王 猛 ，魏 璽 ，鄭向前 ，高 明

（1.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院甲狀腺頸部腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060；2.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院超聲診療科,天津300060）

根據(jù)WHO的定義，甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC） 是指最大直徑≤1cm的甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）[1]。近年來世界范圍內(nèi)甲狀腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其中PTMC的發(fā)病率也增加迅速[2]。其原因可能是隨著影像學(xué)技術(shù)如B超、CT及細(xì)針穿刺技術(shù)的發(fā)展，PTMC的檢出率遞增。有研究顯示，PTMC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達(dá)24%～64%[3-4]。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響局部復(fù)發(fā)及預(yù)后的重要因素[5]。但有報(bào)道指出頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)PTMC患者的死亡率并無影響[6]。目前，對(duì)于PTMC患者的術(shù)式選擇和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的處理方式，尚未達(dá)成統(tǒng)一。本研究擬分析PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為臨床規(guī)范處理PTMC提供幫助。

1　材料與方法

1.1臨床材料選取2015年12月-2016年12月首次就診于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院的PTMC患者為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：初治，經(jīng)術(shù)后病理確診為PMTC，手術(shù)方式為腺葉+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類型甲狀腺癌，甲狀腺轉(zhuǎn)移癌，多灶PTMC中存在≥1cm的結(jié)節(jié)。經(jīng)篩選共有413例符合要求，其中189例行單側(cè)腺葉及峽部切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，224例行全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的范圍上界至舌骨下緣，下界達(dá)胸腺，外側(cè)界為頸動(dòng)脈鞘內(nèi)側(cè)緣，包括氣管旁、氣管前和喉前淋巴結(jié)。所有患者均在有效保留喉返神經(jīng)功能和甲狀旁腺的情況下行病灶同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.2統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析。單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用非條件Logistic回歸分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01為差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1患者特點(diǎn) 413例行腺葉+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)的PTMC患者中，男性110例（26.6%）、女性303例（73.4%），男女比例約為 1∶2.8；年齡 9～80 歲，平均年齡43歲，其中年齡＜45歲266例（64.4%），≥45歲147例（35.6%）。腫瘤直徑≤5 mm138例（33.4%），＞5 mm 275例（66.6%）。腫瘤位于甲狀腺峽部、上極、中部、下極者分別為19例（4.6%）、123例（29.8%）、99例（24.0%）、172例（41.6%）。413例患者中，多灶性、包膜侵犯、合并橋本甲狀腺炎患者所占比例分別為68.3%（282例）、54.7%（226例）、2.9%（12例）。所有病例中，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為57.9%（239例）。術(shù)后并發(fā)暫時(shí)性低鈣血癥38例（9.2%），并發(fā)暫時(shí)性聲音嘶啞10例（2.4%），均在術(shù)后3～6月恢復(fù)正常。本研究中包膜侵犯為肉眼下侵及甲狀腺被膜，合并橋本甲狀腺炎的病例均經(jīng)病理證實(shí)（表1）。

表1　413例PTMC患者臨床病理特征Tab 1 Clinicopathological characteristics of 413 patients with papillary thyroid microcarcinoma

2.2中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素413例PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤位置、多灶性、包膜侵犯等相關(guān)，單因素分析顯示，男性、年齡＜45歲、腫瘤直徑＞5 mm、腫瘤位于甲狀腺下極、多灶性、包膜侵犯等是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；關(guān)于橋本甲狀腺炎與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，本研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)合并橋本甲狀腺炎時(shí)，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，可見合并橋本甲狀腺炎與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，但結(jié)果并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.374），這可能與本組病例合并橋本甲狀腺炎者數(shù)量較少有關(guān)（表2）。

表2　PTMC癌患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析Tab 2 Univariate analyses of central compartment lymph node metastasis in patients with PTMC

為進(jìn)一步驗(yàn)證這些影響因素的可靠性，將性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤位置、多灶性、包膜侵犯等因素納入Logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示年齡＜45歲、包膜侵犯是PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。而性別、腫瘤直徑、腫瘤位置、多灶性等并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3　PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析Tab 3 Multivariate Logistic regression analysis of central compartment lymph node metastasis in PTMC

