張瑩 宋璧麟

結(jié)直腸癌是我國(guó)及西方國(guó)家常見(jiàn)的惡性腫瘤，據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)癌癥協(xié)作組(Global Burden of Disease Cancer Collaboration)統(tǒng)計(jì)，全球每年約有80萬(wàn)人死于結(jié)直腸癌 (Colorectal Cancer,CRC)[1]。在美國(guó)，結(jié)直腸癌仍然是癌癥死亡的第二位主要原因[2]，我國(guó)國(guó)家癌癥中心的數(shù)據(jù)也顯示，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率高居惡性腫瘤的第五位[3]。盡管結(jié)直腸癌的早期篩查、早期診斷技術(shù)和治療方案不斷進(jìn)步和完善，但相對(duì)較差的預(yù)后和生存質(zhì)量仍然帶來(lái)沉重的社會(huì)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用有效的預(yù)防措施降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率、改善結(jié)直腸癌病人的遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要意義，對(duì)全球公共衛(wèi)生事業(yè)也將產(chǎn)生重大影響。

阿司匹林又稱乙酰水楊酸，是一種常用的非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)，于1899年上市,作為解熱鎮(zhèn)痛藥物被廣泛用于頭痛、神經(jīng)痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療。隨著臨床數(shù)據(jù)的不斷積累和對(duì)其機(jī)制的逐步認(rèn)識(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)阿司匹林具有多種藥理作用，并被廣泛用于急性冠脈綜合征的抗血小板治療[4]、冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的術(shù)后二級(jí)預(yù)防[5]等領(lǐng)域。在使用阿司匹林預(yù)防和治療心血管疾病的過(guò)程中，研究者發(fā)現(xiàn)阿司匹林極有可能具有一定的抗癌癥作用，并被越來(lái)越廣泛的用于乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌等多種癌癥的預(yù)防或治療[6-7]。而最近數(shù)十年大量的基礎(chǔ)研究、臨床研究和流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，阿司匹林在結(jié)直腸癌的預(yù)防中具有重大的潛力[8]。本篇將整理當(dāng)前阿司匹林用于結(jié)直腸癌預(yù)防的觀察性研究和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究證據(jù)，并針對(duì)存在的證據(jù)缺口及并發(fā)癥問(wèn)題和指南推薦意見(jiàn)進(jìn)行綜述。

一、阿司匹林用于結(jié)直腸癌預(yù)防的觀察性研究證據(jù)

阿司匹林具有結(jié)直腸癌預(yù)防作用的報(bào)道最早見(jiàn)于Kune等[9]在1988年的一項(xiàng)回顧性研究。此后，1994年，一項(xiàng)前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林的人群結(jié)直腸腺瘤和結(jié)直腸癌的發(fā)生率均顯著降低[10]。2015年Hsu等[11]對(duì)5項(xiàng)病例對(duì)照研究和5項(xiàng)隊(duì)列研究共17 187名病人的薈萃分析結(jié)果顯示，規(guī)律服用阿司匹林可降低31%的結(jié)直腸癌發(fā)病率(比值比(Odds Ratio,OR)=0.69，95%置信區(qū)間(Confidence Interval,CI)0.64～0.74)。同年晚些時(shí)候，來(lái)自丹麥的學(xué)者也指出[12]，對(duì)于長(zhǎng)期規(guī)律服用低劑量阿司匹林(75～150 mg)達(dá)5～13年的人群，結(jié)直腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)可降低27%(OR=0.73,95%CI0.54～0.99)。2017年Soriano等[13]也對(duì)在不患有心血管疾病的病人中使用低劑量阿司匹林是否會(huì)影響結(jié)直腸癌發(fā)病率進(jìn)行了研究。該研究共納入109 426名服用低劑量阿司匹林的病人和154 056名未服用阿司匹林的病人，經(jīng)過(guò)平均5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)使用阿司匹林可降低18%的結(jié)直腸癌發(fā)生率(OR=0.82,95%CI0.76～0.89)[13]。由于阿司匹林越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于心血管疾病領(lǐng)域，出現(xiàn)了大量關(guān)于使用阿司匹林進(jìn)行心血管疾病二級(jí)預(yù)防的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究，通過(guò)二次分析這類研究的病人數(shù)據(jù)，研究者發(fā)現(xiàn)使用阿司匹林可以較大程度的降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[14]。一項(xiàng)針對(duì)4項(xiàng)此類研究的薈萃分析也表明，每天服用75～300 mg阿司匹林5年以上，可以降低24%的遠(yuǎn)期罹患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)(發(fā)病率風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)(Hazard Ratio)=0.76,95%CI0.60～0.96)[15]。同時(shí)，其他公共衛(wèi)生和流行病學(xué)研究業(yè)已證實(shí)，阿司匹林具有較好的結(jié)直腸癌的預(yù)防作用[16-17]。

