潘海林　李鋒進(jìn)　郭凱

1惠州市中心人民醫(yī)院心血管內(nèi)科（廣東惠州 516000）；2龍巖市第一醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科（福建龍巖364000）；3南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院心血管病內(nèi)科（廣州 510280）

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者的心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的發(fā)病率和病死率較高。越來(lái)越多的研究［1］表明，CKD與冠心?。╟oronary artery disease，CAD）有部分共同的病理過(guò)程并且相互影響。冠狀動(dòng)脈損傷是由于某些介質(zhì)對(duì)于血管產(chǎn)生的直接毒副作用，如隨著腎功能的惡化產(chǎn)生的尿毒癥毒素［2-3］。蛋白質(zhì)結(jié)合的尿毒癥保留溶質(zhì)是一系列的難以被透析清除的尿毒癥毒素，他們中的大多數(shù)在CKD患者體內(nèi)聚集，干擾體內(nèi)的代謝系統(tǒng)，并且在炎癥中發(fā)揮著作用，導(dǎo)致心血管的損傷，加速動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）過(guò)程［4-6］。硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate，IS）是一種蛋白結(jié)合的尿毒癥保留溶質(zhì)，是吲哚在肝臟中代謝而成的一種有機(jī)陰離子［7］。研究［8-16］表明，IS對(duì) AS的多項(xiàng)病理過(guò)程有作用，如抑制傷口的愈合和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）的增殖，增強(qiáng)活性氧（ROS）的產(chǎn)生，增加NAD（P）H的氧活性，通過(guò)激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）導(dǎo)致血管平滑?。╒SMCs）增殖，誘導(dǎo)纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI?1）和激活人腎小管上皮細(xì)胞的核因子（NF?κB）。另外，研究［12］表明，2型糖尿病和CAD患者的血清IS明顯升高，這種升高與腎功能的退化，炎癥和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。以上IS的毒副作用研究支持IS是心血管風(fēng)險(xiǎn)因素之一，并且與CAD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。但目前，血清IS水平與CAD患者的病情嚴(yán)重程度的研究相對(duì)較少。本研究目的旨在研究這個(gè)假說(shuō)，即血清IS水平和穩(wěn)定型冠心病（CAD）患者的病變血管數(shù)，鈣化分?jǐn)?shù)，Gensini積分等有關(guān)，并且血清IS水平可能也與其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象連續(xù)收集2016年1月1日至2017年7月1日期間在惠州市中心人民醫(yī)院、龍巖市人民醫(yī)院以及南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院的患者共503例，所有患者均為首次接受冠狀動(dòng)脈造影檢查，根據(jù)冠脈造影檢查將患者分為穩(wěn)定型心絞痛組（CAD組）和冠脈正常組（非CAD組）。穩(wěn)定型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：根據(jù)2007年《慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)》，穩(wěn)定型心絞痛患者為在冠狀動(dòng)脈主要分支狹窄≥50%的基礎(chǔ)上，伴有勞力性胸痛，且6個(gè)月內(nèi)無(wú)胸痛性質(zhì)惡化以及靜息性胸痛。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有炎癥疾?。ɡ缪装Y、膿毒血癥、惡性腫瘤、肝臟疾病和膠原疾病等）、應(yīng)用固醇類(lèi)激素、近期需要進(jìn)行外科手術(shù)、既往有冠脈介入或者冠脈搭橋史、嚴(yán)重瓣膜病、嚴(yán)重肝腎功能損害、甲狀腺功能異常、血液系統(tǒng)性疾病患者。本研究收集所有入選患者的詳細(xì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，臨床資料，血液學(xué)資料以及冠狀動(dòng)脈造影資料。2型糖尿病的診斷根據(jù)中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）［17］，即：空腹血糖 ≥ 7.0 mmol/L或葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L或糖尿病癥狀情況下，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。原發(fā)性高血壓的診斷根據(jù)中國(guó)高血壓防治指南（2010年版）［18］，即在安靜情況下至少2次重復(fù)測(cè)量血壓≥140/90 mmHg。吸煙定義為平均每天至少1支煙規(guī)律吸煙至少1年。

1.2實(shí)驗(yàn)室檢查所有受試者的血液在測(cè)量IS前，均離心并且取上清后分裝凍存。血肌酐、尿酸和血脂檢測(cè)均采取標(biāo)準(zhǔn)方法，且均在冠狀動(dòng)脈造影前。腎功能指標(biāo)為腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR），其計(jì)算根據(jù)腎臟飲食公式（MDRD）［19］。在測(cè)量血清IS前，將甲醇和血清按3∶1的比例混合，使用Waters Acquity超高效液相色譜法系統(tǒng)（UPLC）對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)。其余實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)均參照常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。

