葛敏，施瑞華

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 消化內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

胃癌是我國常見的消化道惡性腫瘤。胃上皮內(nèi)瘤變屬于癌前病變，對其做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療能降低胃癌患者的死亡率[1]。胃高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN)由于其惡性變風(fēng)險(xiǎn)高而建議行內(nèi)鏡下切除治療[1]，然而胃低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN)的診斷和管理尚存在爭議，因此，作者就當(dāng)前相關(guān)研究匯總分析其診斷和治療方式的研究進(jìn)展。

1 胃上皮腫瘤的分類系統(tǒng)

各國病理學(xué)家對胃腸道上皮性腫瘤的分類、命名術(shù)語不統(tǒng)一，尤其表現(xiàn)在西方和日本病理學(xué)家對胃癌前病變的診斷上。西方病理學(xué)家把明確的瘤變病變叫作異型增生，在沒有明確的侵襲性存在情況下很少被診斷為癌[2]。然而不論有無侵襲性存在，日本病理學(xué)家常常認(rèn)為西方病理學(xué)家診斷的異型增生病變發(fā)生了癌變[3]。為了統(tǒng)一國內(nèi)外病理學(xué)家對胃腸道癌前病變和早期癌的診斷，幾個(gè)分類系統(tǒng)包括帕多瓦、維也納和WHO系統(tǒng)已經(jīng)被制定[4-7]。在此基礎(chǔ)上，日本病理學(xué)家接受腺瘤和異型增生的術(shù)語以及西方病理學(xué)家接受非侵襲性癌的術(shù)語。比如，在維也納分類系統(tǒng)中，分類3(非侵襲低級(jí)別瘤變)包括低級(jí)別腺瘤/異型增生，分類4(非侵襲高級(jí)別瘤變)包括高級(jí)別腺瘤/異型增生、非侵襲性癌(原位癌)和可疑侵襲性癌。

2 胃上皮內(nèi)瘤變的臨床特點(diǎn)和自然史

通常情況下，胃腺癌一般經(jīng)歷了炎癥、腸上皮化生、異型增生、癌癥等4個(gè)階段，像這樣胃癌發(fā)展的進(jìn)程被稱為Corra極聯(lián)[8]。異型增生的定義是具有腫瘤性但不具有侵襲性的病變[1]。據(jù)維也納分型系統(tǒng)，輕度和中度異型增生相當(dāng)于LGIN，重度異型增生相當(dāng)于HGIN[1]。一般情況下，腺瘤被定義為含有管狀和(或)絨毛狀結(jié)構(gòu)的表面存在異型增生上皮組織的新生物[2]，但是很多臨床醫(yī)生在實(shí)踐中并不注意區(qū)分異型增生和腺瘤。一般來說，異型增生是描述平坦或凹陷性的病變，腺瘤是描述局限性有蒂或無蒂的隆起性病變[9]。對于結(jié)直腸腺瘤，“腺瘤—癌”的順序被證實(shí)，然而胃黏膜異型增生進(jìn)展為癌的自然進(jìn)程仍未明確[10]。事實(shí)上，就識(shí)別胃上皮內(nèi)瘤變自然史的相關(guān)臨床研究在獲得病人知情同意以及倫理同意方面是存在問題的。所以對于胃上皮內(nèi)瘤變病變，其惡性變的真實(shí)風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。目前認(rèn)為胃上皮內(nèi)瘤變具有進(jìn)展為癌的風(fēng)險(xiǎn)，分級(jí)越高癌變風(fēng)險(xiǎn)越大[11]。

3 胃上皮內(nèi)瘤變的診斷方法

越來越多的研究報(bào)道活檢標(biāo)本與內(nèi)鏡下切除或外科手術(shù)標(biāo)本的病理診斷之間的誤差率高。Zhao等[12]在一篇Meta分析中共納入了3 033個(gè)活檢示LGIN病變，分析了內(nèi)鏡治療后的升級(jí)診斷率，指出每4個(gè)活檢示LGIN的病變在內(nèi)鏡治療后就有1個(gè)病變被誤診，實(shí)際上的病理結(jié)果應(yīng)該是HGIN或癌(升級(jí)診斷率達(dá)25%)。誤診率如此之高，也提醒我們現(xiàn)有的隨訪策略對這些高危人群是不足夠的，可能導(dǎo)致患者錯(cuò)失內(nèi)鏡下治療的機(jī)會(huì)。因此提高活檢率或行內(nèi)鏡下切除對患者來說就顯得非常重要。