3　討論

近年來由于高分辨率超聲以及超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺技術(shù)的廣泛應(yīng)用，PTMC的檢出率逐年增高[7]。一項(xiàng)在2014年發(fā)布的全球癌癥報(bào)告指出，在新發(fā)現(xiàn)的甲狀腺癌病例中有超過50%為PTMC[8]。盡管現(xiàn)在認(rèn)為大多數(shù)PTMC病程進(jìn)展緩慢、預(yù)后較好，但在確診時(shí)仍有部分患者已發(fā)生中央?yún)^(qū)甚至側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。有研究顯示，PTMC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達(dá)24%～64%[3-4]，本研究顯示中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為57.9%，與以往文獻(xiàn)報(bào)道一致。目前已知，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響PTMC預(yù)后的最重要因素，但有報(bào)道指出頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)PTMC患者的死亡率并無影響[6]。因此，目前對(duì)于PTMC患者是否需要常規(guī)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃仍然爭論不休。本研究回顧性分析413例PTMC患者臨床病理資料，篩選出中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。單因素分析顯示，男性、年齡＜45歲、腫瘤直徑＞5 mm、腫瘤位于甲狀腺下極、多灶性、包膜侵犯等特征與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性（P＜0.05）；多因素分析顯示，年齡＜45歲、包膜侵犯是PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.01）。

在PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的研究中，許多研究都注意到了男女性別組間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的差別。有研究發(fā)現(xiàn)不僅男性較女性患者有明顯升高的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，而且多因素分析顯示男性是PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。但Park等[10]并未發(fā)現(xiàn)男性PTMC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較女性有明顯升高。本研究顯示男性患者較女性患者易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007）。45歲的年齡界限，被廣泛的用作評(píng)價(jià)預(yù)后的指標(biāo)。Mao等[11]研究報(bào)道年齡＜45歲是PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡＜45歲組較≥45歲組更易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。

腫瘤直徑是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素研究中的一個(gè)重點(diǎn)。Xiang等[12]研究發(fā)現(xiàn)PTMC患者腫瘤直徑＞5 mm者較≤5 mm者更易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。但又有研究[9]認(rèn)為將7 mm作為節(jié)點(diǎn)更合適，且顯示腫瘤直徑≥7 mm者較＜7 mm者，其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯升高。本研究結(jié)果顯示腫瘤直徑＞5 mm組較≤5 mm組更易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。關(guān)于腫瘤位置與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系目前仍無定論。Hunt等[13]研究發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)位于甲狀腺上極的患者較易出現(xiàn)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Xiang等[12]認(rèn)為當(dāng)腫瘤位于甲狀腺中部時(shí)，其中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率均增高。本研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)腫瘤位于甲狀腺下極時(shí)，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

腫瘤多灶性是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移研究中的另一個(gè)重點(diǎn)。在Zhou等[9]的研究中通過多因素分析發(fā)現(xiàn)腫瘤多灶性是PTMC患者發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Yang等[14]研究同樣發(fā)現(xiàn)腫瘤多灶性是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要影響因素。本研究同樣顯示PTMC多發(fā)病灶較單發(fā)病灶更易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。腫瘤侵犯甲狀腺包膜或腺體外組織是另外一個(gè)可能與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的危險(xiǎn)因素。So等[15]研究顯示，腫瘤侵犯包膜的患者較未侵犯包膜者有更高的中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。同樣有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，合并包膜侵犯的甲狀腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率遠(yuǎn)高于無包膜侵犯的甲狀腺癌，且伴有包膜侵犯者更容易合并多灶[16]。而后在Pisanu等[17]的研究中，通過多因素分析進(jìn)一步表明包膜侵犯是PTMC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)包膜侵犯是PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.002）。

慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎又稱橋本甲狀腺炎。有關(guān)慢性淋巴性甲狀腺炎的發(fā)病機(jī)制與PTC的聯(lián)系目前仍有爭議。以往研究[18]報(bào)道慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎因?yàn)槁粤馨图?xì)胞的浸潤以及抗體的釋放，對(duì)甲狀腺癌的病程進(jìn)展有一定的抑制作用，起到了預(yù)防性的保護(hù)作用，使甲狀腺癌不易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的情況。本研究表明當(dāng)合并橋本甲狀腺炎時(shí)，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，但結(jié)果并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有待進(jìn)一步研究。