1.3冠狀動(dòng)脈評(píng)估冠脈造影檢測(cè)根據(jù)常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)和方法，斑塊的嚴(yán)重程度使用定量冠脈造影系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估。冠狀動(dòng)脈造影檢查所有入選者均采用Judkins法多體位造影，左冠狀動(dòng)脈常規(guī)采用6個(gè)體位（足位，頭位，右肩位，左肩位，左足位，右足位），右冠狀動(dòng)脈常規(guī)采用2個(gè)體位（左前斜和頭位，部分患者加做左頭位及右前斜）。并根據(jù)美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)的冠狀動(dòng)脈分段評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，采用Gensini積分系統(tǒng)，由2名有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師對(duì)其造影結(jié)果進(jìn)行重新評(píng)估。以每支冠狀動(dòng)脈血管最嚴(yán)重狹窄程度進(jìn)行定量評(píng)定，直徑狹窄＜25%計(jì)1分，26%～50%計(jì)2分，51%～75%計(jì)4分，76%～90%計(jì)8分，91%～99%計(jì)16分，完全閉塞計(jì)32分。根據(jù)不同冠狀動(dòng)脈乘以相應(yīng)系數(shù)，左主干病變×5；左前降支病變：近端× 2.5，中端× 1.5，遠(yuǎn)端× 1；對(duì)角支病變：D1×1，D2×0.5，左旋回支病變：近端 ×2.5，遠(yuǎn)端×1；后降支 ×1，后側(cè)支 ×0.5；右冠狀動(dòng)脈病變：近、中、遠(yuǎn)和后降支均×1，各狹窄冠脈積分之和即為Gensini積分。使用CAC評(píng)分軟件計(jì)算Ag?atston評(píng)分。每個(gè)斑塊的Agatston鈣化評(píng)分是通過(guò)將冠狀動(dòng)脈鈣化面積乘以斑塊的峰值信號(hào)的加權(quán)因子所得。每個(gè)斑塊的相加得出總的Agatston鈣化評(píng)分。通過(guò)將鈣化的病變（以平方毫米測(cè)量）的面積乘以截面厚度來(lái)計(jì)算總鈣化體積。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用Kolmogorov?Smirnov檢測(cè)方法對(duì)數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布進(jìn)行檢測(cè)。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式進(jìn)行描述，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)使用中位數(shù)（四分位數(shù)）進(jìn)行描述。對(duì)于正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，兩組間比較統(tǒng)計(jì)學(xué)差異檢測(cè)使用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。使用多因素的Logistic回歸分析對(duì)變量是否獨(dú)立與CAD的發(fā)生相關(guān)進(jìn)行分析。使用非CAD組作為對(duì)照，IS與CAD的嚴(yán)重程度關(guān)系的分析使用Logistic回歸分析。計(jì)算與冠狀動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度相關(guān)的多變量調(diào)整優(yōu)勢(shì)比（OR）。多變量調(diào)整的ORs使用95%可信區(qū)間（CI）的方式表示。IS與其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的關(guān)系使用Spearman相關(guān)分析進(jìn)行檢測(cè)。應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有P值均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1水清IS水平與冠狀動(dòng)脈狹窄程度有關(guān)患者的基線臨床資料、生化和冠脈造影指標(biāo)等均見(jiàn)表1。CAD患者組的男性較多，平均年齡較大，有更多的吸煙者、高血壓患者、高脂血癥患者以及糖尿病患者。并且CAD組較非CAD組血糖、三酰甘油、尿酸、血肌酐以及Gensini積分均較高，而TC、HDL?C、白蛋白水平以及eGFR均較低。而兩組BMI、收縮壓、舒張壓、LDL?C和總的白細(xì)胞水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究顯示：血清IS水平與性別無(wú)關(guān)（P＞0.05）。心血管疾病的傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素除了糖尿病外均與血清IS水平無(wú)關(guān)（數(shù)據(jù)未列出）。而年齡與血清IS水平明顯相關(guān)（β=0、327，P＜0.000 1，n=303）。267例CAD患者根據(jù)病變累及血管支數(shù)，進(jìn)一步分為1支病變組、2支病變組和3支病變組。CAD組患者的血清IS水平明顯高于非CAD組患者［0.55 mg/L（0.23～ 1.53）vs.0.50 mg/L（0.23～0.83），P=0.026］。并且隨著病變支數(shù)的增多，血清IS水平亦升高（P＜0.05）。