3.1 普通白光內(nèi)鏡

普通白光內(nèi)鏡是目前臨床實(shí)踐中最常用的診斷胃疾病的工具。有研究提出一些內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)如病變大小、大體類型、病變顏色、表面凹陷、表面糜爛可以預(yù)測病變的高惡性變風(fēng)險(xiǎn)。一篇系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析[12]報(bào)道了活檢示LGIN病變在內(nèi)鏡切除后病理升級(jí)為HGIN或癌的內(nèi)鏡下危險(xiǎn)因素，8篇文獻(xiàn)均強(qiáng)調(diào)了病變大小是預(yù)測病變發(fā)生惡變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提出了凹陷病變、表面結(jié)節(jié)、表面發(fā)紅、表面糜爛是預(yù)測病變發(fā)生惡變的重要危險(xiǎn)因素。Ryu等[13]分析了427處活檢示HGIN病變內(nèi)鏡下的表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，中央凹陷、表面結(jié)節(jié)、表面發(fā)紅、病變位置、病變大小和黏膜下纖維化與早期胃癌和黏膜下癌有關(guān)。這就說明了內(nèi)鏡活檢示胃上皮內(nèi)瘤變合并以上內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為惡性變風(fēng)險(xiǎn)大，建議其行內(nèi)鏡下治療。這些內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)因?yàn)榉奖愣浅?shí)用。但是其陰性預(yù)測價(jià)值不高。即有研究指出在小的、隆起性病變中，其低估診斷率仍達(dá)30%[14]。因此，基于內(nèi)鏡作出診斷是困難的。

3.2 化學(xué)染色內(nèi)鏡

化學(xué)染色內(nèi)鏡檢查是指在內(nèi)鏡檢查時(shí)，將靛胭脂、亞甲藍(lán)、乙酸和腎上腺素等色素染料噴灑至需觀察的黏膜表面，從而有助于病變的辨認(rèn)和活檢的準(zhǔn)確性，也可判斷早期胃癌的邊緣和范圍，提高了內(nèi)鏡下黏膜切除的整塊率。Song等[15]指出醋酸染色內(nèi)鏡可有效地確定胃腸化的邊緣，并且是識(shí)別胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的有效工具。

3.3 電子染色內(nèi)鏡

電子染色內(nèi)鏡包括窄帶成像內(nèi)鏡(narrow-band imaging，NBI)和藍(lán)激光內(nèi)鏡(blue laser imaging，BLI)。NBI可觀察胃腸道黏膜表面的微結(jié)構(gòu)以及微血管形態(tài)來診斷黏膜的病變。一項(xiàng)多中心前瞻性研究指出NBI診斷胃上皮內(nèi)瘤變的敏感性達(dá)92%[16]。BLI技術(shù)是近年來運(yùn)用在內(nèi)鏡檢查中的一項(xiàng)新技術(shù)，也可以觀察消化道黏膜表面的微細(xì)腺管形態(tài)及微血管形態(tài)，是在NBI基礎(chǔ)上發(fā)展而來，可以做到精確引導(dǎo)活檢，提高診斷率。Kaneko等[17]研究指出BLI是診斷胃病變的有用的工具。