二、阿司匹林用于結(jié)直腸癌預(yù)防的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究證據(jù)

盡管目前已經(jīng)有大量的觀察性研究證實(shí)阿司匹林具有較好的結(jié)直腸癌預(yù)防作用，但目前直接研究阿司匹林結(jié)直腸癌預(yù)防作用的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)果尚不盡如人意。Physicians’ Health Study (PHS)[18]采用隨機(jī)對(duì)照的方法納入22 071名男性醫(yī)師，比較了分別隔日服用325 mg阿司匹林與安慰劑的結(jié)直腸癌預(yù)防效果。經(jīng)過(guò)12年的隨訪發(fā)現(xiàn)，阿司匹林的使用與結(jié)直腸癌的發(fā)病率無(wú)明顯相關(guān)[18]。Women’s Health Study (WHS)[19]是目前研究阿司匹林用于結(jié)直腸癌初級(jí)預(yù)防的樣本量最大的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)之一，該試驗(yàn)比較了分別隔日服用100 mg阿司匹林(19 934名受試者)與安慰劑(19 942名受試者)的結(jié)直腸癌預(yù)防效果。經(jīng)過(guò)為期10年的隨訪，研究者未能證實(shí)阿司匹林具有預(yù)防結(jié)直腸癌的作用[19]。而對(duì)于攜帶遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌(hereditary nonpolyposiscolorectal cancer，HNPCC)，又稱林奇綜合征，一種常染色體顯性遺傳的結(jié)直腸癌綜合征)基因的病人，結(jié)直腸腺瘤/癌預(yù)防研究(colorectal adenoma/carcinoma prevention program 2,CAPP2)納入861例HNPCC病人并在研究初期完成2.5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)在該隨訪期內(nèi)每天使用600 mg阿司匹林并不能降低結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。將該研究隨訪期延長(zhǎng)至4.5年后，研究者發(fā)現(xiàn)阿司匹林可以顯著降低HNPCC基因攜帶者的結(jié)直腸癌發(fā)病率(HR=0.41; 95%CI0.19～0.86)[21]，但該研究結(jié)果是否也適用于不攜帶HNPCC基因的普通病人還有待進(jìn)一步研究。同樣，在結(jié)直腸腺瘤(已證實(shí)的結(jié)直腸癌高危因素)病人中使用阿司匹林進(jìn)行結(jié)直腸癌預(yù)防的兩項(xiàng)研究AFPPS研究[22]( the aspirin/folate polyp prevention study),CALGB研究[23](Cancer and Leukaemia Group B))也發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可降低4%～39%的結(jié)直腸腺瘤癌變風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明阿司匹林在普通個(gè)體中的結(jié)直腸癌預(yù)防作用并不明顯，并且這種微弱的預(yù)防作用很容易受到其他混雜因素的干擾，這些混雜因素也在一定程度上導(dǎo)致了隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)無(wú)法得出明確的有效性結(jié)論。

三、阿司匹林用于結(jié)直腸癌預(yù)防的證據(jù)缺口

我們不難發(fā)現(xiàn)，針對(duì)阿司匹林用于結(jié)直腸癌預(yù)防效果的觀察性研究和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)得出了明顯不一致的結(jié)論，觀察性研究中發(fā)現(xiàn)阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸癌的作用并未在隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究中得到證實(shí)[24]。筆者分析可能有以下原因：

觀察性研究中的研究人群大多合并有心腦血管疾病，服用阿司匹林的主要目的為心血管疾病的治療或預(yù)防；一方面，心腦血管疾病與結(jié)直腸癌形成之間的死亡競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系可能導(dǎo)致一部分病人在發(fā)展為結(jié)直腸癌之前即已因心血管疾病死亡，另一方面，由于阿司匹林的心血管疾病預(yù)防作用導(dǎo)致的“幸存者偏差”同樣掩蓋了一部分結(jié)直腸病人的診斷。同時(shí)，這類觀察性研究部分以全因死亡率為研究終點(diǎn)，全因死亡率的下降很可能是由于阿司匹林導(dǎo)致的心因性死亡率的降低，而非結(jié)直腸癌發(fā)病率的降低[25]。并且由于觀察性研究天然存在的研究偏倚，部分混雜因素?zé)o法通過(guò)統(tǒng)計(jì)方法得到有效平衡，因此需要對(duì)其研究結(jié)論進(jìn)行慎重考量。

在隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，由于不同研究采用了不同的病人入選標(biāo)準(zhǔn)[26]，研究人群存在差異[27]，同時(shí)阿司匹林的具體劑量各不相同，隨訪時(shí)間長(zhǎng)短不一，這些原因均可能導(dǎo)致無(wú)法明確阿司匹林的結(jié)直腸癌預(yù)防作用。觀察性研究提示阿司匹林僅可相對(duì)降低10%～20%的結(jié)直腸癌發(fā)病率，要在隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中明確這一并不顯著的預(yù)防效果，必須保證足夠大的樣本量和較長(zhǎng)的隨訪時(shí)間。但是，隨訪過(guò)程中病人的用藥依從性很難得到保證，阿司匹林實(shí)際用藥量可能遠(yuǎn)低于試驗(yàn)設(shè)計(jì)；并且隨著時(shí)間的推移，對(duì)照組中需要使用阿司匹林進(jìn)行心血管疾病預(yù)防或治療的病人的比例也會(huì)不斷增加，導(dǎo)致很大數(shù)量的病人交叉換組。這些原因均可導(dǎo)致最終結(jié)果出現(xiàn)偏移而無(wú)法明確阿司匹林的結(jié)直腸癌預(yù)防作用，目前正在進(jìn)行的ARRIVE研究[28]、ASCOLT研究[29]和ASPIRED研究[30]將有望為該話題提供新的證據(jù)。

由于以上觀察性研究和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)存在的天然或人為的不足，對(duì)其結(jié)論也應(yīng)持有一定的保留態(tài)度。針對(duì)這部分證據(jù)缺口，未來(lái)的研究設(shè)計(jì)還需更加嚴(yán)謹(jǐn)和科學(xué)，包括明確的研究人群(嚴(yán)格的病人入選和排除標(biāo)準(zhǔn))，全面詳細(xì)的隨訪，選擇恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析方法，以及正確的結(jié)果解讀。

四、阿司匹林用于結(jié)直腸癌預(yù)防存在的并發(fā)癥問(wèn)題

通過(guò)對(duì)關(guān)于阿司匹林的RCT研究中報(bào)道的不良事件分析發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期規(guī)律性服用阿司匹林可能導(dǎo)致多種并發(fā)癥，其中以消化道出血最為常見(jiàn)和嚴(yán)重。一項(xiàng)包括35項(xiàng)RCT研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，每日服用75～325 mg的阿司匹林可增加31%的胃腸道出血事件(HR=1.31,95%CI1.21～1.42)[31]，即使在沒(méi)有消化道出血史，或未服用其他抗凝或者抗血小板藥物的病人中，規(guī)律服用該劑量的阿司匹林可在每1 000人中導(dǎo)致1～2個(gè)消化道出血事件。同時(shí)大多數(shù)研究也表明，出血事件的發(fā)生率呈明顯的劑量依賴性，每日服用300～325 mg阿司匹林的病人出血事件發(fā)生率明顯高于僅服用75～162.5 mg者[32]。2015年，Cuzick等[33]也發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于更高劑量，75～325 mg/d的低劑量阿司匹林可兼顧較好的結(jié)腸癌預(yù)防效果與相對(duì)較低的出血并發(fā)癥發(fā)生率。而2016年的一項(xiàng)納入11項(xiàng)RCT研究共計(jì)104 101名病人的薈萃分析結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)5年的隨訪，每日服用100 mg阿司匹林可有效降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率，并且相對(duì)較少發(fā)生胃腸道出血，同時(shí)具有較好的病人用藥依從性[34]。但也有學(xué)者報(bào)道，長(zhǎng)期服用阿司匹林引起的出血事件除了與其劑量相關(guān)以外，還可能與用藥的時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。Rothwell等[35]在2012年發(fā)表的一篇包括51項(xiàng)RCT研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與阿司匹林相關(guān)的顱外出血事件(以消化道出血為主)大多數(shù)發(fā)生于開(kāi)始使用阿司匹林治療后的3年內(nèi)，作者據(jù)此認(rèn)為長(zhǎng)期使用低劑量(3年以上，<300 mg)阿司匹林可能并不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但該研究并未說(shuō)明長(zhǎng)期使用阿司匹林的病人的用藥依從性情況，其結(jié)論尚需更多的證據(jù)支持。因此，目前關(guān)于使用阿司匹林進(jìn)行結(jié)直腸癌預(yù)防的目標(biāo)人群、藥物劑量及使用時(shí)間等還存在諸多爭(zhēng)議，高度提示有必要針對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)的病人采取個(gè)體化的精準(zhǔn)治療策略，以確定最有可能從預(yù)防性阿司匹林使用方案中受益的病人個(gè)體[36]。