表1　受試者的臨床基線資料和生化學(xué)指標(biāo)Tab.1　Baseline clinical and biochemical characteristics of the study population　±s，例（%），M（P25～ P75）

表1　受試者的臨床基線資料和生化學(xué)指標(biāo)Tab.1　Baseline clinical and biochemical characteristics of the study population　±s，例（%），M（P25～ P75）

注：數(shù)據(jù)使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)進(jìn)行描述

變量性別（男/女）年齡（歲）BMI（kg/m2）高血壓高脂血癥糖尿病吸煙收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）血糖（mg/dL）TC（mg/dL）TG（mg/dL）HDL?C（mg/dL）LDL?C（mg/dL）尿酸（mg/dL）血肌酐（mg/dL）白蛋白（g/dL）eGFR［mL/（min·1.73m2）］白細(xì)胞總數(shù)（×109/L）IS（mg/L）病變血管支數(shù)（例）總數(shù)（n=503）292/213 62.6±10.2 25.4±4.0 355（70.6）315（62.6）158（31.4）177（35.2）134±22 76±11 123.0±54.0 181.2±47.7 107.0（75.0 ～ 155.3）42.0±13.2 110.3±39.2 6.3±1.8 1.20±0.49 4.0±0.4 65.9±20.3 6.657±2.017 0.49（0.23 ～ 1.25）CAD組（n=267）196/71 64.8±10.2 25.8±4.0 230（86.1）196（73.4）121（45.3）125（46.8）135±22 75±10 138.4±62.7 171.5±42.2 116.5（85.3 ～ 172.8）38.5±11.6 106.2±37.5 6.8±1.9 1.37±0.53 4.0±0.4 57.6±16.9 6.849±2.135 0.55（0.23 ～ 1.53）非CAD組（n=246）124/142 59.2±9.4 24.8±3.9 113（45.9）114（46.3）23（9.3）40（16.3）132±22 77±12 100.1±23.5 196.3±51.9 94.5（64.3 ～ 136.3）48.0±13.8 117.3±41.4 5.7±1.4 0.93±0.25 4.1±0.3 79.1±18.2 6.361±1.794 0.50（0.23 ～ 0.83）P值＜0.000 1 0.000 2 0.099＜0.000 1＜0.000 1＜0.000 1＜0.000 1 0.457 0.157＜0.000 1 0.000 4 0.014＜0.000 1 0.065＜0.000 1＜0.000 1 0.040＜0.000 1 0.108 0.026 0123 91 84 92 246斑塊位置左前降支左回旋支右冠狀動(dòng)脈GS＜0.0001 15.5（0.0 ～ 56.0）137 112 109 36.0（17.0 ～ 83.0）0.0（0.0 ～ 0.0）

2.2血清IS水平與CAD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)包括血清IS水平、傳統(tǒng)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素以及其他生化指標(biāo)在內(nèi)的多因素Logistic回歸分析見(jiàn)表2，血清IS水平、BMI、高血壓、糖尿病、HDL?C、尿酸、eGFR分別與CAD獨(dú)立相關(guān)。這說(shuō)明血清IS水平是CAD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。同時(shí)，簡(jiǎn)單和多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清IS水平與病變血管支數(shù)相關(guān)。完全調(diào)整比值比（OR）的多重Logistic回歸分析顯示，與一支、兩支、三支血管的OR值分別為0.351（95%CI：0.059 ～ 2.093），3.011（95%CI：1.004 ～ 9.751）和3.076（95%CI：1.138 ～ 8.310）。見(jiàn)表3。

表2　CAD風(fēng)險(xiǎn)和血清IS水平以及其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的相關(guān)性Tab.2　Association of risk of coronary artery disease with indoxyl sulfate and other cardiovascular risk factors

表3　血清IS水平對(duì)于CAD嚴(yán)重程度的影響Tab.3　Te impact of serum indoxyl sulfate levels on the severity of coronary artery disease

2.3血清IS水平與心血管其他風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)使用Spearman相關(guān)分析對(duì)血清IS水平心血管風(fēng)險(xiǎn)因素、鈣化積分、Gensini積分以及Framingham 10年風(fēng)險(xiǎn)積分的相關(guān)性。結(jié)果顯示：血清IS水平與年齡、冠狀動(dòng)脈鈣化積分、體積鈣化積分、Gensini積分以及Framingham 10年風(fēng)險(xiǎn)積分正相關(guān)。另外，血清IS水平與eGFR負(fù)相關(guān)（表4）。

