吳 煥，劉 洋，胡建國，周 敏（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶400010）

卵巢癌是婦科最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于子宮頸癌與子宮內(nèi)膜癌，但卵巢癌患者的死亡率位居首位。上皮性卵巢癌（EOC）約占卵巢惡性腫瘤的85%～90%[1]，是婦科惡性腫瘤中死亡率最高的疾病，嚴(yán)重威脅婦女的健康。雖然近年來化療藥物不斷改進(jìn)，對卵巢癌的治療也逐步規(guī)范，但晚期卵巢癌的存活率仍無明顯改善，5年存活率僅為30%左右[2-3]。這主要與卵巢癌的細(xì)胞生物學(xué)行為有關(guān)，卵巢癌易復(fù)發(fā)和種植，對化療易產(chǎn)生耐藥性，而且其發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥的機(jī)制尚未明確。腫瘤可引起非特異性炎性反應(yīng)，外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）及血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）為非特異性炎癥指標(biāo)，目前已證實上述兩種炎癥指標(biāo)的升高與一系列惡性腫瘤如胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌的不良預(yù)后密切相關(guān)[4-5]。目前前于NLR和PLR對卵巢癌患者預(yù)后影響的研究很少，且數(shù)量有限的研究的研究對象多集中在國外患者，關(guān)于中國人群的研究尚缺乏相關(guān)報道。本研究旨在通過對112例EOC患者臨床資料的回顧性分析，評價治療前NLR和PLR與宮頸鱗癌患者預(yù)后的相關(guān)性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2006年1月至2011年12月在該院婦科初治并接受手術(shù)治療的卵巢癌患者112例。所有病例均通過病理證實為EOC，且隨訪至少5年或至死亡，所有臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有免疫性疾病的患者；（2）治療前合并有急性或慢性感染；（3）合并有血液系統(tǒng)疾?。唬?）合并有嚴(yán)重的肝、腎疾?。唬?）合并其他腫瘤患者。入組患者為112例，年齡31～69歲，平均49.3歲。根據(jù)2015年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO 2015）的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，其中Ⅰ期患者6例（5.4%），Ⅱ期患者 15例（13.4%），Ⅲ期患者 75例（67.0%），Ⅳ期患者16例（14.3%）。術(shù)前行新輔助化療30例（26.8%）。按組織學(xué)類型分類，漿液性囊腺癌63例（56.2%），黏液性囊腺癌32例（28.6%），子宮內(nèi)膜樣癌17例（15.2%），均經(jīng)組織病理學(xué)證實。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集納入研究的患者的年齡和術(shù)前7 d內(nèi)的血液檢查結(jié)果、FIGO臨床分期、組織學(xué)分型、手術(shù)完成情況、治療方案、術(shù)后化療及門診隨訪病例等臨床資料，并通過隨訪補(bǔ)充確認(rèn)復(fù)發(fā)情況等必要的信息。NLR由外周血中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的絕對值相除得出，PLR由血小板和淋巴細(xì)胞的絕對值相除得出。

1.2.2 隨訪 通過查閱住院病歷資料、門診隨訪資料及電話隨訪的方式獲得預(yù)后資料。隨訪截止時間為2016年12月31日。本研究將患者從第1次入院確診時間至隨訪截止時間或死亡時間定義為總生存期（OS）；患者從手術(shù)時間至確診局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時間定義為無病生存期（DFS）。通過繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）確定NLR和PLR與OS及DFS的相關(guān)性，使用敏感度+特異度-1所得最大值時對應(yīng)的數(shù)值作為截斷值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Kaplan-Meier檢驗繪制生存曲線，生存率的比較采用Log-rank檢驗。卵巢癌患者生存預(yù)后的影響因素分析采用Cox風(fēng)險回歸模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 NLR及PLR截斷值的選取 根據(jù)入組患者NLR、PLR與 OS、DFS的關(guān)系，分別繪制 ROC曲線（圖1A～D）。反映 NLR與 OS關(guān)系的 ROC曲線下面積（AUC）=0.631（P=0.025），說明NLR值與EOC患者的總生存期具有相關(guān)性。NLR與FPS關(guān)系的ROC曲線AUC=0.656（P=0.026），說明NLR與EOC患者的無病生存期具有相關(guān)性。反映PLR與OS關(guān)系的ROC曲線AUC=0.763（P=0.000），說明PLR與EOC患者的總生存期具有相關(guān)性。PLR與FPS關(guān)系的ROC曲線AUC=0.652（P=0.030），說明PLR與EOC患者的無病生存期具有相關(guān)性。依據(jù)統(tǒng)計學(xué)方法評估NLR和PLR對患者無復(fù)發(fā)生存率的情況，計算得出NLR和PLR的截斷值分別為2.85和148.8，NLR和FLR ROC曲線最佳的靈敏度、特異度分別為63.7%、61.9%和65.9%、61.9%。

