解 蕓 菲

(河北化工醫(yī)藥職業(yè)技術(shù)學(xué)院 制藥工程系，河北 石家莊 050026)

Janus激酶(JAK)家族，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)4個(gè)成員：JAK1，JAK2，JAK3 及TYK1，是一類非受體酪氨酸激酶家族.其中，除TYK1主要存在于造血干細(xì)胞中外，JAK1，JAK2及JAK3幾乎在所有的細(xì)胞中均有表達(dá)[1].作為JAK的底物，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)家族蛋白由7個(gè)不同基因編碼的成員構(gòu)成，分別為STAT1-4，STAT5A，STAT5B及STAT6.它們能選擇、剪切、升高某些STAT蛋白的自然截?cái)喟l(fā)生率，如STAT1β和STAT3β就缺失了C端區(qū)域.STAT蛋白經(jīng)刺激后會(huì)發(fā)生不同的活化，從而在諸如細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、分化及凋亡等多種生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用.

JAK-STAT信號(hào)通路，能快速將受體接收到的膜外刺激信號(hào)傳導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而調(diào)控下游相關(guān)基因的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)受體-JAK-STAT-靶基因激活的高效信號(hào)傳導(dǎo)反應(yīng).細(xì)胞活素或生長(zhǎng)因子在細(xì)胞表面與其受體結(jié)合，致使JAK2激酶C端的酪氨酸殘基磷酸化，進(jìn)而招募STAT3，致其磷酸化，形成磷酸二聚體，而二聚體可迅速進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控下游相關(guān)基因表達(dá)或與其他轉(zhuǎn)錄激活因子相互作用調(diào)控下游基因表達(dá).大量研究表明，JAK2-STAT3通路對(duì)多種癌細(xì)胞的增殖和凋亡有著重要的影響，該信號(hào)通路的持續(xù)激活與腫瘤的發(fā)生及耐藥性密切相關(guān).隨著人類平均壽命的延長(zhǎng)，癌癥對(duì)人類的威脅日益突出，已經(jīng)成為我國(guó)城鄉(xiāng)居民的第一位死因.因此，對(duì)JAK2-STAT3通路的作用進(jìn)行研究的文獻(xiàn)很多.本文即對(duì)JAK2-STAT3通路在癌細(xì)胞中作用的研究進(jìn)展情況做一綜述.

1 JAK2-STAT3信號(hào)通路與乳腺癌

乳腺癌是由乳腺上皮細(xì)胞基因改變致使細(xì)胞增生而引發(fā)的疾病.作為世界上最惡性的疾病之一，它在女性癌癥中排名第一.據(jù)報(bào)道，JAK2-STAT3信號(hào)通路參與了乳腺癌的發(fā)展.STAT3的激活與非受體酪氨酸激酶的活化相關(guān)，JAK和Src激酶都可調(diào)節(jié)STAT3的異?；罨痆2]，因此，對(duì)這些途徑進(jìn)行刺激可導(dǎo)致STAT3的異?；罨?最新研究表明，白介素-6(IL-6)-JAK2-STAT3鈣網(wǎng)蛋白反應(yīng)軸的多種抑制劑損害了乳腺癌細(xì)胞的生存能力，降低了HR-/HER2+乳腺癌的致瘤性，這就為乳腺癌提供了新的靶向治療機(jī)會(huì)[3-4].對(duì)乳腺癌患者和良性乳腺病變患者的活檢發(fā)現(xiàn)，高水平的STAT3表達(dá)與乳腺癌的早期發(fā)展有關(guān)，且細(xì)胞因子信號(hào)3 (SOCS3)基因表達(dá)的改變與其緊密相關(guān)[5].對(duì)乳腺癌細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，STAT3的過(guò)度表達(dá)降低了紫杉醇誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡幾率.同時(shí)，在Mir-17-5p基因誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中，STAT3基因增加了p53的表達(dá)，從而促進(jìn)了細(xì)胞的凋亡[6].這表明，STAT3在乳腺癌細(xì)胞中發(fā)揮了抗凋亡的作用.

