龔偉，余強，程繼文，王懷杰，吳宣林

（西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院小兒外科，陜西西安 710004）

血管瘤是一種常見的良性腫瘤，包括由先天性血管畸形所形成的海綿狀血管瘤和鮮紅斑痣，以及先天性血管瘤兩類組成。其中，以海綿狀血管瘤和先天性血管瘤兩類在臨床多見，且治療效果滿意，而鮮紅斑痣的治療目前效果尚難以讓人滿意。血管瘤在成人及嬰幼兒均可發(fā)生，以嬰幼兒多見。發(fā)病部位多見于頭頸部以及面部，此外，軀干及四肢也可見到。嬰幼兒血管瘤多于出生時或出生后3～6個月出現(xiàn)，因其特有的增生性，常會侵犯周圍皮膚及深層組織，進而影響患兒的面容及外觀。因此，患兒近親屬往往對此類疾病的求治很迫切［1］。目前，關(guān)于臨床嬰幼兒的血管瘤治療主要集中在海綿狀血管瘤及先天性血管瘤兩類，治療手段有多種，其中，藥物治療仍是其治療的重要手段之一。普萘洛爾是2008年初被報道應(yīng)用于臨床嬰幼兒血管瘤治療的新藥物［2］，而平陽霉素是臨床治療血管瘤的常用藥物，實踐證實其有很好的治療效果。本研究通過分析普萘洛爾與平陽霉素在嬰兒血管瘤（海綿狀血管瘤及先天性血管瘤）治療中的療效，以評價上述兩種藥物臨床治療效果的優(yōu)劣?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月—2014年12月西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院小兒外科收治的嬰兒血管瘤患者。經(jīng)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，共入組143例。其中單用普萘洛爾治療的患者63例，單用平陽霉素治療的患兒80例。男73例，女70例，年齡29～328 d，中位年齡65 d。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患兒近親屬均知情同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）出生時或出生后數(shù)天，體表皮膚出現(xiàn)局部紅斑或紅點，并迅速增大，表面呈現(xiàn)為草莓色或淡藍色，按壓可褪色，B超、CT或MRI檢查可證實為血管瘤；（2）年齡≤1歲；（3）此前未做特殊治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并其他心血管系統(tǒng)疾病需使用普萘洛爾；（2）未遵照醫(yī)囑規(guī)律治療和隨診。

1.4 治療方法

1.4.1 治療前的準(zhǔn)備 治療前均行血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、血糖、甲狀腺功能、心電圖、心臟B超等檢查無明顯用藥禁忌。

1.4.2 治療方法 平陽霉素組用藥方法：平陽霉素皮試陰性者，8 mg平陽霉素經(jīng)5～10 mL生理鹽水稀釋，而后加用2%利多卡因1～2 mL局麻，瘤體內(nèi)多點注射。平陽霉素用藥量為每次0.1～0.2 mg·kg-1，年齡越大，藥量相應(yīng)增大。每1個月用藥一次，總劑量不超過40 mg。普萘洛爾用藥方法：1 mg·kg-1為起始用藥量，口服，2次／天，1周后可增加藥量至2 mg·kg-1，服藥周期在3～6個月。

1.4.3 治療后的相關(guān)檢測及隨訪 兩組患者用藥后嚴(yán)密觀察生命體征及局部用藥部位情況，無明顯異常者于用藥第3、7天左右復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、血糖、電解質(zhì)、心肌酶、心電圖。并于第7天復(fù)查心臟B超。上述指標(biāo)檢測無明顯異常后安排出院。兩組患者出院后每1個月門診復(fù)診一次，治療開始3個月后比較兩組藥物治療效果。

1.5 療效判定 最終的治療效果按照Achauer評價標(biāo)準(zhǔn)分級［2］，即：Ⅰ級，指患者原有瘤體體積縮小及皮損顏色消退≤25%；Ⅱ級，患者瘤體及皮損顏色消退＞25%～50%；Ⅲ級，患者瘤體及皮損顏色消退＞50%～75%；Ⅳ級，患者瘤體體積或皮損消退＞75%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 運用SPSS 18.0軟件對統(tǒng)計資料進行分析，計量資料因其分布為非正態(tài)分布，故兩組均采用中位數(shù)表示，組間比較采用兩獨立樣本的非參數(shù)檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。p＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況的比較 本研究中男73例，女70例，年齡29～328 d，中位年齡65 d。其中，平陽霉素組男44例，女36例，中位年齡為68.5 d；普萘洛爾組男29例，女34例，中位年齡為65 d。兩組性別、年齡分布上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。腫瘤部位主要分布在頭頸部、軀干及四肢，兩組患者腫瘤部位分布上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 兩組患者治療效果的比較 經(jīng)10周用藥治療后，平陽霉素組患者有效率88.75%（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級），瘤體縮小超過一半的患者占61.25%（Ⅲ級和Ⅳ級），普萘洛爾組患者有效率95.24%，瘤體縮小超過一半的患者占84.13%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05），見表2。