3.4 放大內(nèi)鏡

放大內(nèi)鏡可將胃黏膜放大幾十甚至上百倍，能夠細(xì)致觀察胃黏膜腺體結(jié)構(gòu)和黏膜微血管形態(tài)，當(dāng)其與染色內(nèi)鏡聯(lián)合使用時(shí)，黏膜特征更易被發(fā)現(xiàn)，具有較高的鑒別診斷價(jià)值[1]。放大內(nèi)鏡聯(lián)合電子染色內(nèi)鏡檢查時(shí)，不僅可以識(shí)別癌變組織的范圍和邊界，還可以鑒別胃黏膜病變的良、惡性[18-20]。歐洲指南指出對于放大染色內(nèi)鏡和NBI來說，在有或無放大的情況下均可以改善胃癌前狀態(tài)/病變的診斷[21]。Yu等[22]報(bào)道指出放大內(nèi)鏡對早期胃癌的診斷敏感性和精確性高于普通白光內(nèi)鏡。Ohnita等[23]報(bào)道放大內(nèi)鏡聯(lián)合亞甲藍(lán)染色內(nèi)鏡下的發(fā)現(xiàn)與胃上皮內(nèi)瘤變組織分型相關(guān)。近來的新型診斷形式圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡技術(shù)(IEE)被廣泛應(yīng)用。NBI是IEE中的一種，研究指出NBI結(jié)合放大內(nèi)鏡對病灶進(jìn)行檢查，可提高早期胃癌的診斷率[24-25]，能夠判斷癌變的邊界和范圍，為病變的內(nèi)鏡下治療提供幫助[26]。Yoshimizu等[27]提出放大內(nèi)鏡聯(lián)合窄帶成像技術(shù)(magnifying endoscopy and narrow-band imaging，ME-NBI)可以精確診斷胃癌、胃異型增生和胃腸化，并且可以提高臨床實(shí)踐中胃疾病的正確診斷率。Nonaka等[28]報(bào)道了ME-NBI可以區(qū)分診斷LGIN和早期胃癌。Hwang等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)研究，定義了陽性的ME-NBI發(fā)現(xiàn)為不規(guī)則的表面微血管和邊界清楚，或者不規(guī)則的微表面結(jié)構(gòu)和邊界清楚，最后指出陽性ME-NBI的發(fā)現(xiàn)是預(yù)測LGIN進(jìn)展為HGIN或癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。BLI是IEE系統(tǒng)的新運(yùn)用。Dohi等[30]確定了放大內(nèi)鏡聯(lián)合BLI(magnifying endoscopy and blue laser imaging，ME-BLI)診斷胃癌的標(biāo)準(zhǔn)是不規(guī)則的表面微血管和(或)不規(guī)則的表面微結(jié)構(gòu)伴有清晰的病變邊界。最后結(jié)論指出ME-BLI明顯提高了早期胃癌的診斷率。這表明活檢示胃上皮內(nèi)瘤變的病變在行放大內(nèi)鏡聯(lián)合IEE技術(shù)內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)陽性病變時(shí)，其癌變風(fēng)險(xiǎn)高，建議行內(nèi)鏡下治療。盡管目前相關(guān)研究均提示放大內(nèi)鏡聯(lián)合IEE系統(tǒng)內(nèi)鏡的應(yīng)用比普通內(nèi)鏡診斷率高，但是大部分報(bào)道是單中心回顧性研究，專家的偏見是不可忽略的。而且目前有關(guān)BLI結(jié)合放大內(nèi)鏡診斷胃癌前病變相關(guān)研究較少，因此上述結(jié)果需要多中心前瞻性研究證實(shí)。

3.5 共聚焦激光顯微內(nèi)鏡

有研究指出共聚焦電子內(nèi)鏡可以識(shí)別胃表淺癌和HGIN的病變[31]。盡管這些研究的樣本量較少，但共聚焦電子內(nèi)鏡的診斷水平較高，可以改善內(nèi)鏡或手術(shù)治療前的診斷率。

3.6 熒光內(nèi)鏡

熒光內(nèi)鏡可以發(fā)現(xiàn)一些難以發(fā)現(xiàn)的癌前病變。一篇研究指出：熒光內(nèi)鏡聯(lián)合NBI診斷胃異型增生的敏感性和特異性分別達(dá)83%和99%；診斷早期胃癌的敏感性和特異性分別達(dá)91%和99%[32]。但該方法對內(nèi)鏡設(shè)備要求高，檢查費(fèi)用高，對內(nèi)鏡醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)要求高，目前在臨床實(shí)踐中不常用。

4 提高手術(shù)前病變活檢病理診斷率的方法

由于活檢標(biāo)本不能代替完整的病變，活檢標(biāo)本和切除標(biāo)本之間的組織學(xué)差異是明顯的，因此活檢尚不能作出胃上皮內(nèi)瘤變的精確診斷，但目前胃鏡活檢仍是診斷胃上皮內(nèi)瘤變的金標(biāo)準(zhǔn)，所以提高活檢標(biāo)本的診斷正確率是有意義的。有研究指出ME-NBI、ME-BLI的運(yùn)用可以提高早期胃癌的診斷率[24-25,30]，從而可以提高病變的靶向活檢正確率。Zhang等[33]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究指出，ME-NBI下的靶向活檢對胃癌的診斷優(yōu)于內(nèi)鏡下活檢的診斷，且提出對行ME-NBI精查的病變不建議再行活檢檢查。理論上說，使用特大活檢鉗(直徑8 mm)獲取大塊標(biāo)本可以增加診斷精確性。但是最近的一項(xiàng)雙盲隨機(jī)研究將特大活檢鉗獲得的大塊活檢標(biāo)本與普通活檢鉗(6.8 mm)標(biāo)本相比，發(fā)現(xiàn)大塊活檢標(biāo)本診斷符合率并未增加；通過增加活檢標(biāo)本數(shù)量可以提高組織學(xué)診斷率。但是同時(shí)發(fā)現(xiàn)增加活檢標(biāo)本的大小或數(shù)量能夠改變腫瘤病變和導(dǎo)致黏膜下纖維化，這將增加內(nèi)鏡下治療的難度[34]。因此，這些提高診斷精確性的策略在臨床應(yīng)用上是存在限制的。內(nèi)鏡下切除(主要指EMR和ESD)與外科手術(shù)切除相比，具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、恢復(fù)較快、費(fèi)用負(fù)擔(dān)輕等優(yōu)點(diǎn)，并且臨床療效相當(dāng)[1]。近幾年，越來越多的專家指出內(nèi)鏡切除不僅是明確的治療方法而且是胃腸道腫瘤的診斷方法[10]。