圖1 治療前NLR、PLR與OS、DFS關(guān)系的ROC曲線

2.2 NLR、PLR與EOC患者預(yù)后的相關(guān)性 根據(jù)NLR的截斷值2.85，將患者分為兩組，NLR＜2.85者為低NLR 組（n=46），NRL≥2.85者為高 NLR 組（n=66）。低NLR組患者5年生存率為45.5%，高NLR組為25.8%，低NLR組患者5年生存率明顯高于高NLR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.005），見圖2A。根據(jù)PLR的截斷值148.8，PLR＜148.8者為低 PLR 組（n=44），PLR≥148.8者為高 PLR組（n=68）。低 PLR組患者 5年生存率為43.2%，高PLR組為27.9%，低PLR組患者5年生存率明顯高于高PLR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.015），見圖2B。

圖2 NLR、PLR與EOC患者預(yù)后的相關(guān)性

2.3 NLR及PLR值與臨床病理因素的相關(guān)性 通過單因素分析，高NLR組與低NLR組在EOC的FIGO分期及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.017、0.025）。見表 1。高 PLR 組與低 PLR 組在EOC有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.032）；在患者年齡、FIGO分期、術(shù)前是否化療、卵巢癌的病理學(xué)分型方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表 2。

表1 低NLR組與高NLR組患者臨床特征比較

續(xù)表1 低NLR組與高NLR組患者臨床特征比較

表2 低PLR組與高PLR組患者臨床特征比較

3 討 論

腫瘤的預(yù)后不僅與其惡性程度相關(guān)，也與機(jī)體自身的免疫炎癥反應(yīng)程度相關(guān)。流行病學(xué)研究顯示，免疫性疾病及良惡性腫瘤均與機(jī)體長期的慢性炎癥有關(guān)[6]。炎癥細(xì)胞可以抑制或促進(jìn)腫瘤的生長。此外，炎性反應(yīng)在各種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著主要作用[7-9]。目前，已有較多研究證實，NLR和PLR與胃癌、小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，術(shù)前NLR與PLR升高可能提示腫瘤患者的預(yù)后不良[10-12]，而關(guān)于NLR及PLR在評估EOC患者預(yù)后方面的研究相對較少。

本研究旨在驗證NLR及PLR能否作為有效的參考指標(biāo)預(yù)測EOC患者的預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，NLR≥2.85的EOC患者5年生存率相對NLR＜2.85的患者低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），高NLR水平提示較重的中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)和（或）較低的淋巴細(xì)胞水平。中性粒細(xì)胞作為一種炎癥細(xì)胞，可以釋放血管內(nèi)皮生成因子（VEGF）、趨化因子及蛋白酶刺激血管生成，這些炎癥細(xì)胞因子可以促進(jìn)腫瘤微環(huán)境形成，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[13-14]。同時，淋巴細(xì)胞可介導(dǎo)機(jī)體免疫反應(yīng)，參與針對腫瘤的免疫監(jiān)視及免疫抑制作用[15]。NLR可能通過干預(yù)腫瘤微環(huán)境及免疫系統(tǒng)影響EOC患者生存情況，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究闡明。

本研究結(jié)果提示，PLR≥148.8的EOC患者5年生存率相對PLR＜148.8的患者低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。高PLR提示外周血小板計數(shù)較高，血小板是機(jī)體凝血功能的主要參與者，其通過分泌多種細(xì)胞因子，直接或間接的參與機(jī)體的炎性反應(yīng)，可間接反映機(jī)體炎性反應(yīng)程度。血小板可通過釋放血小板衍化生長因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）、VEGF 及血小板反應(yīng)蛋白等，這些因子可對卵巢上皮細(xì)胞起到促進(jìn)細(xì)胞分裂素及黏著糖蛋白生成的作用，通過刺激卵巢腫瘤細(xì)胞增殖及粘連于其他細(xì)胞，參與腫瘤的生成與轉(zhuǎn)移[16]。目前已有研究證實，術(shù)前患有血小板增多癥的EOC患者，通過手術(shù)及使用紫杉醇聯(lián)合鉑類（TP）方案化療后，其預(yù)后較差[17]。因此，PLR可能是通過血小板對于腫瘤的促生長能力來影響EOC患者生存情況。

綜上所述，準(zhǔn)確有效的腫瘤標(biāo)志物對于腫瘤的診斷、療效評價及預(yù)后預(yù)測具有顯著意義。本研究證實，NLR及PLR對于EOC患者的預(yù)后具有一定的預(yù)測價值，但其敏感度及特異度易受手術(shù)、化療等治療因素的影響，故其對于初治EOC患者的預(yù)后評估價值更大。NLR及PLR獲取便利，具有較高的敏感度與特異度，可作為臨床預(yù)測EOC患者預(yù)后的參考指標(biāo)。

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