狀，應(yīng)立即停止溶栓治療，及時(shí)行頭部CT、計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（CTA）及心電圖等相關(guān)檢查，以明確顱內(nèi)病情變化。溶栓完畢后，治療組患者予以尤瑞克林（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司）0.15 PNA單位，每天1次，靜脈滴注，對(duì)照組患者不接受尤瑞克林治療，僅接受缺血性腦卒中急性期常規(guī)治療。溶栓后24 h常規(guī)復(fù)查頭顱磁共振成像（MRI）、磁共振血管造影（MRA）、磁共振灌注檢查，對(duì)于無法行頭顱核磁檢查者行頭部CT、CTA、CT灌注檢查。靜脈溶栓患者溶栓后24 h根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果，若未見出血及滲血，予以清除氧自由基、改善腦循環(huán)代謝、抗動(dòng)脈硬化、抗血小板聚集治療。兩組治療用藥及治療周期相同。

1.2.2 療效評(píng)價(jià)

1.2.2.1 卒中臨床癥狀評(píng)估 采用NIHSS量表評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損情況，采用Barthel評(píng)分評(píng)估患者自理能力、活動(dòng)指數(shù)。所有評(píng)估及檢查均由高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行。失訪患者排除在統(tǒng)計(jì)范圍之外。

1.2.2.2 不良事件的評(píng)估 （1）癥狀性顱內(nèi)出血：在rt-PA靜脈溶栓治療后的36 h內(nèi)，經(jīng)CT平掃檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)腦組織出血，臨床醫(yī)生診斷患者由于腦實(shí)質(zhì)出血導(dǎo)致了臨床癥狀加重。（2）靜脈溶栓治療后其他部位的出血：包括牙齦出血、消化道出血、泌尿系出血、皮下出血等。（3）嚴(yán)重并發(fā)癥：包括惡性腦水腫、血管性水腫、再次發(fā)作的腦卒中及死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后NHISS評(píng)分比較 治療后24 h、7 d、14 d，兩組患者NIHSS評(píng)分均較治療前明顯降低，且治療組NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后NHISS評(píng)分比較（±s，分）

表1 兩組患者治療前后NHISS評(píng)分比較（±s，分）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組同期比較，bP＜0.05

組別治療組對(duì)照組n 治療后209 217治療前11.2±3.4 10.8±4.1 24 h 8.7±5.7ab 9.4±4.1a 7 d 7.7±4.8ab 8.3±5.2a 14 d 4.7±2.6ab 6.1±3.9a

2.2 兩組患者治療前后Barthel評(píng)分比較 治療后24 h、7 d、14 d，兩組患者Barthel評(píng)分均較治療前提高，自理能力、活動(dòng)指數(shù)得到顯著改善，且治療組Barthel評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且隨著時(shí)間延長(zhǎng)，改善效果越明顯。見表2。

表2 兩組患者治療前后Barthel評(píng)分比較（±s，分）

表2 兩組患者治療前后Barthel評(píng)分比較（±s，分）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組同期比較，bP＜0.05

組別n 治療前 治療后治療組對(duì)照組209 217 59.4±12.7 61.2±13.2 24 h 66.5±16.7ab 63.9±15.5a 7 d 82.4±18.0ab 72.5±16.9a 14 d 91.2±20.6ab 76.4±19.2a

2.3 兩組患者不良事件發(fā)生率比較 治療組患者治療后1周內(nèi)無一例發(fā)生顱內(nèi)出血，對(duì)照組患者靜脈溶栓治療后1周內(nèi)發(fā)生顱內(nèi)出血1例。治療組患者治療后1周內(nèi)死亡1例，該患者死于大面積腦梗死、腦疝。對(duì)照組患者治療后1周內(nèi)死亡2例，1例死于大面積腦梗死、腦疝，1例患者死于呼吸、循環(huán)衰竭。兩組患者不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組患者靜脈溶栓治療后出現(xiàn)牙齦出血62例，對(duì)照組76例，予以棉簽涂抹云南白藥、壓迫后均順利止血，兩組患者中均未發(fā)生消化系、泌尿系出血。治療組有4例患者出現(xiàn)了一過性低血壓，但癥狀較為輕微，減慢尤瑞克林滴速后癥狀緩解。

