贊梅，劉五甲，韓靜綺，楊娟，白麗艷，張文彥，杜尕金措，祁玉娟

（1.青海省人民醫(yī)院,青海 西寧 810007；2.青海大學(xué)，青海 西寧 810016；3.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810001）

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤之一，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為乳腺癌最常見病理類型，研究[1]表明乳腺癌的發(fā)病既涉及多種危險(xiǎn)因素又涉及多種分子機(jī)制，凋亡相關(guān)基因調(diào)控異常是乳腺癌發(fā)病重要原因之一。B細(xì)胞淋巴瘤/白血病基因-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）是凋亡抑制基因，Bax是一種凋亡促進(jìn)因子，細(xì)胞凋亡是通過激活特定的蛋白酶-半胱天冬酶（Caspase）來介導(dǎo)的，Caspase是細(xì)胞凋亡的效應(yīng)器，它可以和許多底物起作用，導(dǎo)致凋亡細(xì)胞發(fā)生特有的生化和形態(tài)學(xué)改變[2]。凋亡異常是許多惡性腫瘤的生物學(xué)特征，腫瘤組織凋亡指數(shù)（apoptotic index，AI）的研究對(duì)判斷腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后有重要作用[3]。關(guān)于乳腺癌Bcl-2、Bax和Caspase 3表達(dá)及AI與預(yù)后的相關(guān)性研究已多有報(bào)道，然而關(guān)于藏族乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌凋亡機(jī)制的研究未見報(bào)道。青海是以藏族、回族及蒙古族為主的少數(shù)民族集聚地區(qū)，本研究通過免疫組織化學(xué)方法研究世居藏族乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和乳腺良性病變（乳腺纖維瘤）Bcl-2、Bax和Caspase 3及凋亡指數(shù)的表達(dá)，探討世居藏族乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌病因及凋亡機(jī)制。

1　資料與方法

1.1　一般資料

研究對(duì)象為2012年12月-2015年12月接受手術(shù)治療的青海地區(qū)世居藏族乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和藏族乳腺良性病變（乳腺纖維瘤）患者各60例。臨床分期按國(guó)際抗癌聯(lián)盟2010第7版TNM分期，T為腫瘤的大小，N為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，M為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。根據(jù)Bloom-Richardson系統(tǒng)方案為乳腺癌組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均為世居藏族婦女，生活在海拔2 200 m以上。所有研究對(duì)象均對(duì)實(shí)驗(yàn)知情同意，并簽署了知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2　試劑與儀器

Caspase 3、Bax兔抗人單克隆抗體（北京中山生物技術(shù)有限公司），Bcl-2鼠抗人單克隆抗體（丹麥DAKO公司），DAKO ChemMate EnVision檢測(cè)系統(tǒng)K500711檢測(cè)試劑盒進(jìn)行免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)，TUNEL選用羅氏診斷試劑盒In situ cell death detection kit-POD。

SHANDON PATHCENTRE全自動(dòng)密封式脫水機(jī)、MICROM石蠟包埋機(jī)、切片機(jī)MICROM HM340E、電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（DHG-9075A）、孵育濕盒、MICROM HMS760X染色機(jī)（德國(guó)美康公司），顯微鏡BX43（日本奧林巴斯公司）。

1.3　方法

1.3.1標(biāo)本收集及處理選取手術(shù)切除的新鮮乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和乳腺纖維瘤標(biāo)本，取組織中心塊，10%中性甲醛溶液固定，行HE染色、免疫組織化學(xué)染色和AI研究。

1.3.2HE染色將已固定組織標(biāo)本經(jīng)梯度脫水、浸蠟、包埋后，以4μm厚連續(xù)切片，常規(guī)HE染色。

1.3.3免疫組織化學(xué)染色采用免疫組織化學(xué)法，檢測(cè)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌及乳腺纖維瘤組織Bcl-2、Bax、Caspase 3的表達(dá)。組織切片經(jīng)高壓處理，修復(fù)暴露抗原。每批染色均設(shè)陽(yáng)性和陰性對(duì)照，以已知陽(yáng)性切片作陽(yáng)性對(duì)照，以BPS代替一抗作空白對(duì)照，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作，DAB顯色；蘇木素輕度復(fù)染；脫水，透明，中性樹脂封片；顯微鏡觀察。