2.3 兩組患者藥物治療早期不良反應(yīng)的比較 平陽霉素組中，用藥后出現(xiàn)發(fā)熱 4例，1例超過38.5℃，均于用藥后24 h內(nèi)出現(xiàn)，經(jīng)退熱對癥處理后體溫降至正常。注射部位皮膚發(fā)紅瘙癢7例，均于用藥后2～3 d內(nèi)出現(xiàn)，經(jīng)外用藥物后好轉(zhuǎn)。普萘洛爾組中，治療期間出現(xiàn)低血壓1例，于用藥后1周時出現(xiàn)，最低血壓65／45 mmHg，藥物減量 1／4后，血壓漸恢復(fù)至用藥前水平。發(fā)生低血糖患者1例，于用藥1周內(nèi)出現(xiàn)，最低血糖水平為3.0 mmol·L-1。無癥狀性心動過緩1例，用藥1周內(nèi)出現(xiàn)，心率最低80次／分鐘，藥物減量1／4后，患者心率漸恢復(fù)到用藥前最低水平。腹瀉5例，均為用藥1周內(nèi)出現(xiàn)，糞便常規(guī)檢查無異常，后經(jīng)止瀉對癥處理后好轉(zhuǎn)。經(jīng)χ2檢驗，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.03，P＝0.85）。

表2 兩組患者治療效果的比較／例（%）

2.4 典型病例 患兒，男，6個月，出生時即有左側(cè)顏面部血管瘤，并進行性增大，后給予普萘洛爾口服治療，6個月后顏面部血管瘤明顯好轉(zhuǎn)。見圖1。

圖1 典型病例示意圖

3 討論

血管瘤是嬰幼兒常見的血管病變，是嬰兒在胚胎發(fā)育期形成的良性病變。主要表現(xiàn)為血管內(nèi)皮的異常增生和血管結(jié)構(gòu)的異常。多數(shù)血管瘤隨患兒的生長發(fā)育可表現(xiàn)為自限性的特征，不需要特殊處理即可痊愈。但部分血管瘤因其生長部位的不同，以及生長速度及范圍的不同，往往會對患兒的外貌造成一定的影響，部分居于重要臟器或易摩擦部位的血管瘤，常常易發(fā)生壞死、潰瘍，乃至破裂出血等危及生命的情況。因此，這部分血管瘤的治療就顯得尤為重要。

血管瘤的治療手段較多，包括：手術(shù)、激光、介入、口服藥物及局部注射等方式。其中，口服藥物應(yīng)用最多的為地塞米松，局部注射應(yīng)用最多的為硬化劑和平陽霉素。此外，伴隨傳統(tǒng)藥物的臨床應(yīng)用效果出現(xiàn)瓶頸效應(yīng)，新的藥物逐漸被應(yīng)用于血管瘤的治療領(lǐng)域，最具代表性的就是普萘洛爾。

平陽霉素是臨床血管瘤治療中的常用藥，其抗血管瘤的主要機制為切斷內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，抑制異常內(nèi)皮細(xì)胞增生，進而阻止血管瘤的生長，并導(dǎo)致其萎縮。臨床常用的作用方式為分次局部注射，臨床治療效果肯定。王曉暉等［3］的研究中，通過局部注射平陽霉素治療，最終有效率達78.6%。而在袁迅玲等［4］的研究中，33例血管瘤患兒經(jīng)平陽霉素單藥治療后總有效率高達90.9%。本研究治療后隨訪3個月，總有效率88.75%，瘤體面積消退超過50%者占61.25%。研究結(jié)果與前者相近。