2 JAK2-STAT3信號(hào)通路與胃癌

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，在我國(guó)各種惡性腫瘤中發(fā)病率居首位，具有早期轉(zhuǎn)移的特點(diǎn).上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)型(簡(jiǎn)稱EMT,指上皮細(xì)胞通過(guò)特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的生物學(xué)過(guò)程)通常被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)備步驟.大量研究指出，STAT3參與了胃癌的EMT.其可能的作用機(jī)制為：STAT3通過(guò)與非編碼RNA的廣泛相互作用，以及與其他信號(hào)通路的串聯(lián)，促進(jìn)了胃癌的上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)型和侵襲性表型[7].極光激酶A(AURKA)作為胃癌細(xì)胞中常見的過(guò)表達(dá)基因，其過(guò)表達(dá)增強(qiáng)了STAT3的核易位，而AURKA基因的下調(diào)則分別降低了胃癌細(xì)胞中STAT3的核易位.在AURKA過(guò)表達(dá)的情況下，使用JAK2特異性抑制劑AZD1480或siRNA特異性沉默JAK2，可抑制AURKA介導(dǎo)的STAT3激活.研究結(jié)果表明，AURKA通過(guò)調(diào)節(jié)JAK2的表達(dá)和磷酸化水平來(lái)改變STAT3的活性，進(jìn)而影響其下游基因Bcl-2和Mcl-1的表達(dá).有研究證實(shí)，AURKA-JAK2軸是AURKA調(diào)控STAT3活動(dòng)的主要途徑[8-9].同時(shí)大量體外研究指出，一些抗癌藥劑通過(guò)對(duì)JAK2的阻斷來(lái)抑制STAT3的磷酸化，進(jìn)而調(diào)控STAT3的靶向基因Mcl-1，cyclin D1，Bak，Bcl-2，c-Myc等的表達(dá)，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制胃癌細(xì)胞的增殖和遷移[10-11].在癌細(xì)胞異種移植的小鼠實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了其對(duì)體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用[10].

3 JAK2-STAT3信號(hào)通路與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌由于其高患病率和死亡率,是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一.同胃癌相似，結(jié)直腸癌中也存在STAT3參與的EMT[7].研究表明，STAT3是結(jié)直腸癌發(fā)展到晚期惡性腫瘤的關(guān)鍵.mir-1299可能是結(jié)直腸癌中STAT3的負(fù)調(diào)控因子,其過(guò)表達(dá)不僅可以下調(diào)STAT3通路，還可以抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[12].JAK2-STAT3通路還參與了B7-H3介導(dǎo)的抗凋亡機(jī)制.B7-H3的過(guò)表達(dá)增加了結(jié)直腸癌細(xì)胞的耐藥能力，并導(dǎo)致了其較高的生存率.對(duì)其作用的分子機(jī)制研究顯示，B7-H3過(guò)表達(dá)增強(qiáng)了JAK2和STAT3的磷酸化，進(jìn)而增加了下游基因Bcl-2和Bcl-xl的表達(dá).用JAK2特異性抑制劑AG490處理B7-H3過(guò)表達(dá)細(xì)胞后，JAK2和STAT3的磷酸化及Bcl-2和Bcl-xl表達(dá)均有所降低.這一發(fā)現(xiàn)表明，B7-H3的過(guò)表達(dá)通過(guò)上調(diào)JAK2-STAT3信號(hào)通路，來(lái)抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞系的凋亡[13].另有研究發(fā)現(xiàn)，熱休克蛋白90的抑制劑NVP-AUY922可抑制JAK2-STAT3信號(hào)，并以劑量和時(shí)間依賴性的方式，下調(diào)其靶基因Mcl-1，誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡.TRAIL已被證明可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，但結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)這種配體具有抗性.進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，NVP-AUY922介導(dǎo)的凋亡可以克服結(jié)直腸癌細(xì)胞中存在的TRAIL抵抗.這提示JAK2-STAT3信號(hào)通路很可能與TRAIL誘導(dǎo)的凋亡存在某種關(guān)聯(lián)或協(xié)同作用[14].大量研究顯示，新型化合物或重要提取物均可通過(guò)JAK2-STAT3信號(hào)通路對(duì)其下游基因(如NF-κB，c-Myc，cyclin D1和survivin等)進(jìn)行調(diào)控，從而影響結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移和凋亡[15-17].這為結(jié)直腸癌的臨床治療提供了分子理論依據(jù).