1.3.4凋亡指數(shù)研究凋亡細(xì)胞的檢測(cè)采用原位DNA缺口末端標(biāo)記（terminal deoxynucleotidy transferase-mediated digoxigenin-11-dUTP nick end labeling，TUNEL）法。嚴(yán)格按照TUNEL試劑盒說明書進(jìn)行制作石蠟切片→脫蠟、水化→細(xì)胞通透→加TUNEL反應(yīng)液→加converter-POD→與底物DAB反應(yīng)顯色→光學(xué)顯微鏡計(jì)數(shù)并拍照，分析結(jié)果；同時(shí)實(shí)驗(yàn)設(shè)定陰性對(duì)照及陽(yáng)性對(duì)照。

1.4　結(jié)果判定

顯微鏡下每個(gè)40倍視野至少有200個(gè)可用于評(píng)價(jià)的細(xì)胞。所有玻片評(píng)分是采用既可反映染色強(qiáng)度又可反映陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)的半定量方法。染色陰性：0無目標(biāo)細(xì)胞染色；染色陽(yáng)性：+，1%～25%細(xì)胞染色；++，26%～50%細(xì)胞染色；+++，51%～75%細(xì)胞染色；++++，75%細(xì)胞染色；按染色的強(qiáng)度，弱染色：×40物鏡視野才能看到細(xì)胞染色；強(qiáng)染色：在×4或×10物鏡視野能看到的細(xì)胞染色；中等染色：介于強(qiáng)與弱之間的染色。細(xì)胞凋亡陽(yáng)性的判斷：以腫瘤細(xì)胞核內(nèi)光鏡下觀察，陽(yáng)性細(xì)胞的胞核為棕黃色，呈均勻染色或顆粒狀。AI的測(cè)定：根據(jù)切片染色強(qiáng)度及腫瘤細(xì)胞中陽(yáng)性細(xì)胞所占的百分比。

1.5　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間比較采用χ2檢驗(yàn)、Fisher精確概率法，采用配對(duì)χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1　乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Bcl-2、Bax及Caspase 3的染色情況

Bcl-2染色陽(yáng)性物質(zhì)主要定位于細(xì)胞漿和細(xì)胞膜，Caspase 3和Bax染色陽(yáng)性物質(zhì)主要定位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核。見圖1。

2.2　乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌TUNEL的染色情況

通過光學(xué)顯微鏡或電子顯微鏡對(duì)原位凋亡細(xì)胞進(jìn)行觀察被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)。凋亡細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為染色質(zhì)凝聚、細(xì)胞核崩解、核膜消失，細(xì)胞皺縮、碎裂，凋亡小體形成等。見圖2。

2.3　乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌及乳腺纖維瘤中Bcl-2、Bax和Caspase 3的表達(dá)

Bcl-2、Bax及Caspase 3蛋白在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌及乳腺纖維瘤中的表達(dá)分別為51.7%（31/60）、76.7%（46/60）、60.0%（36/60） 和 81.7%（49/60）、85.0%（51/60）、80.0%（48/60），乳腺纖維瘤組織Bcl-2、Caspase 3蛋白表達(dá)與乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），乳腺纖維瘤組織高于乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織。見表1。

圖1　乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中Bcl-2、Bax、Caspase 3的陽(yáng)性表達(dá) （免疫組織化學(xué)染色）

圖2　乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌細(xì)胞形態(tài) （TUNEL染色）

2.4　乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Bcl-2、Bax和Caspase 3蛋白表達(dá)與臨床病理特征

乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Bcl-2蛋白的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ER表達(dá)相關(guān)（P＜0.05），與年齡、腫瘤直徑、組織學(xué)分級(jí)、TNM分期、PR表達(dá)、Ki67及c-erbB-2表達(dá)無關(guān)（P＞0.05）；Bax蛋白的表達(dá)與年齡、腫瘤直徑、組織學(xué)分級(jí)、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ER及 PR、Ki67及 c-erbB-2表 達(dá) 均 無 關(guān)（P＞0.05）；Caspase 3的蛋白表達(dá)與ER相關(guān)（P＜0.05），與年齡、腫瘤直徑、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、PR、Ki67及c-erbB-2表達(dá)無關(guān)（P＞0.05）。見表2。