目前對(duì)于PTMC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的處理方式存在諸多爭議。本研究發(fā)現(xiàn)年齡＜45歲、包膜侵犯是PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建議對(duì)具備年齡＜45歲、包膜侵犯等特征的PTMC患者行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。

參考文獻(xiàn):

[1]Leboulleux S,Tuttle R M,Pacini F,et al.Papillary thyroid microcarcinoma:time to shift from surgery to active surveillance[J].Lan Dia Endocrinol,2016，4(11):933

[2]Cramer J D,Fu P,Harth K C,et al.Surgeryon 1152-1153.Analysis of the rising incidence of thyroid cancer using the Surveillance,Epidemiology and End Results National cancer data registry[S],2010:1147

[3]Cho S Y,Lee T H,Ku Y H,et al.Central lymph node metastasis in papillary thyroid microcarcinoma can be stratified according to the number,the size of metastatic foci,and the presence of desmoplasia[J].Surgery,2015,157(1):111

[4]Zhao Q,Ming J,Liu C,et al.Multifocality and total tumor diameter predict central neck lymph node metastases in papillary thyroid microcarcinoma[J].Ann Surg Oncol,2013,20(3):746

[5]Lee J S Y,Soh E Y.Central lymph node metastasis is an important prognostic factor in patients with papillary thyroid microcarcinoma[J].J Korean Med Sci,2014,29(1):48

[6]Mazzaferri E L,Jhiang S M.Long-term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer[J].Am J Med,1994,97(5):418

[7]于洋,高明.甲狀腺微小乳頭狀癌外科治療進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床,2015，53(9):487

[8]苗蔚.第十五個(gè)世界癌癥日到來及《世界癌癥報(bào)告》發(fā)表[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2014,94(12):888

[9]Zhou Y L,Gao E L,Zhang W,et al.Factors predictive of papillary thyroid micro-carcinoma with bilateral involvement and central lymph node metastasis:a retrospective study[J].World J Surg Oncol,2012,10:67

[10]Park J P,Roh J L,Lee J H,et al.Risk factors for central neck lymph node metastasis of clinically noninvasive,node-negative papillary thyroid microcarcinoma[J].Am J Surg,2014,208(3):412

[11]Mao L N,Wang P,Li Z Y,et al.Risk factor analysis for central nodal metastasisinpapillarythyroidcarcinoma[J].OncolLett,2015,9(1):103

[12]Xiang D,Xie L,Xu Y,et al.Papillary thyroid microcarcinomas located at the middle part of the middle third of the thyroid gland correlates with the presence of neck metastasis[J].Surgery,2015,157(3):526

[13]Hunt J P,Buchmann L O,Wang L,et al.An analysis of factors predicting lateral cervical nodal metastases in papillary carcinoma of the thyroid[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2011,137(11):1141

[14]Yang Y,Chen C,Chen Z,et al.Prediction of central compartment lymph node metastasis in papillary thyroid microcarcinoma[J].Clin Endocrinol(Oxf),2014,81(2):282

[15]So Y K,Son Y I,Hong S D,et al.Subclinical lymph node metastasis in papillary thyroid microcarcinoma:a study of 551 resections[J].Surgery,2010,148(3):526

[16]Kim W Y,Kim H Y,Son G S,et al.Clinicopathological,immunohistochemical factors and recurrence associated with extrathyroidal extension in papillary thyroid microcarcinoma[J].J Cancer Res Ther,2014,10(1):50

[17]Pisanu A,Saba A,Podda M,et al.Nodal metastasis and recurrence in papillary thyroid microcarcinoma[J].Endocrine,2015,48(2):575

[18]Kim E Y,Kim W G,Kim W B,et al.Coexistence of chronic lymphocytic thyroiditis is associated with lower recurrence rates in patients with papillary thyroid carcinoma[J].Clin Endocrinol(Oxf),2009,71(4):581