4 JAK2-STAT3信號(hào)通路與肺癌

近年來(lái)，肺癌因其發(fā)病率和死亡率的快速增長(zhǎng)，已成為全球公共衛(wèi)生的一個(gè)重大問題，也成為對(duì)人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一.蛋白酶體抑制、干擾多種細(xì)胞信號(hào)通路成為治療癌癥的主要策略.YSY01A作為一種新型藥物，具有顯著的抗腫瘤作用.在人類A549非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中，通過(guò)蛋白酶獨(dú)立降解gp130和JAK2阻斷STAT3信號(hào)，從而有效抑制癌細(xì)胞遷移和肺移植瘤生長(zhǎng)，且對(duì)動(dòng)物的不良影響較小[18].另有研究發(fā)現(xiàn)，STAT3抑制劑Erasin能有效地抑制STAT3的酪氨酸磷酸化，增加肺癌細(xì)胞的凋亡率.進(jìn)一步研究表明，Erasin通過(guò)拮抗STAT3的SH2域特殊結(jié)構(gòu)，抑制STAT3活化，誘導(dǎo)埃羅替尼耐藥的肺癌細(xì)胞凋亡[19].另一種STAT3抑制劑隱丹參酮(CTS)可特異性抑制STAT3在Y705位點(diǎn)的磷酸化，誘導(dǎo)A549肺癌細(xì)胞凋亡及自噬[20].在肺癌治療中發(fā)現(xiàn)，從高良姜中分離出來(lái)的生物類黃酮高蘭金(GG)，可在多種癌癥中誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡.GG可抑制人類肺癌細(xì)胞的耐藥能力，并通過(guò)對(duì)p-STAT3/p65和Bcl-2通路的滅活，增強(qiáng)抗順鉑在肺癌細(xì)胞中的抗腫瘤作用[21].中藥復(fù)方守宮散在Lewis肺癌小鼠上的活體研究表明，復(fù)方守宮散能抑制腫瘤生長(zhǎng)，降低Lewis腫瘤細(xì)胞中JAK2和STAT3蛋白的表達(dá)水平，從而阻斷JAK2-STAT3的信號(hào)通路[22].這些研究從分子機(jī)理及活體實(shí)驗(yàn)方面證明，JAK2-STAT3信號(hào)通路可作為肺癌治療的潛在手段.

5 JAK2-STAT3信號(hào)通路與肝癌

與其他癌癥相似，JAK2-STAT3信號(hào)通路也參與了肝癌發(fā)病分子的活動(dòng).STAT3抑制劑LY5抑制了IL-6(肝癌HepG-2細(xì)胞)誘導(dǎo)的STAT3磷酸化和STAT3核易位，降低了STAT3下游的靶向基因表達(dá)，并誘導(dǎo)肝癌和結(jié)直腸癌細(xì)胞的凋亡，抑制菌落形成和細(xì)胞遷移，降低細(xì)胞的生存能力.在小鼠模型體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，LY5抑制了STAT3的磷酸化和結(jié)直腸腫瘤的生長(zhǎng).研究表明，LY5是一種有效的STAT3抑制劑，可能是肝癌和結(jié)直腸癌的潛在候選藥物[23].在高轉(zhuǎn)移肝癌細(xì)胞系HCCLM3中，用siRNAs特異性沉默STAT3,可大大降低細(xì)胞的遷移和侵襲，這提示肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與STAT3存在重要關(guān)聯(lián)[24].大量研究顯示，多種抗癌制劑能與JAK2的半胱氨酸殘基發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致JAK2失活，從而抑制STAT3激活，進(jìn)而抑制STAT3信號(hào)，并誘導(dǎo)HepG2肝癌細(xì)胞凋亡[25-27].對(duì)另一種肝癌細(xì)胞Bel-7404的研究發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷(ATO)結(jié)合CTS不僅能抑制JAK2和STAT3的磷酸化水平，還可下調(diào)STAT3下游抗凋亡蛋白Bcl-2，XIAP和survivin，并顯著上調(diào)促凋亡蛋白Bak.進(jìn)一步的體內(nèi)研究表明，ATO聯(lián)合CTS處理小鼠中的腫瘤后，STAT3磷酸化水平和抗凋亡蛋白Bcl-2水平降低，而促凋亡蛋白Bak水平的升高能降低腫瘤的生長(zhǎng)速度.研究結(jié)果證明，在ATO聯(lián)合CTS治療肝癌中，JAK2-STAT3信號(hào)通路對(duì)Bel-7404細(xì)胞的凋亡發(fā)揮著重要的作用[28].

6 結(jié)語(yǔ)

JAK2-STAT3信號(hào)通路參與了多種癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化、轉(zhuǎn)移、凋亡等生理過(guò)程，并對(duì)其具有重大影響，但其具體的作用機(jī)制還需要進(jìn)行進(jìn)一步研究，如在作用過(guò)程中具體調(diào)控何種基因蛋白，或其他轉(zhuǎn)錄因子、信號(hào)通路是否參與其中等方面.對(duì)癌細(xì)胞及腫瘤患者樣本的大量研究表明，多種癌細(xì)胞中均存在對(duì)JAK2-STAT3通路的持續(xù)激活，這提示該通路在癌細(xì)胞增殖及腫瘤發(fā)生中具有重要的研究意義，為癌細(xì)胞及腫瘤的靶向治療提供了理論依據(jù)及實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ).

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