劉紅秀，王麗霞

(大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 婦產科，遼寧 大連 116027)

1 臨床資料

病例1：患者，女，27歲，孕2產0，2015年9月20日以“停經36+2周，見紅1 d，發(fā)熱17 h，不規(guī)律腹痛14 h”為主訴于大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院產科入院?；颊?7 h前于勞累后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.2 ℃～38.6 ℃，伴寒戰(zhàn)及輕微咽痛，14 h前出現(xiàn)不規(guī)律宮縮，無陰道流血、流液。查體：體溫37.3 ℃，心率80次/min，心肺聽診未聞及異常，可及不規(guī)律宮縮20～30″/10′。輔助檢查：血常規(guī)示：白細胞21.84×109/L，中性粒細胞百分比78.6%；陰道分泌物行一般細菌、支原體、衣原體培養(yǎng)未見異常；胎心基線150次/min，變異不佳，無明顯加速，吸氧后胎心變異有所好轉。診斷：妊娠36+2周，羊膜腔感染高度可疑，胎兒窘迫不除外，予阿奇霉素J 0.5 g靜點抗炎治療(入院行頭孢他啶、頭孢曲松H、頭孢派酮舒巴坦皮試均陽性)，2015年9月21日急診行子宮下段剖宮產術。術中見：羊水量約1000 mL，III度污染，略粘稠，新生兒1分鐘Apgar評分1分(具體情況見后述)，胎膜全層黃染水腫，胎盤約1/2胎盤小葉組織水腫，蛻膜黃染，術中出血量約400 mL。術中胎兒娩出前破膜時留取羊水行一般細菌培養(yǎng)，胎盤胎膜送病理。因羊膜腔感染較重，術后更換抗生素為莫西沙星400 mg Qd及奧硝唑0.5 g Bid靜點共5日，繼之以莫西沙星400 mg Qd口服共5日，抗炎療程共10日，患者術后體溫波動于36.0 ℃～37.1 ℃，查體子宮收縮佳，宮體無壓痛，陰道惡露無異味。術后羊水一般細菌培養(yǎng)結果回報：產單核李斯特菌，胎盤胎膜病理：胎盤內可見灶狀鈣化，部分胎膜內可見較多中性粒細胞浸潤。術后第5日血常規(guī)示：白細胞11.57×109/L，中性粒細胞百分比60.5%，患者恢復佳,無發(fā)熱，宮體無壓痛，陰道少量漿液性惡露，無異味，腹部切口達II/甲級愈合，于2015年9月27日(術后第6日)出院。

病例1之新生兒，女，出生時羊水III度污染，心率56次/min，1分鐘Apgar評分1分(心率1分)，5分鐘Apgar評分8分(肌張力、呼吸各減1分)，10分鐘Apgar評分8分(肌張力、呼吸各減1分)，出生體重2800 g，胎齡評估36周，因“新生兒重度窒息、早產兒”由手術室直接轉入兒科重癥監(jiān)護室，予氣管插管下呼吸機輔助通氣SIMV模式、美羅培腩及阿奇霉素經驗性用藥抗炎治療，新生兒體溫 36.2 ℃～37.2 ℃，血常規(guī)示：白細胞6.97×109/L，中性粒細胞百分比35.5 %，淋巴細胞百分比59 %，血紅蛋白147 g/L，紅細胞壓積45.7 %，血小板313×109/L ，C反應蛋白 112 μg/mL(0.00～10.00 μg/mL)， 降鈣素原30.16 ng/mL(0.00～0.06 ng/mL)，新生兒血培養(yǎng)及痰液一般細菌培養(yǎng)均提示：產單核李斯特菌。診斷：新生兒重度窒息，新生兒敗血癥，呼吸衰竭(II型)，早產兒。新生兒病情危重，生后14 h因家屬放棄治療并要求出院，撤機后4 h新生兒死亡。