普萘洛爾是一種非選擇性β受體阻滯劑，主要用于心室率的控制。2008年初被報道應(yīng)用于臨床嬰幼兒血管瘤的治療。在隨后的多個臨床研究中，其血管瘤治療的效果進一步得到肯定。在湯建萍等［5］關(guān)于225例血管瘤的療效分析中，普萘洛爾用藥3個月的總有效率達90.48%。衛(wèi)風(fēng)蕾等［6］的研究中，普耐洛爾單藥口服治療嬰幼兒血管瘤1年，最終有效率高達94.96%，瘤體面積減小超過50%者占74.49%。本研究中普萘洛爾口服3個月后，總體有效率為95.24%，瘤體面積減小超過50%者占84.13%，顯著高于平陽霉素治療組。

普萘洛爾血管瘤治療的機制，目前尚不完全明朗。植勇等［7］的研究認(rèn)為，普萘洛爾治療血管瘤的可能機制包括：（1）通過降低血液內(nèi)的血管內(nèi)皮生長因子，進而達到阻礙血管瘤生長，致使其逐漸消退；（2）促使血管收縮，局部面積減少，同時，促進血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡、壞死，進而促使血管瘤局部壞死萎縮。在Storch等［8］的研究則認(rèn)為，普萘洛爾具有下調(diào)絲裂原活化蛋白激酶通路，以及下調(diào)血液內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子和堿性成纖維細(xì)胞生長因子的表達量，進而促進血管瘤的消退和萎縮。

普萘洛爾最早應(yīng)用于心腦血管疾病，現(xiàn)今應(yīng)用于嬰幼兒血管瘤的治療，其心血管系統(tǒng)相應(yīng)的作用效應(yīng)也同時存在，進而造成血管瘤治療過程中的副作用。目前臨床中已有報道的副作用包括：低血壓伴或不伴相應(yīng)癥狀、肺部癥狀（喘息、哮鳴、窒息）、心動過緩、嗜睡、低血糖、四肢末端冰冷等［9］。本研究中，用藥早期不良反應(yīng)也有發(fā)生（1周內(nèi)），患兒用藥期間出現(xiàn)低血壓、低血糖各1例，無癥狀心動過緩1例，腹瀉5例，不良反應(yīng)發(fā)生率12.7%。上述不良反應(yīng)經(jīng)對癥及藥物減量治療后均可控制。

普萘洛爾作為一種新近出現(xiàn)于血管瘤治療領(lǐng)域的藥物，其臨床治療效果肯定，總體效果滿意，雖然有相應(yīng)的一些副作用發(fā)生，但總體副作用輕微，且可控，均可經(jīng)對癥和（或）藥物減量等處理后好轉(zhuǎn)。其在嬰幼兒血管瘤治療方面值得推廣。

［1］ BURNS AJ，NAVARRO JA，COONER RD.Classification of vascular anomalies and the comprehensive treatment of hemangiomas［J］.Plast Reconstr Surg，2009，124（1 Suppl）：69e-81e.

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［3］ 王曉暉，張書峰，孟慶磊，等.平陽霉素局部注射與口服普萘洛爾治療顏面部血管瘤療效比較［J］.中國實用醫(yī)刊，2014，41（24）：73-75.

［4］ 袁迅玲，王毅，邢麗，等.平陽霉素治療小兒顏面部海綿狀血管瘤臨床療效分析［J］.中國醫(yī)療美容，2015（3）：80-81.

［5］ 湯建萍，蔣艷玲，常靜，等.普萘洛爾治療225例兒童血管瘤療效及安全性初步分析［J］.臨床小兒外科雜志，2011，10（1）：33-35.

［6］ 衛(wèi)風(fēng)蕾，孫玉嬋，牛紅喜，等.普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤374例療效評價［J］.中國麻風(fēng)皮膚病雜志，2015，31（6）：351-354.

［7］ 植勇，廖凱男，熊耕，等.普萘洛爾治療血管瘤機制的研究［J］.中華小兒外科雜志，2014，35（2）：89-92.

［8］ STORCH CH，HOEGER PH.Propranolol for infantile haemangiomas：insights into the molecular mechanisms of action［J］.Br J Dermatol，2010，163（2）：269-274.

［9］ 譚藝蘭，王曦瑯，鄧姿峰，等.普萘洛爾治療嬰幼兒眼部血管瘤的臨床觀察［J］.中國斜視與小兒眼科雜志，2015，23（2）：21-23，插 3.