楊 欣，潘道葦，陳舒雅，敖 曼，盧 蕾（貴陽(yáng)市第一人民醫(yī)院藥劑科，貴州563002）

癲癇是一種由于大腦神經(jīng)元異常放電而導(dǎo)致腦功能短暫性失調(diào)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，顱腦外傷的患者癲癇發(fā)生率為6%～53%[1-2]，繼發(fā)性癲癇是顱腦手術(shù)后常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，會(huì)進(jìn)一步加重腦水腫、誘發(fā)腦內(nèi)出血，影響患者預(yù)后，甚至危及生命[3-4]。丙戊酸鈉（VPA）屬于廣譜抗癲癇藥，對(duì)各型小發(fā)作、大發(fā)作、局限性發(fā)作、肌陣攣性癲癇和混合型癲癇均有效[5]，且在神經(jīng)外科疾病的治療過(guò)程中，廣泛應(yīng)用于癲癇發(fā)作的預(yù)防[6]。由于VPA的安全范圍窄、多代謝途徑[7]導(dǎo)致血藥濃度易變化，故必須進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。本研究通過(guò)觀察顱腦術(shù)后預(yù)防性使用VPA患者的血藥濃度、肝功能，為VPA臨床使用的安全、有效提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取2015年8月至2017年2月在本院神經(jīng)外科行顱腦術(shù)后預(yù)防性使用VPA的患者205例，其中男127例，女78例；年齡12～80歲。VPA給藥方式：手術(shù)后給予患者持續(xù)靜脈泵入VPA 3 d，之后改為口服，再根據(jù)患者顱腦手術(shù)類型、癲癇是否發(fā)作等情況停用VPA。

1.1.2 儀器與試劑 Syva藥物濃度分析儀（德國(guó)西門子公司），Siemens Valproic Acid Assay試劑盒（德國(guó)西門子公司，批號(hào)：J3），BIO-RAO治療監(jiān)控質(zhì)控物。VPA注射液（四川科瑞德制藥，規(guī)格0.4 g/支，批號(hào)：140901、141202、013503184），VPA 片（湖南省湘中制藥有限公司，規(guī)格 0.2 g/片，批號(hào)：150604、150905、151104）。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者的臨床資料進(jìn)行分析，內(nèi)容包括：（1）性別、年齡、既往史等；（2）VPA的使用情況，包括給藥方式、給藥劑量、血藥濃度等；（3）用藥期間的肝功能指標(biāo)。

1.2.2 給藥方法及取樣 術(shù)后靜脈泵入給藥（1mg/kg·h），持續(xù)泵入2 h后改為口服（每次0.4 g，每天3次，服用3 d），達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度后，于患者清晨服藥前采集其靜脈血 1～2 mL，3 000 r/min 離心 5 min，取上清液 400 μL 在Syva藥物濃度分析儀上按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程檢測(cè)。

1.2.3 安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 安全性評(píng)價(jià)為用藥期間患者肝功能指標(biāo)的異常情況，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）等，單項(xiàng)指標(biāo)單次檢測(cè)值大于或等于3倍正常值上限認(rèn)為有臨床意義[8]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用R軟件對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Pearsonχ2檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)對(duì)解釋變量與響應(yīng)變量之間進(jìn)行獨(dú)立性檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 靜脈泵入患者VPA血藥濃度與年齡因素的相關(guān)性

表2 患者VPA血藥濃度與性別因素的相關(guān)性

表3 VPA聯(lián)用卡馬西平患者血藥濃度與肝功能結(jié)果分析

2 結(jié) 果

2.1 患者VPA血藥濃度與年齡、性別的相關(guān)性 本組205例患者VPA血藥濃度與年齡存在相關(guān)性（P＜0.05），而與性別不存在相關(guān)性（P＞0.05）。見(jiàn)表 1、2。

2.2 患者VPA血藥濃度與肝功能異常的相關(guān)性 VPA血藥濃度與是否聯(lián)用卡馬西平的Pearsonχ2檢驗(yàn)和Fisher檢驗(yàn)P值是有判斷分歧的，這種情況以Fisher精確檢驗(yàn)為標(biāo)準(zhǔn)（P＜0.05），即二者存在相關(guān)性；聯(lián)用其他抗癲癇藥物與患者肝功能異常的Pearsonχ2檢驗(yàn)和Fisher檢驗(yàn)的P值都近似于0，這說(shuō)明聯(lián)用其他抗癲癇藥物與肝功能異常密切相關(guān)，即前者對(duì)后者有極大的影響。而VPA口服患者的分析結(jié)果與上述情況幾乎是一致的。見(jiàn)表3。

3 討 論

VPA血漿蛋白結(jié)合率為85%～95%[9]，而血漿蛋白結(jié)合率會(huì)隨著患者的生理狀況改變而不同，直接造成了患者VPA血藥濃度存在明顯個(gè)體差異（包括年齡、性別、體重等）[10-11]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，VPA血藥濃度出現(xiàn)下降的趨勢(shì)[12]，成年人的平均血藥濃度低于未成年人的平均血藥濃度，本文研究結(jié)果與之相似。另外，男女在生理上存在差異，影響了VPA在體內(nèi)的代謝，IBARRA等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，VPA的血漿清除率男性為0.900 L/h，女性為0.581 L/h，同時(shí)相關(guān)研究也證明，18歲以上男性患者VPA的平均血藥濃度低于女性患者[14]。本研究中，不同性別患者的VPA血藥濃度比較未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮與以下因素有關(guān)：（1）總例數(shù)偏少；（2）納入本研究的老年患者較多，年齡大于70歲者占41.95%。影響VPA血藥濃度的另一個(gè)重要因素是藥物聯(lián)用。VPA在體內(nèi)97%由肝臟代謝，主要是以下代謝途徑[15]：（1）線粒體內(nèi) β 氧化；（2）尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶代謝；（3）肝微粒體酶（主要是細(xì)胞色素P-450）的代謝。聯(lián)用抗癲癇藥物如苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平等可以誘導(dǎo)肝微粒體酶加快VPA的代謝，降低血藥濃度；碳青霉烯類抗菌藥物同樣也會(huì)降低VPA的血藥濃度。本研究觀察的患者聯(lián)用抗癲癇藥物多為卡馬西平，結(jié)果可見(jiàn)聯(lián)用抗癲癇藥物與VPA血藥濃度存在相關(guān)性，其是影響VPA血藥濃度的重要因素，臨床聯(lián)合使用抗癲癇藥應(yīng)謹(jǐn)慎并充分評(píng)估患者狀況。

另外，應(yīng)重視VPA的不良反應(yīng)，主要是惡心、嘔吐、肝功能異常等，而肝功能異常是VPA納入警告的不良反應(yīng)，以肝酶[ALT、AST、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）等]的升高為依據(jù)指標(biāo)，如果同時(shí)伴有膽紅素或其他指標(biāo)的升高，即提示肝臟出現(xiàn)了嚴(yán)重問(wèn)題，一般認(rèn)為是VPA的某些活性代謝物（如2-丙基-4-戊烯酸）對(duì)肝臟產(chǎn)生了毒性?；颊咄瑫r(shí)服用具有酶誘導(dǎo)作用的藥物如卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉等也會(huì)造成肝功能相關(guān)指標(biāo)異常升高[16]?？梢?jiàn)聯(lián)用抗癲癇藥物是影響VPA血藥濃度及使用安全的重要因素，在臨床聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)考慮該藥是否屬于肝藥酶誘導(dǎo)劑，并充分評(píng)估患者狀況，設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案，定時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，保證臨床安全合理用藥。

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