病例2：患者女，38歲，孕4產1，2015年11月16日以“停經30+3周，腹部緊縮感3 d，發(fā)熱伴胎動減少5 h”為主訴于大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院產科入院?；颊?周前食用過冰蝦，3 d前無誘因出現(xiàn)下腹緊縮感，間隔約10 min，5 h前體溫升高，最高38.5 ℃，略鼻塞、頭痛，同時自覺胎動減少，無陰道流血流液。患者妊娠期糖尿病，孕期調整飲食適當運動，血糖控制尚可，8年前因“巨大兒”行剖宮產娩1女活嬰(體重4100 g)。查體：體溫37.5～38.8 ℃，心率80～88次/min，血壓95/60 mmHg，先露臀，浮，可及不規(guī)律宮縮，宮體無壓痛，胎心150～160次/min，變異尚可，余查體未見明確感染部位。輔助檢查：血常規(guī)示：白細胞9.1×109/L，中性粒細胞百分比81.6 %，血紅蛋白99 g/L；C反應蛋白36.90 μg/mL，降鈣素原0.12 ng/mL。診斷：妊娠30+3周，先兆早產，臀位，發(fā)熱原因待查(細菌感染？)，妊娠期糖尿病，瘢痕子宮。因妊娠遠未足月予促胎肺成熟、頭孢他啶1.0 g Q12h靜點抗感染、硫酸鎂抑制宮縮及早產兒腦保護。入院后第1日患者體溫37.7～39 ℃，較入院時體溫無降低，略鼻塞，不規(guī)律宮縮，無陰道流血流液，查體仍未見明確感染部位，胎心基線160～170次/min，變異時好時差。輔助檢查：陰道分泌物行一般細菌、支原體、衣原體培回報解脲支原體(+)，血培養(yǎng)未見細菌及厭氧菌生長，尿培養(yǎng)、柯薩奇抗體、抗磷脂抗體等風濕免疫指標、肝膽胰脾及胸腹腔超聲均未見異常，胎兒超聲示羊水指數(shù)23 cm，S/D 4.1?；颊叽嬖诟腥?，體溫控制不理想，因妊娠30+4周、胎兒宮內感染不除外，向患者及家屬交待病情，其表知情要求繼續(xù)保胎，遂請感染科會診擬更換抗生素為頭孢呋辛，患者頭孢呋辛皮試陽性，故予頭孢他啶2.0 g Q12h靜點。入院后第2日患者仍發(fā)熱，宮縮較前頻繁。查體: 體溫37.7～39 ℃，心率80～88次/min，血壓95/60 mmHg，子宮高張，宮縮30′/4～5″，胎心110～170次/min，偶有晚期減速，予左側臥位、吸氧并持續(xù)胎心監(jiān)護，1 h后胎心140～160次/min，變異可，無減速，輔助檢查：血常規(guī)白細胞12.8×109/L，中性粒細胞百分比88.6 %；C反應蛋白123.00 μg/mL，降鈣素原4.26 ng/mL，復查陰道分泌物及咽拭子一般細菌培養(yǎng)均陰性，DIC未見異常，11時30分出現(xiàn)胎膜早破，羊水清，無異味，窺器暴露宮頸留取羊水行一般細菌培養(yǎng)結果待回報，羊水細胞學檢測：WBC 25～35個/HP。補充診斷：未足月胎膜早破、羊膜腔感染，胎兒窘迫？急診行子宮下段剖宮產術終止妊娠，術中見：羊水清，量約600 mL，無異味，新生兒1分鐘Apgar評分3分(具體情況見后述)，術中出血約400 mL，胎兒娩出前破膜時留取羊水行一般細菌培養(yǎng)，取部分胎盤胎膜送病理檢查。患者羊膜腔感染、經頭孢他啶靜點抗炎體溫控制不佳，術后更換抗生素為莫西沙星400 mg Qd及奧硝唑0.5 g Bid靜點。術后6 h患者體溫由37.7～38.7 ℃逐漸降至37.3 ℃，術后第3日體溫降至36.5 ℃，羊水(術前胎膜早破窺器暴露宮頸取羊水及術中破膜抽取羊水)一般細菌培養(yǎng)回報均為產單核李斯特菌，考慮目前抗生素敏感、抗炎治療有效，繼續(xù)應用，術后第5日病理結果回報：胎盤、胎膜及臍帶呈化膿性炎癥改變，胎盤局灶鈣化。術后繼續(xù)予莫西沙星400 mg Qd及奧硝唑0.5 g Bid靜點共7日，復查血常規(guī)、陰道分泌物一般細菌培養(yǎng)未見異常，患者恢復佳,無發(fā)熱，宮體無壓痛，陰道少量漿液性惡露，無異味，腹部切口達II/甲級愈合，于2015年11月27日(術后第8日)出院。