2.5　乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Bcl-2、Bax和Caspase 3之間的關(guān)系

對(duì)60例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Bcl-2、Bax和Caspase 3蛋白的表達(dá)進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中Bcl-2與Bax、Caspase 3的蛋白表達(dá)相關(guān)（P＜0.05）。見表 3。

表1 乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌與乳腺纖維瘤Bcl-2、Bax、Caspase 3蛋白的表達(dá) [n =60，例（%）]

表2　乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Bcl-2、Bax、Caspase 3的蛋白表達(dá)與臨床特征

續(xù)表2

表3　乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Bcl-2與Caspase 3的相關(guān)性分析

2.6　乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌與乳腺纖維瘤AI比較

乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌AI陽(yáng)性率與乳腺纖維瘤比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌AI陽(yáng)性率低于乳腺纖維瘤。見表4。

表4　乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌與乳腺纖維瘤凋亡指數(shù) [n =60，例（%）]

2.7　乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌AI與臨床病理特征

乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌AI與腫瘤直徑、TNM分期、PR表達(dá)相關(guān)（P＜0.05），與年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(jí)、ER表達(dá)、Ki67及c-erbB-2表達(dá)無關(guān)（P＞0.05）。見表 5。

表5　乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌AI與臨床病理特征

續(xù)表5

2.8　乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌AI與Bcl-2、Bax和Caspase 3的相關(guān)性

對(duì)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌AI與Bcl-2、Bax和Caspase 3蛋白的表達(dá)進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌AI與Bcl-2、Bax、Caspase 3的蛋白表達(dá)無關(guān)（P＞0.05）。見表 6。

表6　乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Bcl-2、Bax、Caspase3的表達(dá)與AI相關(guān)性分析 例（%）

3　討論

藏族是世居青藏高原的獨(dú)特民族，由于居住區(qū)域偏遠(yuǎn)，預(yù)防、保健知識(shí)普及率低，乳腺癌診斷后分期偏晚，預(yù)后差。筆者對(duì)乳腺癌的前期研究發(fā)現(xiàn)[4]，缺氧可以對(duì)腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移有較強(qiáng)的促進(jìn)作用，改善缺氧信號(hào)通路可以抑制腫瘤的增殖和遷徙，青海地區(qū)的高寒、缺氧環(huán)境，以及藏族族內(nèi)通婚習(xí)俗，加之世代居住高原地區(qū)的環(huán)境特點(diǎn)與高原特殊民族乳腺癌的發(fā)病機(jī)制迫切需要研究。

凋亡在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要的角色，腫瘤的發(fā)生過程中機(jī)體對(duì)于凋亡的調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，導(dǎo)致凋亡促進(jìn)因子與抑制凋亡因子之間平衡打破，造成腫瘤細(xì)胞的惡性增殖。Bcl-2基因是一種原癌基因，最初是在非霍奇金濾泡性淋巴瘤t（14，18）染色體易位的斷點(diǎn)上被發(fā)現(xiàn)的；主要存在于線粒體膜、滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核膜上，通過穩(wěn)定膜蛋白和減少細(xì)胞膜的通透性，抑制CytC、Caspase等凋亡誘導(dǎo)因子的釋放。Bcl-2家族蛋白對(duì)線粒體的凋亡起重要調(diào)控的作用[5]，包括抑制和促進(jìn)細(xì)胞凋亡兩類功能相反的蛋白質(zhì)。Bax是1993年由OLTVAI等[6]在人和鼠B細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的與Bcl-2共沉淀的一種促凋亡蛋白，位于染色體19q13.3～9q13.4。Bcl-2和Bax是Bcl-2蛋白家族重要成員，Bcl-2蛋白能阻止由多種因素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，與凋亡促進(jìn)基因Bax拮抗，抑制細(xì)胞色素C自線粒體釋放至胞質(zhì)，阻止胞質(zhì)細(xì)胞色素C對(duì)Caspase 3的激活。