五、阿司匹林用于結(jié)直腸預(yù)防的指南推薦意見(jiàn)

盡管目前尚無(wú)真正意義上完美無(wú)缺的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸癌的確切效果，但高度一致的流行病學(xué)研究結(jié)果和部分臨床試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)提供了足夠的證據(jù)支持使用阿司匹林進(jìn)行結(jié)直腸癌的預(yù)防。2007年美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組(United States Preventive Services Task Force,USPSTF)發(fā)布的關(guān)于使用阿司匹林等非甾體抗炎藥預(yù)防結(jié)直腸癌的聲明中，并不推薦常規(guī)使用阿司匹林進(jìn)行結(jié)直腸癌的預(yù)防[37]；然而到2016年，工作組對(duì)該聲明進(jìn)行了更新，改為推薦使用低劑量的阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸癌(B等推薦)[38]，并指出目前的研究證據(jù)已經(jīng)具有足夠效力支持在50～59歲同時(shí)合并有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的病人中使用低劑量阿司匹林進(jìn)行結(jié)直腸癌預(yù)防[38]，這也使阿司匹林成為第一個(gè)有官方推薦背景的常規(guī)用于結(jié)直腸癌預(yù)防的化學(xué)藥物。但值得注意的是，USPSTF的聲明同時(shí)也強(qiáng)調(diào)在使用阿司匹林進(jìn)行結(jié)直腸癌預(yù)防時(shí)應(yīng)當(dāng)密切注意并發(fā)癥問(wèn)題，并呼吁進(jìn)行更廣泛和深入的研究，探索阿司匹林發(fā)揮結(jié)直腸預(yù)防作用的基礎(chǔ)機(jī)制。

筆者認(rèn)為，在決定是否使用阿司匹林進(jìn)行結(jié)直腸癌預(yù)防時(shí)，應(yīng)該綜合病人的危險(xiǎn)因素、治療意愿以及效益-風(fēng)險(xiǎn)比等多種因素進(jìn)行全面的評(píng)估，以期在最低的風(fēng)險(xiǎn)水平達(dá)到最好的預(yù)防效果[39]。對(duì)于相對(duì)年輕(如逾期壽命長(zhǎng)于10年)、無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)、有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病高危因素或者已患有該類疾病的病人，如果病人同時(shí)有服用阿司匹林的意愿及條件，可以使用低劑量阿司匹林用于結(jié)直腸癌的預(yù)防，并在服藥過(guò)程中進(jìn)行規(guī)律的胃腸道出血監(jiān)測(cè)；但對(duì)于年齡較大，合并有其他嚴(yán)重疾病，出血風(fēng)險(xiǎn)高或正在服用其他抗凝或抗血小板藥物的病人，使用阿司匹林進(jìn)行結(jié)直腸癌的預(yù)防會(huì)明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防結(jié)直腸癌的效果無(wú)法保證，此時(shí)不建議使用阿司匹林。

六、展望

基于以上證據(jù)，筆者認(rèn)為阿司匹林極可能具有一定的結(jié)直腸癌預(yù)防作用，但其預(yù)防結(jié)直腸癌的最佳劑量、作用機(jī)制、效應(yīng)與并發(fā)癥的平衡等還需進(jìn)一步深入研究。隨著高質(zhì)量臨床研究證據(jù)的不斷產(chǎn)生，對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制和阿司匹林藥理作用研究的進(jìn)一步深入，我們相信，阿司匹林有望作為結(jié)直腸癌的化學(xué)預(yù)防藥物使全人類受益。