何浩，楊文明，王曉旸，胡建鵬

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽合肥 230012；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病中心，安徽合肥 230031）

帕金森?。≒D）是一種原因不明的以黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失為特征的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直等運(yùn)動癥狀和感覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙等非運(yùn)動癥狀。據(jù)統(tǒng)計，該病主要發(fā)生在中老年人群中，65歲以上的老年人大約有1%患有此病，并且隨著年齡的增加其患病率隨之升高。目前，雖然人們普遍認(rèn)為PD是由遺傳和環(huán)境等多種因素共同致病，通過氧化應(yīng)激、炎癥和（或）免疫反應(yīng)、蛋白酶體功能障礙、線粒體功能紊亂、細(xì)胞凋亡等多種途徑促使該病的發(fā)生進(jìn)展，但是其發(fā)病機(jī)制并未完全明了。因此，目前針對PD的治療主要以多巴胺替代療法及各種對癥治療為主，可改善患者的癥狀，卻不能逆轉(zhuǎn)該病。但是隨著病程的遷延，疾病程度逐漸加重和藥物副作用的顯現(xiàn)，使得患者原有癥狀加重并出現(xiàn)一系列新的癥狀，給患者帶來了生活質(zhì)量和工作能力的下降及無盡的痛苦。因此，學(xué)者們正致力研究明確PD的各種致病機(jī)制，以協(xié)助開發(fā)更有效的治療方式，減輕患者由疾病帶來的各種困難，促進(jìn)人類醫(yī)療的進(jìn)步和文明的發(fā)展。

MicroRNAs（miRNAs）是一類短小的非密碼單鏈RNA，通過與相應(yīng)的信使RNA特異性結(jié)合阻遏其翻譯過程或誘導(dǎo)其降解。正是由于miRNAs具有如此功能，人們發(fā)現(xiàn)它參與了眾多病理生理過程，對機(jī)體的生長發(fā)育過程起到了非常重要的作用。因此，miRNAs結(jié)構(gòu)與數(shù)目異常可促進(jìn)多種疾病的發(fā)生發(fā)展，如腫瘤的發(fā)生、神經(jīng)退行性疾病。值得注意的是，miRNAs尤其是miRNA-7與PD密切相關(guān)［1］，為當(dāng)今研究的一大熱點(diǎn)。人們試圖探究其中機(jī)制，尋找 PD的全新療法?，F(xiàn)將近些年關(guān)于miRNA-7在PD中作用及意義的研究成果綜述如下。

1 直接抑制α-突觸核蛋白（α-Syn）的表達(dá)

α-Syn是由4號染色體編碼的、含有140個氨基酸的天然蛋白質(zhì)。在正常情況下，α-Syn呈隨機(jī)螺旋的伸展?fàn)顟B(tài)，主要存在于突觸前，可能與維持突觸的正常功能、神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的合成和釋放等有關(guān)。在一定條件下，α-Syn過度表達(dá)或者聚集導(dǎo)致細(xì)胞功能結(jié)構(gòu)紊亂，引起一系列疾病如神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展。在PD患者殘存的多巴胺能神經(jīng)元的胞質(zhì)中可發(fā)現(xiàn)嗜酸性包涵體——路易小體，其主要構(gòu)成成分為α-Syn。雖然α-Syn具體致病機(jī)制尚未完全明了，但是越來越多的研究提示α-Syn可能通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥和改變細(xì)胞膜通透性等途徑損傷多巴胺能神經(jīng)元，促進(jìn)PD的發(fā)生和病情進(jìn)展［2］。因此，如何減少PD多巴胺能神經(jīng)元中α-Syn的表達(dá)，緩解其對神經(jīng)元的毒性作用，可能為PD治療方案提供一個全新的思路。Junn等［3］研究提出miRNA-7可與編碼α-Syn的信使RNA 3′-末端直接結(jié)合而抑制α-Syn的翻譯過程。同時，他們發(fā)現(xiàn)PD大鼠模型黑質(zhì)和紋狀體組織中miRNA-7表達(dá)降低，α-Syn過度表達(dá)。于是，他們對PD細(xì)胞模型和大鼠模型進(jìn)行外源性的miRNA-7干預(yù)，與對照組進(jìn)行相比發(fā)現(xiàn)可明顯降低胞質(zhì)中α-Syn的數(shù)量，減免α-Syn介導(dǎo)的毒性作用和蛋白酶體功能抑制，以起到保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元、延緩PD的進(jìn)一步發(fā)展的作用。Doxakis［4］于2010年通過研究再次證明了這一路徑。