病例2之新生兒，男，出生時羊水清，周身皮膚青紫，可見散在膿皰樣皮疹， 1分鐘Apgar評分3分(心率、反射、呼吸各1分)，5分鐘Apgar評分8分(肌張力、呼吸各減1分)，10分鐘Apgar評分8分(肌張力、呼吸各減1分)，出生體重1830 g，胎齡評估32周，由手術室直接轉入兒科重癥監(jiān)護室，予氣管插管下呼吸機輔助通氣SIMV模式、美羅培腩及阿奇霉素經驗性用藥抗炎及血漿支持治療，新生兒體溫 36.0 ℃，未吸氧狀態(tài)下血氧飽和度76%，血常規(guī)示白細胞8.27×109/L，中性粒細胞百分比52.10%，淋巴細胞百分比39.3%，血紅蛋白129 g/L，血小板139×109/L；C反應蛋白61.60 μg/mL， 降鈣素原19.92 ng/mL；谷草轉氨酶134.20 U/L、總膽紅素57.20 μmol/L，白蛋白23.80 g/L；新生兒血培養(yǎng)及痰液一般細菌培養(yǎng)均提示：凝血酶陰性葡萄糖菌。診斷：新生兒重度窒息，新生兒敗血癥，早產兒。新生兒生后26 h出現(xiàn)肺出血，消化道出血，DIC，且多器官功能障礙，家屬放棄治療，新生兒生后35 h死亡。

2 討 論

產單核李斯特菌(Listeria monocytogenes，LM) 于自然界中廣泛存在，為細胞內寄生菌，T淋巴細胞在清除該菌中起重要作用。LM在生食、半生食中可存活，只有高溫烹煮才可被殺滅，我國沿海地區(qū)保留有生食海鮮的習慣，生鮮食品及西餐飲食也越發(fā)受到青睞，因此LM感染發(fā)病率呈升高趨勢。LM為機會致病菌，孕產婦、新生兒及免疫功能低下人群為易感者，其中,妊娠期婦女占所有LM感染者的27%[1]。妊娠期LM感染可導致流產、早產、死胎，妊娠期流產及早產的發(fā)生率為2.4/1000～5.5/1000；也可致孕產婦腦膜炎、腦炎及菌血癥。孕婦感染LM后主要通過胎盤感染胎兒和新生兒[2-3]。新生兒LM感染的發(fā)病率接近0.52‰[4],如未及時對癥治療,新生兒病死率幾乎為100%，如進行有效對癥治療，其病死率仍高達30%[5]。