Bcl-2蛋白功能失調(diào)是乳腺癌形成的1個(gè)重要機(jī)制。國(guó)外研究報(bào)道[7]Bcl-2在浸潤(rùn)性乳腺癌中的表達(dá)率為60%～80%，張印春等[8]報(bào)道天津平原地區(qū)乳腺癌浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌及其癌旁組織中的Bcl-2、Bax表達(dá)率分別為78.8%、74.1%和58.8%、67.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。陳建生[9]等研究重慶地區(qū)Bcl-2在乳腺纖維瘤及乳腺癌的表達(dá)分別為80%及61.25%，Bcl-2在乳腺癌組織學(xué)分級(jí)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)中表達(dá)陽(yáng)性率分別為84.61%，58.69%，12.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究發(fā)現(xiàn)藏族乳腺癌和藏族纖維瘤Bcl-2、Bax和Caspase 3的表達(dá)率分別為52.2%、76.7%、60.0%和81.7%、85.0%、80.0%，藏族乳腺纖維瘤組織Bcl-2、Caspase 3蛋白表達(dá)高于藏族乳腺癌組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與部分平原地區(qū)的研究報(bào)道一致。研究報(bào)道浸潤(rùn)性乳腺癌中Bcl-2的表達(dá)和雌、孕激素受體的表達(dá)水平呈正相關(guān)，與表皮生長(zhǎng)因子受體、c-erbB-2、P53呈負(fù)相關(guān)[10]。姜楠[11]等在北京地區(qū)婦女乳腺癌的研究顯示Bcl-2的表達(dá)為82.7%，與年齡、絕經(jīng)狀況和腫瘤位置有關(guān)。本研究中藏族乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Bcl-2的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)相關(guān)、ER陽(yáng)性表達(dá)相關(guān)，與年齡、腫瘤大小、分期、組織學(xué)分級(jí)、ki-67及c-erbB-2表達(dá)無相關(guān)性。

CHANDRIKA等[12]研究發(fā)現(xiàn)，相比定位于線粒體外膜上的Bcl-2蛋白，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的Bcl-2主要靠熱休克蛋白27磷酸化的增強(qiáng)及抑制死亡酶（Caspase 9）活性延長(zhǎng)細(xì)胞存活期。所以Bcl-2表達(dá)調(diào)節(jié)機(jī)制復(fù)雜，不僅與染色體易位有關(guān)，而且雌激素、COX2、BP1、E-鈣黏蛋白、EGFR等多種因素可能參與其中。龐雪利等[13]研究認(rèn)為，乳腺癌MCF-7細(xì)胞中IL-8受體CXC趨化因子受體CXCR1、CXCR2均有表達(dá)；IL-8抑制MCF-7細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能與IL-8激活PI3K/AKT信號(hào)通路而上調(diào)Bcl-2、下調(diào)Caspase-3的表達(dá)有關(guān)。所以筆者考慮在下一步的研究中擴(kuò)大樣本驗(yàn)證結(jié)果，對(duì)Bcl-2的表達(dá)在三陰和非三陰乳腺癌分層分析，同時(shí)需要考慮Bcl-2的表達(dá)與以上多種因素的相關(guān)性，當(dāng)然更要思考藏族乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的發(fā)生機(jī)制與長(zhǎng)期的高原缺氧環(huán)境其凋亡機(jī)制、腫瘤微環(huán)境與平原地區(qū)發(fā)病是否有所不同。

細(xì)胞凋亡是通過激活特定的Caspase來介導(dǎo)的。Caspase是細(xì)胞凋亡的效應(yīng)器，它可以和許多底物起作用，導(dǎo)致凋亡細(xì)胞發(fā)生特有的生化和形態(tài)學(xué)改變，包括線粒體外膜通透性的改變、細(xì)胞骨架重排、磷酸酰絲氨酸的暴露和DNA斷裂等[14]。王進(jìn)京等[15]對(duì)天津婦女乳腺癌研究發(fā)現(xiàn)，Caspase 3蛋白在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、導(dǎo)管內(nèi)癌、增生癥中的表達(dá)均高于癌旁組織，Caspase 3蛋白的表達(dá)與腫瘤的大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、患者年齡均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究發(fā)現(xiàn)，Caspase 3蛋白在乳腺纖維瘤組織表達(dá)高于乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Caspase 3的表達(dá)與ER陽(yáng)性表達(dá)正相關(guān)，Bcl-2與Bax、Caspase 3的表達(dá)相關(guān)。藏族乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織中AI陽(yáng)性率低于乳腺纖維瘤，且AI與腫瘤直徑、TNM分期、PR表達(dá)相關(guān)，魏瓊英[16]等研究報(bào)道非小細(xì)胞肺癌組織AI低于癌旁肺組織且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。