2 抑制Nod樣受體蛋白3（NLRP3）炎性體的激活

PD主要發(fā)病機(jī)制之一為神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元損傷和凋亡。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的免疫細(xì)胞，激活后產(chǎn)生大量炎性因子介導(dǎo)神經(jīng)炎癥和免疫功能。在這些炎癥因子中，白細(xì)胞介素-1（IL-1）在PD的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。NLRP3炎性體在小膠質(zhì)細(xì)胞中高度表達(dá)，與神經(jīng)炎癥過程密切相關(guān)。它可由各種外源性刺激如細(xì)菌感染、病毒感染和內(nèi)源性刺激如β-淀粉樣蛋白、α-Syn激活而發(fā)揮作用，已經(jīng)有研究表明其與阿爾茨海默病和肌萎縮側(cè)索硬化癥等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)［5］。NLRP3炎性體通過激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（caspase-1）而進(jìn)一步作用于IL-1的前體，促使其裂解成為成熟體而發(fā)揮炎性作用［6］。這一路徑是多種神經(jīng)疾病，尤其是PD病情發(fā)生發(fā)展的重要生理過程，但其中機(jī)制過去尚未有報道。隨著人們研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)α-Syn不僅可以對多巴胺能神經(jīng)元有毒性作用，還可以通過激活NLRP3／caspase 1／IL-1這一路徑損傷室管膜下區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖分化功能，抑制其神經(jīng)形成［7］。這一發(fā)現(xiàn)在對PD患者的尸檢中得到證實(shí)，提示這也是PD的重要病理改變之一。人們對此進(jìn)行了進(jìn)一步的研究：將NLRP3或者caspase-1基因敲除，發(fā)現(xiàn)α-Syn對室管膜下區(qū)的損傷得到緩解，PD癥狀得到明顯改善。這發(fā)現(xiàn)了α-Syn的一條具體致病途徑，為PD的多靶點(diǎn)治療提供依據(jù)。令人感到驚奇的是，在大鼠試驗(yàn)中，采用立體定向注射技術(shù)向腦室中注射miRNA-7，發(fā)現(xiàn)miRNA-7可抑制神經(jīng)干細(xì)胞中的NLRP3／caspase-1／IL-1軸的激活，從而改善室管膜下區(qū)的神經(jīng)發(fā)生功能障礙，改善動物PD的癥狀［7］。之后，南京醫(yī)科大學(xué)研究組再次研究表明α-Syn可激活NLRP3／caspase-1／IL-1軸，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)直接損傷多巴胺能神經(jīng)元，促進(jìn)PD發(fā)生發(fā)展；并第一次證實(shí)miRNA-7可與NLRP3的信使RNA直接結(jié)合抑制其表達(dá)，而減輕炎性反應(yīng)，減少多巴胺能神經(jīng)元的變性，緩解PD的癥狀、延緩其發(fā)展［8］。由此，我們可以得出：miRNA-7不僅可直接抑制α-Syn的生成減輕其毒性作用，還可抑制NLRP3炎性體過度表達(dá)以減輕其介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥對多巴胺能神經(jīng)元功能和室管膜下區(qū)神經(jīng)修復(fù)功能的損害。因此，miRNA-7對PD的炎癥過程起到重要作用。