3　討論

本研究首次證實(shí)了與非CAD患者相比，CAD患者的血清IS水平較高，并且血清IS水平與CAD的嚴(yán)重程度（Gensini積分、鈣化積分、冠脈斑塊以及Framingham 10年風(fēng)險(xiǎn)積分）明顯正相關(guān)，與eG?FR明顯負(fù)相關(guān)。

IS最初被認(rèn)為是由于腎功能不全產(chǎn)生的尿毒癥保留溶質(zhì)。在CKD大鼠模型中，IS可以通過(guò)促進(jìn)TGF?1β、TIMP?1和 Pro?α1 膠原的表達(dá)，以及復(fù)雜的氧化還原反應(yīng)，導(dǎo)致腎小球硬化以及腎間質(zhì)的纖維化［21-23］。IS也可以增加血管平滑肌細(xì)胞增生［15］，激活血小板源生長(zhǎng)因子受體以及MAPK通路［10］，導(dǎo)致內(nèi)皮和血管功能紊亂。臨床方面，血清IS水平與增加的動(dòng)脈鈣化和血管增厚有關(guān)［2］。有研究［2］表明，血清IS水平的增加與CKD患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。泡沫細(xì)胞的形成是AS發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。本研究團(tuán)隊(duì)的前期研究也說(shuō)明了，IS可以通過(guò)下調(diào)THP?1源性泡沫細(xì)胞的ABCA1、ABCG1和SR?B1蛋白表達(dá)，從而減少膽固醇流出率，抑制泡沫細(xì)胞的形成。該研究結(jié)果證實(shí)了，與非CAD患者相比，CAD患者的血清IS水平較高，平且隨著病變程度的加重［20-21］，如Gensini積分、鈣化積分、冠脈斑塊以及Framingham 10年風(fēng)險(xiǎn)積分，其血清IS水平也會(huì)隨之上升。這與之前關(guān)于IS與內(nèi)皮損傷和心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的報(bào)道一致［2，9］。眾所周知，輕中度的腎功能減退是冠心病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，并且與患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)［22］，這與筆者的研究結(jié)果一致。筆者的研究亦發(fā)現(xiàn)，與非CAD組患者相比，CAD患者的腎功能相對(duì)減退，如血肌酐水平升高，eGFR降低。IS作為一種蛋白結(jié)合的尿毒癥保留溶質(zhì)，在CKD患者的血液和組織中大量聚集，其濃度常超過(guò)500 μm，而腎功能正常的患者中，其濃度為0.1 ～ 2.39 μm［23］。IS對(duì)于AS進(jìn)展的促進(jìn)作用，既解釋了IS濃度與患者冠脈狹窄程度有關(guān)，也從一定程度上解釋了，CKD患者的CAD以及心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。

表4　血清IS水平與心血管風(fēng)險(xiǎn)因素、鈣化積分、Gensini積分以及Framingham 10年風(fēng)險(xiǎn)積分的相關(guān)性Tab.4　Spearman rank correlation coefficients between indoxyl sulfate and cardiovascular risk factors，calcium score，Gensini score and Framingham risk score

盡管該研究證實(shí)了，高血清IS水平與冠脈動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展有關(guān)，但是具體機(jī)制仍然不清。除了巨噬細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞也在AS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。首先，IS作為一種促炎因子可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷［8-9，24］。其次，IS可以通過(guò)增加人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）微分子，從而損傷內(nèi)皮，并且抑制HUVEC的增殖和遷移［22］。IS還可以誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，增強(qiáng)PDGF誘導(dǎo)的VSMCs的增值和遷移?？傊芯勘砻?，IS可以誘導(dǎo)自由基或微分子的產(chǎn)生，損傷內(nèi)皮，激活NADPH氧化等減少內(nèi)皮抗氧化能力以及增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞增殖的能力，這些都是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)過(guò)程。這有可能是IS與CAD嚴(yán)重程度相關(guān)的機(jī)制之一。

本研究也有一定的局限性。首先對(duì)于IS和CAD的關(guān)系，本研究屬于橫斷面研究，而非多中心前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究，其說(shuō)服力欠佳。另外，對(duì)于血清IS的檢測(cè)，本研究采用了單一的HPLC的方法，沒(méi)有采用多種其他方法進(jìn)行驗(yàn)證。因此，為了增強(qiáng)說(shuō)服力，需要進(jìn)一步的采用多中心前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究，并增加隨訪。

總之，穩(wěn)定型CAD患者升高的IS水平與病變血管支數(shù)以及斑塊符合指標(biāo)有關(guān)。因此，IS不僅在CAD的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色，而且對(duì)于預(yù)測(cè)CAD的發(fā)生以及嚴(yán)重性的評(píng)估也有一定的參考價(jià)值。

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