乳腺癌是個(gè)復(fù)雜的疾病，涉及到多種分子間調(diào)控的異常，本研究結(jié)合地區(qū)的特殊自然環(huán)境和人群特點(diǎn)，通過青海地區(qū)世居藏族乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌及乳腺良性病變的研究，為探討少數(shù)民族乳腺癌的發(fā)病機(jī)制研究、評(píng)估預(yù)后、靶向治療和個(gè)體化治療方案的制定奠定理論基礎(chǔ)。

參 考 文 獻(xiàn)：

[1]龔力, 趙敏, 陶蘋, 等. 不同分子亞型乳腺癌危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究[J]. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué), 2016, 43(4): 631-634.

[2]鄭天勝, 李翔. 線粒體凋亡通路的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2013,19(18): 3282-84.

[3]POLKINGHORNE K R, SENEVIRATNE M, KERR P G, et al. Effect of a vascular access nurse coordinator to ruduce central venous use in incident hemo-dialysis patients: aquality improvement report[J]. Am J Kidney Dis, 2009, 53(10): 99-106.

[4]YUJUAN Q I, SEN CUI, DIANXIANG L U, et al. Effects of the aqueous extract of a Tibetan herb, Rhodiola algida Var. tangutica on proliferation and HIF-1alpha, HIF-2alpha expression in MCF-7 cells under hypoxic condition in vitro[J]. Cancer Cell International,2015, 15(1). 81-89.

[5]TISCHNER D, WOESS C, OTTINA E, et al. Bcl-2-regulated cell death signalling in the prevention of autoimmunity[J], Cell Death Dis, 2010, 1(6): e48

[6]OLTVAI ZN1, MILLIMAN C L, KORSMEYER S J. Bcl-2 heterodimerizes in vivo with a conserved homolog, Bax, that accelerates programmed cell death[J]. Cell, 1993, 74(4): 609-619.

[7]HWANG K T, WOO J W, SHIN H C, et al. Prognostic in fl uence of BCL-2 expression in breast cancer[J]. Int J Cancer J, 2012, 131(7):E1109-1119.

[8]張印春, 張麗娜, 齊立強(qiáng), 等. 乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織中Bag-1、Bcl-2、Bax的表達(dá)變化及意義[J]. 山東醫(yī)藥, 2012, 52(2): 60-61.

[9]陳建生,孫治君,于 冰.凋亡相關(guān)基因bcl-2、Bad在乳腺癌中的表達(dá)及意義[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2009, 34(6): 702-704.

[10]LEE K H, IM S A, OH D Y, et al. Prognostic signi fi cance of bcl-2 expression in stage III breast cancer patients who had received doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel as adjuvant chemotherapy[J]. BMC Cancer, 2007, 7: 63.

[11]姜楠, 顏承平, 劉晉紅, 等. 乳腺癌組織中雌孕激素受體、C-erbB-2、P53、bcl-2及pS2的表達(dá)及意義[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志:電子版, 2010, 11(4): 2127-2129.

[12]CHANDRIKA B B, MANEY S K, LEKSHMI S U, et al.Endoplasmic reticulum targeted Bcl-2 confers long term cell survival through phosphorylation of heat shock protein 27[J]. Int J Biochem Cell Biol, 2010, 42(12): 1984-1992.

[13]龐雪利, 李礦發(fā), 魏蘭, 等. IL-8通過上調(diào)Bcl-2的表達(dá)和下調(diào)caspase-3的表達(dá)抑制MCF-7乳腺癌細(xì)胞凋亡[J]. 細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志, 2015, 31(3): 307-310.

[14]MIRZAYANS R, ANDRAIS B, KUMAR P, et al. The growing complexity of cancer cell response to DNA-damaging agents:caspase3 mediates cell death or survival[J]. Int J Mol Sci, 2016,17(5): 708-710.

[15]王進(jìn)京, 孫保存. 乳腺癌中caspase-3和caspase-9的表達(dá)及其意義[J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志, 2012, 28(4): 378-380.

[16]魏瓊英. 57例非小細(xì)胞肺癌組織凋亡指數(shù)的分析[J]. 中外醫(yī)學(xué)研究, 2015, 29(13): 7-8.