妊娠期LM感染最初表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌肉痛等上呼吸道感染癥狀，常在產前數(shù)日或數(shù)周出現(xiàn),可伴消化道癥狀[6]；妊娠晚期可出現(xiàn)胎心率減慢、胎動減少[7]、羊水胎糞污染及新生兒窒息。分析上述2例妊娠期LM感染病例特點，患者均有發(fā)熱，體溫波動于37.7～40.0 ℃，為中高熱；均有上呼吸道感染癥狀，病例1患者發(fā)熱、寒戰(zhàn)及輕微咽痛，病例2患者發(fā)病1周前有生食冰蝦，入院時發(fā)熱、略鼻塞、頭痛；患者發(fā)熱初期均有不規(guī)律宮縮等先兆早產征象，考慮與羊膜腔感染有關；胎心監(jiān)護方面，病例1患者起病初期有胎心增快，后就診于我院胎心基線150次/min，變異不佳，無明顯加速，病例2患者起病初期胎心基線160～170次/min，后胎心波動于110～170次/min，變異時好時差，偶可見晚期減速，2例患者均有發(fā)熱但胎心無增快，考慮與胎兒宮內感染較重有關，且病例2患者以自覺胎動減少為主訴入院，故LM感染患者可有發(fā)熱伴胎心率減慢、胎動減少等胎兒窘迫征象，大多數(shù)患者羊膜腔感染及胎兒窘迫可于產前做出診斷，對未足月胎膜早破患者更應警惕胎兒宮內感染可能；羊水情況，病例1患者羊水III度污染，量約1000 mL，病例2患者羊水清，術前多次胎兒超聲提示羊水指數(shù)20～23 cm，術前患者未足月胎膜早破，術中羊水量約600 mL，結合文獻報道，羊水III度污染、有臭味在妊娠期LM感染患者更常見，且本組2例LM感染患者羊水量偏多，與胎兒窘迫或胎盤功能減退患者常羊水過少之表現(xiàn)不同，需引起注意。

新生兒LM感染以不同程度的呼吸困難或窒息為臨床特點，且較難糾正，以敗血癥和腦膜炎多見。新生兒LM感染中早產兒發(fā)病率及嚴重程度均高于足月兒，根據(jù)發(fā)病時間分為早發(fā)型和晚發(fā)型。新生兒早發(fā)型感染，即出生后1～2天內感染，早發(fā)型感染由宮內感染經胎盤垂直傳播所致[8]，最常見表現(xiàn)為敗血癥，新生兒可在出生時或出生后有窒息、呼吸困難、發(fā)熱、循環(huán)障礙、DIC等，病情危重，病死率高。新生兒晚發(fā)型感染，即出生后幾天到1周內感染，多為院內感染或分娩過程中感染，可并發(fā)亞急性感染性心內膜炎，肺炎，化膿性腦膜炎及全身廣泛性化膿灶等[9]。2例妊娠期LM感染患者之新生兒，病例1胎齡評估36周，新生兒血培養(yǎng)LM陽性，新生兒LM感染診斷明確；病例2胎齡評估32周，新生兒血培養(yǎng)為凝固酶陰性葡萄球菌陽性。據(jù)相關文獻報道，凝固酶陰性葡萄球菌是污染菌還是致病菌為學術爭論的焦點，但此菌是新生兒重癥監(jiān)護病房最常見的污染菌，結合病例2患者羊水培養(yǎng)LM陽性及LM致病特點，考慮新生兒LM感染所致敗血癥高度可疑。2例患者新生兒為早產兒、早發(fā)型LM感染，均以敗血癥為主要表現(xiàn)，雖經敏感抗生素積極治療，仍出現(xiàn)肺出血、多器官臟器功能衰竭、DIC，最終新生兒死亡。因此，妊娠期LM感染的早期診斷是治療的前提，也是降低孕產婦死亡及新生兒不良預后的關鍵。