5 胃上皮內(nèi)瘤變的治療和監(jiān)測策略

總的來說，由于HGIN的高惡性以及與癌并存的風(fēng)險(xiǎn)，目前HGIN病變被建議行內(nèi)鏡下切除或外科手術(shù)局部切除治療[1]。相反，在臨床實(shí)踐中，對LGIN病變幾乎沒有明確的治療指南。考慮到LGIN的低惡性變風(fēng)險(xiǎn)，一些研究推薦常規(guī)內(nèi)鏡檢查反復(fù)取活檢；基于活檢標(biāo)本的組織學(xué)診斷是不精確的，也有研究建議積極的內(nèi)鏡切除是必要的。反復(fù)的內(nèi)鏡篩查和活檢增加了病人的身體、心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。相比外科手術(shù)，內(nèi)鏡切除的創(chuàng)傷小以及并發(fā)癥少。修訂的維也納分型推薦HGIN病變進(jìn)行內(nèi)鏡下切除或外科局部切除治療[1]。另外，對于LGIN，推薦進(jìn)行隨訪或者內(nèi)鏡下治療。具體處理方式的選擇由病變浸潤深度(通過超聲內(nèi)鏡或放射影像等評估)、病變的大小以及患者的年齡、伴隨疾病等一般因素共同決定[1]。最近美國胃腸內(nèi)鏡檢查(the American Society for Gastrointestinal Endoscopy, ASGE)指南建議不論大小的腺瘤均建議行內(nèi)鏡下治療[35]。英國的指南也指出對于腺瘤在能確保安全的前提下建議行內(nèi)鏡下完整切除[36]。歐洲指南指出對內(nèi)鏡下明確診斷的LGIN病變，內(nèi)鏡下切除應(yīng)該被考慮用來獲得更加確切的組織學(xué)診斷；對內(nèi)鏡下不明確的病變在診斷后的1年里需要進(jìn)行隨訪。另外，對內(nèi)鏡下診斷HGIN的病變，可以考慮應(yīng)用內(nèi)鏡下切除治療。對內(nèi)鏡下未明確診斷的HGIN病變，建議再次內(nèi)鏡檢查取活檢評估或者間隔6～12個(gè)月再次隨訪。強(qiáng)調(diào)上皮內(nèi)瘤變的消失或者隨訪內(nèi)鏡活檢的上皮內(nèi)瘤變消失均不能排除進(jìn)展為癌的風(fēng)險(xiǎn)[21]。

最終，因?yàn)槲干掀?nèi)瘤變病人存在同時(shí)性胃癌的風(fēng)險(xiǎn)，所以全胃均要進(jìn)行篩查，并且在任何異常部位均要進(jìn)行活檢。在內(nèi)鏡切除治療后均要進(jìn)行內(nèi)鏡隨訪排除異時(shí)性胃癌的可能。就內(nèi)鏡監(jiān)測策略，ASGE指南建議胃上皮內(nèi)瘤變病變內(nèi)鏡切除治療后的1年內(nèi)進(jìn)行內(nèi)鏡監(jiān)測[35]。英國指南推薦對于未完全切除的息肉或者HGIN病變，在內(nèi)鏡治療后的6個(gè)月內(nèi)行內(nèi)鏡篩查；其他息肉切除后的1年內(nèi)行內(nèi)鏡監(jiān)測[21]。

6 展 望

胃上皮內(nèi)瘤變的精確診斷、管理和監(jiān)測對胃癌的早期監(jiān)測和預(yù)防是至關(guān)重要的。普通白光內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)和活檢病理診斷不能對胃上皮內(nèi)瘤變作出組織學(xué)精確診斷。近年來診斷模式的發(fā)展，如放大內(nèi)鏡聯(lián)合IEE被期待用來改善胃上皮內(nèi)瘤變的診斷率；內(nèi)鏡切除不僅應(yīng)該被考慮用來治療而且應(yīng)該被考慮用來明確診斷上皮內(nèi)瘤變病變。維也納分類統(tǒng)一了日本和西方病理學(xué)家對胃上皮內(nèi)瘤變的病理診斷的差異。但是對胃上皮內(nèi)瘤變的治療方式和隨訪目前仍存在爭議，基于統(tǒng)一的病理診斷方式進(jìn)行多中心前瞻性研究被認(rèn)為是有意義的。

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