3 維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定

1-甲基 4-苯基 1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）本身無毒，但是在單胺氧化酶B（MAO-B）的作用下生成1-甲基4-苯基-吡啶離子（MPP＋），被多巴胺能神經(jīng)元攝取后，抑制線粒體中的呼吸鏈復(fù)合物1功能，減少三磷酸腺苷（ATP）的產(chǎn)生，導(dǎo)致神經(jīng)元能量供應(yīng)障礙而變性丟失。在實(shí)驗(yàn)中人們常利用MPP＋的毒性作用獲取PD細(xì)胞模型，這提示線粒體功能障礙所致的能量代謝紊亂可能為PD的重要致病機(jī)制［9］。正常情況下，線粒體中發(fā)生的三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化過程提供主要的能量。當(dāng)線粒體損傷時，糖酵解過程開始提供主要能量。因此，是否可以通過提高糖酵解過程，使ATP產(chǎn)生增加，以滿足多巴胺能神經(jīng)元的能量需求呢？Chaudhuri等［10］通過研究指出miRNA-7可以通過與RelA的信使RNA結(jié)合直接抑制其表達(dá)，從而增加神經(jīng)元表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，增加神經(jīng)元糖的攝取率，提高糖酵解途徑，滿足神經(jīng)元的能量需求以保護(hù)MPP＋引起的的神經(jīng)元變性。RelA是核因子κB（NF-κB）組分的重要部分，NF-κB主要為調(diào)控細(xì)胞凋亡和炎性反應(yīng)等生理過程基因表達(dá)的重要轉(zhuǎn)錄因子［11］。一般情況下，以非活化形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，但當(dāng)受特定刺激后，NF-κB被激活并轉(zhuǎn)入細(xì)胞核中發(fā)揮抑制凋亡或者促進(jìn)凋亡作用。值得注意的是，MPP＋可引起細(xì)胞內(nèi)的RelA異常移位進(jìn)入細(xì)胞核中，使NF-κB功能受抑制，引起多巴胺能神經(jīng)元變性。而miRNA-7可以抑制RelA表達(dá)，逆轉(zhuǎn)這種損傷，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元［12］。此外，他們還發(fā)現(xiàn)MPP＋引起的氧化應(yīng)激和α-Syn等異常生理過程可激活貫穿線粒體膜的通透性轉(zhuǎn)換孔（PTP）使之開放，引起線粒體膜電位平衡紊亂等一系列變化，導(dǎo)致線粒體功能障礙，最終導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元變性凋亡，促進(jìn)PD的發(fā)生發(fā)展［13］。PTP是由三種蛋白構(gòu)成的，橫跨膜內(nèi)外的蛋白質(zhì)復(fù)合體。正常情況下，其處于關(guān)閉狀態(tài)使膜處于極化狀態(tài)。當(dāng)受特定刺激后，此孔開放，導(dǎo)致線粒體電位紊亂，膜去極化，進(jìn)而引起ATP生成減少、線粒體腫脹、鈣離子外流、氧自由基產(chǎn)生、促凋亡蛋白釋放等異常生理過程，最終誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。電壓依賴性陰離子通道1（VDAC1）是構(gòu)成PTP的三種蛋白之一，位于線粒體膜外。VDAC1的翻譯過程可由miRNA-7調(diào)控，通過升高miRNA-7的水平抑制VDAC1的表達(dá)，降低PD多巴胺能神經(jīng)元中線粒體膜上的PTP開放程度，以此維護(hù)線粒體功能和結(jié)構(gòu)，以保證能量供應(yīng)等正常生理過程，對阻遏PD的進(jìn)展有重大意義［14］。

4 激活keap1-Nrf2-ARE通路介導(dǎo)的抗氧化能力

正常情況下，機(jī)體正常的生理過程可產(chǎn)生活性氧自由基（ROS）如超氧陰離子、過氧化氫，與抗氧化類物質(zhì)保持平衡，形成穩(wěn)定的氧化應(yīng)激應(yīng)答系統(tǒng)。但是，多種致病因素可刺激ROS大量產(chǎn)生，破壞二者之間的平衡，損傷DNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等多種細(xì)胞成分，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的發(fā)生，促進(jìn)多種疾病如PD的發(fā)生進(jìn)展［15］。而PD除了ROS過量產(chǎn)生，其抗氧化系統(tǒng)也受抑制。核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2（Nrf2））是含有一個保守亮氨酸拉鏈基本結(jié)構(gòu)的cap′n′collar（CNC）轉(zhuǎn)錄因子家族成員。Nrf2可感受機(jī)體的有毒物質(zhì)和活性氧自由基的刺激，介導(dǎo)一系列反應(yīng)啟動防御機(jī)制，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激重要作用。近些年來，人們研究得出Nrf2是通過激活抗氧化反應(yīng)元件（ARE）并與之相互作用調(diào)控抗氧化類物質(zhì)表達(dá)發(fā)揮作用的，為目前已知的較為重要的內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激通路［16］。正常情況下，Nrf2位于胞質(zhì)中與相應(yīng)的抑制蛋白果蠅肌動蛋白結(jié)合蛋白Kelch（keap1）結(jié)合，其復(fù)合物固定于細(xì)胞骨架而處于非活性狀態(tài)。當(dāng)受到如ROS等刺激時，keap1／Nrf2復(fù)合物分離，Nrf2進(jìn)入細(xì)胞核，與特異性蛋白結(jié)合后識別并結(jié)合ARE，啟動下游Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶基因的表達(dá)，發(fā)揮細(xì)胞抗氧化應(yīng)激能力。keap1-Nrf2-ARE通路除了具有抗氧化應(yīng)激的作用外，還具有抗腫瘤、細(xì)胞凋亡、炎癥和神經(jīng)保護(hù)等重要功能。一項(xiàng)Meta分析表明PD患者普遍存在Nrf2相關(guān)的通路損害及功能失調(diào)［17］。Kabaria等［18］發(fā)現(xiàn) PD模型多巴胺能神經(jīng)元中keap1表達(dá)增多，Nrf2表達(dá)減少，keap1-Nrf2-ARE通路受阻。進(jìn)一步研究得出，miRNA-7可與編碼keap1的信使RNA結(jié)合抑制其表達(dá)。因此，他們利用MPP＋構(gòu)建PD模型進(jìn)行性miRNA-7干預(yù)，發(fā)現(xiàn) miRNA-7可抑制 keap1，減輕Nrf2抑制程度，激活keap1-Nrf2-ARE通路，發(fā)揮神經(jīng)元抗氧化應(yīng)激能力而起神經(jīng)保護(hù)作用。此外，值得提出的是miRNA-7不僅可以降低氧自由基的產(chǎn)生，而且可以升高谷胱甘肽的濃度，進(jìn)一步發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的能力。