關于妊娠期LM感染的實驗室診斷方法，2例患者血常規(guī)均提示白細胞有不同程度升高(9.1×109/L～21.84×109/L)，中性粒細胞百分比增高(78.76%～88.6%)，CRP 36.9～123 μg/mL(0.00～10.00 μg/mL)，降鈣素原0.12～4.26 ng/mL(0.00～0.06 ng/mL)，非特異性感染指標均升高，且升高趨勢提示感染加重或抗生素治療效果不佳，而在應用敏感抗生素后6～48 h內患者體溫逐漸降至正常，抗炎治療有效。我院2例患者通過羊水培養(yǎng)及送檢胎盤胎膜病理而確診LM感染，結合患者LM感染病史及新生兒血培養(yǎng)而明確有無新生兒LM感染。具體方法：于剖宮產術中胎兒娩出前破膜時留取羊水行一般細菌培養(yǎng)，如患者存在胎膜早破，則予窺器暴露宮頸留取羊水行一般細菌培養(yǎng)。不同于我院羊水培養(yǎng)的方法，北京婦產醫(yī)院通過臍帶血培養(yǎng)、胎盤培養(yǎng)明確LM感染，具體方法：分娩后采臍帶血4 mL行血培養(yǎng)；同時以拭子蘸取胎盤分泌物行細菌培養(yǎng)；同樣送檢胎盤病理；若細菌培養(yǎng)為LM，則進一步采新生兒靜脈血行血培養(yǎng)?；谀壳皣鴥韧鈱W者對妊娠期、圍產期LM感染機制及新生兒感染途徑的認識和研究，認為血行性胎盤-胎兒感染是新生兒LM感染的主要途徑[10]。因此，采集臍帶血行血培養(yǎng)可較快且較準確的反映有無新生兒LM感染，在新生兒需搶救治療時為盡早明確病原菌提供診斷依據(jù)。胎盤分泌物培養(yǎng)及我院采用的羊水培養(yǎng)均可作為確診羊膜腔感染并同時明確感染病原菌的診斷依據(jù)，相比較而言，羊水培養(yǎng)更快捷，其優(yōu)勢更體現(xiàn)在分娩前羊膜腔感染的診斷，為及早診斷LM感染、進而有針對性的治療和適時終止妊娠提供依據(jù)，從而改善新生兒預后。同時需強調胎盤胎膜病理在診斷新生兒LM感染中的重要意義。北京婦產醫(yī)院研究顯示，新生兒產單核李斯特菌感染病例均可在母親檢測到產單核李斯特菌感染證據(jù)，包括血培養(yǎng)及胎盤培養(yǎng)。本院2例妊娠期LM感染病例術后胎盤胎膜病理均提示炎性改變，對預測新生兒LM感染有一定意義。

LM的治療用藥方面，青霉素、氨卞西林、左氧氟沙星、萬古霉素、慶大霉素、復方新諾明、紅霉素、亞胺培南均可作為臨床選擇用藥，國內外多篇文獻顯示LM藥敏試驗以上藥物幾乎100%敏感。治療首選青霉素或氨卞西林，可同時予氨基糖苷類抗生素。對青霉素過敏的患者可選用氨基糖苷類抗生素。目前推薦對有羊膜炎的孕婦靜脈用藥，一線抗生素氨芐西林≥6 g/d，每天分4次靜點，二線抗生素紅霉素4 g/d靜點；無羊膜炎或恢復期患者可口服阿莫西林2～3 g/d，療程均需多于2周[11]，且應根據(jù)臨床情況決定療程，尤其對處于免疫抑制狀態(tài)的患者[12]。另外，LM 對頭孢類抗生素具有遺傳耐藥性，故不作為治療首選。近年來國外研究也表明，新一代喹諾酮類藥物莫西沙星是潛在治療LM的藥物[13]。病例1患者產單核李斯特菌藥敏實驗提示：左氧氟沙星6LEV14-16敏感(K-B 23)；青霉素23.5敏感(K-B 26)；萬古霉素16.5敏感(K-B 19)；慶大霉素CN13-14敏感(K-B 23)。病例2患者產單核李斯特菌藥敏試驗無拐點。2例病例術后均予莫西沙星400 mg Qd及奧硝唑0.5 g Bid靜點，取得了較好的治療效果。