3 討 論

缺血性腦卒中是一類嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多發(fā)病，其致殘率高、復(fù)發(fā)率高、并發(fā)癥多。腦缺血后造成神經(jīng)組織的壞死和凋亡，從而進(jìn)一步造成神經(jīng)功能障礙。腦缺血可引起神經(jīng)元腫脹、線粒體空泡變性等變化，這種神經(jīng)元損傷早期是可逆的，若超過24～48 h，神經(jīng)元出現(xiàn)壞死，發(fā)生不可逆的損傷，因此，早期改善缺血腦組織血供對(duì)減少神經(jīng)元壞死尤為重要。rt-PA是一種特異性針對(duì)纖維蛋白原的靜脈溶栓藥物，該藥物能夠選擇性地與血栓表面的纖維蛋白結(jié)合，形成的結(jié)合物與纖溶酶原具有極高的親和力，可有效地使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，從而達(dá)到溶解血栓的目的[8]。因此，對(duì)于ACI患者，靜脈予以rt-PA溶栓治療是唯一獲得權(quán)威批準(zhǔn)的治療方法[9]。但是靜脈溶栓治療所帶來的繼發(fā)性出血、缺血-再灌注損傷等問題不容忽視。

尤瑞克林，即人尿激肽酶原，是絲氨酸蛋白水解酶的一種亞型，其能夠?qū)⒓る脑鉃榧る?，進(jìn)一步激活一氧化碳-環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）和前列環(huán)素-環(huán)磷酸腺苷（cAMP）信號(hào)傳導(dǎo)通路，使局部微循環(huán)擴(kuò)張，改善微循環(huán)血供，從而挽救缺血半暗帶腦細(xì)胞[10]。有研究結(jié)果表明，尤瑞克林能夠在局部缺血部位誘導(dǎo)生成新生血管，在遠(yuǎn)期發(fā)揮較為顯著地改善微循環(huán)供血的功能[5]。

本研究結(jié)果表明，rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林治療ACI能夠顯著促進(jìn)患者臨床功能恢復(fù)，改善患者溶栓后的臨床預(yù)后，同時(shí)未提高患者溶栓后不良事件的發(fā)生率，這與陳捷等[11]的研究結(jié)果基本一致。治療組患者中雖然有低血壓事件的發(fā)生，但是癥狀均較為輕微，未導(dǎo)致患者死亡等嚴(yán)重不良事件。因此，rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林治療ACI安全、有效，可以顯著改善患者預(yù)后，且不會(huì)提高不良事件發(fā)生率。

[1]BEJOT Y，CATTEAU A，CAILLIER M，et al.Trends in incidence，risk factors，and survival in symptomatic lacunar stroke in Dijon，F(xiàn)rance，from 1989 to 2006：a population-based study[J].Stroke，2008，39（7）：1945-1951.

[2]MA RH，WANG YJ，ZHAO XQ，et al.The impact of stroke unit on early outcome of cerebral infarction patients[J].Zhonghua Nei Ke Za Zhi，2004，43（3）：183-185.

[3]NATIONAL INSTITUTE OF NEUROLOGICAL DISORDERS AND STROKE RT-PA STROKE STUDY GROUP.Tissue plasminogen activatorforacute ischemic stroke[J].NEnglJMed，1995，333（24）：1581-1587.

[4]BLUHMKI E，CHAMORRO A，DáVALOS A，et al.Stroke treatment with alteplase given 3.0-4.5 h after onset of acute ischaemic stroke（ECASSⅢ）：additional outcomes and subgroup analysis of a randomised controlled trial[J].Lancet Neurol，2009，8（12）：1095-1102.

[5]LEEB-LUNDBERG LM，MARCEAU F，MüLLER-ESTERL W，et al.International union of pharmacology.XLV.Classification of the kinin receptor family：from molecular mechanisms to pathophysiological consequences[J].Pharmacol Rev，2005，57（1）：27-77.

[6]JAUCH EC，SAVER JL，ADAMS HP JR，et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke，2013，44（3）：870-947.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì).中國(guó)急性缺血性卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）：146-153.

[8]BEHROUZ R.The prospects and predicaments of intravenous rt-PA in childhoodischemicstroke[J].ExpertRevNeurother，2014，14（3）：255-259.

[9]DONNAN GA，F(xiàn)ISHER M，MACLEOD M，et al.Stroke[J].Lancet，2008，371（9624）：1612-1623.

[10]董亮艷，范學(xué)文.尤瑞克林對(duì)急性腦梗死患者的療效及安全性觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2010，16（31）：20-22.

[11]陳捷，閆欣，孫玉衡.尤瑞克林在組織型纖維蛋白酶原激活劑靜脈溶栓治療急性腦梗死中的應(yīng)用[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2009，28（8）：685-687.