5 減緩KLF4介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

Kruppel樣因子（KLFs）是一類含有鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，與胚胎形成、細(xì)胞增殖分化和生長等生理過程的調(diào)控有關(guān)［19］。KLF4是KLFs中的一員，于1996年第一次被發(fā)現(xiàn)。已有研究表明在MPP＋作用的人類多巴胺神經(jīng)母細(xì)胞瘤中KLF4表達(dá)增加，并隨著MPP＋濃度的增加和作用時間的延長其表達(dá)持續(xù)增高。他們的進(jìn)一步研究證明KLF4的過量表達(dá)可加重細(xì)胞模型氧化應(yīng)激和促進(jìn)細(xì)胞凋亡［20］。在之前針對乳腺癌的研究中，發(fā)現(xiàn)miRNA-7可直接下調(diào)KLF4的表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞生長［21］。根據(jù)這樣的經(jīng)驗(yàn)，國內(nèi)學(xué)者進(jìn)一步探究miRNA-7是否可以通過抑制KLF4的表達(dá)減輕PD多巴胺能神經(jīng)元模型凋亡進(jìn)程，得到了肯定的結(jié)果：在體外實(shí)驗(yàn)中，miRNA-7可以直接下調(diào)KLF4的表達(dá)改善PD多巴胺能神經(jīng)元凋亡［22］。然而，miRNA-7是否可以直接通過此途徑在PD患者中發(fā)揮作用還需更進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。

6 激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（m TOR）信號通路介導(dǎo)的自噬活動

mTOR是較穩(wěn)定的絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，通過介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外的信號通路與細(xì)胞新陳代謝、存活發(fā)育等生理過程有關(guān)，也參與機(jī)體衰老和腫瘤發(fā)生有關(guān)，更是細(xì)胞自噬活動的關(guān)鍵調(diào)節(jié)點(diǎn)。細(xì)胞內(nèi)自噬活動是清除體內(nèi)異常蛋白聚集的關(guān)鍵生理過程，其功能障礙可導(dǎo)致一些蛋白質(zhì)異常聚集，導(dǎo)致細(xì)胞變性凋亡，與多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)［23］。近年來諸多研究表明mTOR信號通路功能異常與神經(jīng)退行性疾病如PD、遺傳性舞蹈病有重大聯(lián)系。如有研究報道MPTP誘導(dǎo)的動物模型和PD患者多巴胺能細(xì)胞中mTOR的抑制蛋白濃度增加，致使mTOR信號通路介導(dǎo)的生理過程紊亂，誘導(dǎo)神經(jīng)元的凋亡［24］。因此，近些年來人們積極尋求干預(yù)此通路的方法，以此來阻止 PD的病情進(jìn)展。近些年來，F(xiàn)ragkouli等［25］研究提出 miRNA-7和 miRNA-153可通過上調(diào)mTOR路徑保護(hù)受到MPP＋損害的神經(jīng)元。此外，尚有研究表明給予PD體內(nèi)模型mTOR抑制劑—雷帕霉素減輕了MPP＋損害的多巴胺能神經(jīng)元損傷［24］。因此，人們得出miRNA-7可通過激活mTOR信號通路阻止神經(jīng)元變性凋亡［26］。

綜上所述，近年來大量研究提示miRNA-7可調(diào)控神經(jīng)元氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、線粒體功能障礙、抗凋亡等基因表達(dá)，其結(jié)構(gòu)功能紊亂與PD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，miRNA-7可能為治療PD的一個全新的、更可靠的方法。然而在臨床治療中miRNA-7的干預(yù)實(shí)施尤為困難，我們不僅需要更深一步的研究miRNA-7致病機(jī)制，還需要開拓一種簡便、可靠的治療措施。這可能開創(chuàng)PD治療的新紀(jì)元。

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