總結本組2例妊娠期LM感染病例，因妊娠期產單核李斯特菌感染的臨床表現(xiàn)缺乏特異性而被忽略，在未明確病原菌前經驗性用藥首先選擇了頭孢類抗生素，可能是導致新生兒LM感染病情較重、預后不良的重要原因。對LM感染性疾病的預防應從孕期飲食宣教開始，孕婦應避免食用生冷食物，不吃久存冰箱內食物，如孕期有相關飲食史，且出現(xiàn)發(fā)熱、流感樣表現(xiàn)，需要警惕LM感染并及時就醫(yī)[14]。醫(yī)護人員接診有發(fā)熱、流感樣表現(xiàn)的妊娠期婦女時，應注重對病史的詢問，密切關注胎心、胎動及羊水情況，嚴密觀察患者病情變化并予抗生素抗感染治療，在未明確病原菌前選用抗生素時，要兼顧抗LM感染用藥，根據(jù)具體情況盡早終止妊娠，對有LM感染患者出生后的新生兒應預防性或治療性應用抗生素[12,15-16]。

[1] Montero D, Bodero M, Riveros G, et al.Molecular epidemiology and genetic diversity of Listeria monocytogenes isolates from a wide variety of ready-to-eat foods and their relationship to clinical strains from listeriosis outbreaks in Chile[J]. Front Microbiol, 2015, 6:384.

[2] 張巍. 妊娠及新生兒期李斯特菌病[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志,2013,13(7):538-540.

[3] Cheung VY, Sirkin W.Listeriosis complicating pregnancy[J]. CMAJ, 2009,181(11):821-822.

[4] 郭宏華,賈芙蓉,韓曉英.單核細胞增生性李斯特菌研究進展[J].中國實驗診斷學,2013,17(1):197-198.

[5] Chan BT, Hohmann E, Barshak MB, et al. Treatment of listeriosis in first trimester of pregnancy[J].Emerg Infect Dis,2013,19(5):839-841.

[6] Committee on Obstetric Practice, American College of Obstetricians and Gynecologists. Committee Opinion No.614: Management of pregnant women with presumptive exposure to Listeria monocytogenes[J]. Obstet Gynecol, 2014, 124(6):1241-1244.

[7] Hasbun J, Sepulveda-martinez A, Haye MT, et al. Chorioamnionitis caused by listeria monocytogenes: A case report of ultrasound features of fetal infection[J]. Fetal Diagn Ther,2013,33(4):268-271.

[8] Lepe JA, Jimenez-parrilla F. Nosocomially transmitted neonatal Listeriosis[J].Enferm Infect Microbiol Clin,2012,30(3):115-116.

[9] Posfay-barbe KM, Wald ER. Listerosis[J]. Semin Fetal Neonatal Med, 2009,14(4):228-233.

[10] 周穎,趙揚玉,魏瑗,等.妊娠合并李斯特菌感染母嬰結局探討[J].現(xiàn)代婦產科進展,2008,17(12):881-883.

[11] 陳庭金,余新炳.妊娠合并李斯特菌感染[J].中華產科急救電子雜志,2015,4(2):105-109.

[12] Lamont RF, Sobel J, Mazaki TOVI S, et al. Listeriosis in human pregnancy:a systematic review [J]. J Perinat Med,2011,39(3):227-236.

[13] Sipahi OR, Turhan T, Pullukcu H, et al. Moxifloxacin versus ampicillin + gentamicin in the therapy of experimental Listeria monocytogenes meningitis[J]. J Antimicrob Chemother,2008,61(3):670-673.

[14] 焦穎,張巍,劉巍巍,等.圍產期婦女李斯特菌感染情況及其新生兒預后[J].中國感染與化療雜志,2016,16(2):117-122.

[15] Dalton CB, Merritt TD, Unicomb LE, et a1. A national case-control study of risk factors for listeriosis in Australia[J]. Epidemiol Infect, 2011, 139(3): 437-445.

[16] Goulet V, Hebert M, Hedberg C, et a1. Incidence of listeriosis and related mortality among groups at risk of acquiring listeriosis[J]. Clin Infect Dis, 2012, 54(5): 652-660.