龐廣昌，陳慶森，胡志和，解軍波

（天津商業(yè)大學(xué)生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院，天津市食品生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300134）

食品營養(yǎng)與免疫代謝關(guān)系研究進(jìn)展

龐廣昌，陳慶森，胡志和，解軍波

（天津商業(yè)大學(xué)生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院，天津市食品生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300134）

食品的營養(yǎng)與功能研究多集中在對機(jī)體的代謝和免疫調(diào)節(jié)作用方面，已經(jīng)成為飲食與健康的焦點(diǎn)。肥胖、糖尿病、高血脂以及癌癥作為現(xiàn)代生活方式癥已經(jīng)成為科學(xué)家必須面對的大眾健康問題?？茖W(xué)家曾經(jīng)堅信通過免疫和化學(xué)治療可以攻克這些疾病，但是卻發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞激活與繁殖表現(xiàn)出和糖尿病、癌癥相似的對葡萄糖的依賴性和有氧糖酵解作用（瓦氏效應(yīng)），這表明激活免疫細(xì)胞的同時也可能激活癌細(xì)胞，而且當(dāng)免疫細(xì)胞遷移到癌癥微環(huán)境時，卻表現(xiàn)出免疫抑制或免疫無能。顯然免疫活性、細(xì)胞信號傳導(dǎo)和代謝之間有密切聯(lián)系，都經(jīng)歷一個依賴于營養(yǎng)傳感的代謝重編程和有氧糖酵解作用的過程。于是科學(xué)家提出免疫代謝一詞，用來表述免疫激活作用所表現(xiàn)出的代謝重編程作用，試圖通過對免疫代謝的深入研究找到免疫細(xì)胞活性與瓦氏效應(yīng)的控制機(jī)制和內(nèi)在聯(lián)系，為預(yù)防和治療這些疾病尋求新的方法和途徑。本文將從食品營養(yǎng)及其功能評價的角度綜述和展望食品與營養(yǎng)的免疫代謝作用。

免疫代謝；功能性食品；營養(yǎng)；現(xiàn)代生活方式癥；瓦氏效應(yīng)；代謝重編程

食品除為機(jī)體提供必不可少的營養(yǎng)和微量元素之外，對機(jī)體的免疫和代謝調(diào)節(jié)發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，這些功能也日益成為功能性食品評價的焦點(diǎn)。醫(yī)藥領(lǐng)域不得不面對由于不健康生活方式，特別是過度營養(yǎng)所造成的肥胖、高血脂、高膽固醇、高血壓、糖尿病和癌癥等所帶來的挑戰(zhàn)。早在20世紀(jì)50年代，科學(xué)家就注意并研究了所謂的瓦氏效應(yīng)，主要是用來描述癌細(xì)胞繁殖所表現(xiàn)出的異于正常細(xì)胞的反巴斯德效應(yīng)[1]。巴斯德效應(yīng)是指好氧生物只有在厭氧的條件下才會進(jìn)行發(fā)酵，氧氣充足時則表現(xiàn)出對發(fā)酵的抑制作用。瓦氏效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)使科學(xué)家找到了一條可以進(jìn)行化學(xué)治療癌癥的途徑，就是篩選有氧糖酵解作用的抑制劑，或者催化該反應(yīng)的酶或蛋白（靶點(diǎn)）抑制劑。此外，免疫監(jiān)視作用的發(fā)現(xiàn)使科學(xué)家堅信，增強(qiáng)免疫監(jiān)視是攻克癌癥的另一條重要途徑。

1 免疫代謝

1.1 免疫代謝的提出

近年來的研究表明，單核-巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞在發(fā)揮免疫效應(yīng)時都表現(xiàn)出和癌細(xì)胞相似的有氧糖酵解作用[2]。所以激活免疫細(xì)胞的同時也有可能激活癌細(xì)胞。事實(shí)上，當(dāng)機(jī)體受到傷害、病原體入侵或處于惡劣環(huán)境時都會激活免疫系統(tǒng)的發(fā)炎反應(yīng)，這實(shí)際上構(gòu)成了激活先天免疫和獲得性免疫的前提條件，而這個過程必然伴隨能量產(chǎn)生和物質(zhì)代謝、反應(yīng)性氧、淋巴因子和細(xì)胞毒性的增加，從而又構(gòu)成了刺激癌變或癌細(xì)胞繁殖的條件。該研究還表明，肥胖、糖尿病和多數(shù)癌癥都表現(xiàn)出慢性炎癥。無論是癌細(xì)胞代謝或免疫細(xì)胞激活作用都需要經(jīng)過代謝重編程，這個過程使相應(yīng)的細(xì)胞進(jìn)行大量有氧糖酵解反應(yīng)來生成乳酸，表現(xiàn)出瓦氏效應(yīng)[2]。當(dāng)腫瘤產(chǎn)生后，癌細(xì)胞大量有氧糖酵解造成局部微環(huán)境的酸化，所以癌細(xì)胞一般都會激活新血管生成并通過炎癥造成毛細(xì)血管舒張、通透壓增加和改善微循環(huán)來疏散它們所排出的乳酸。不僅如此，肥胖、糖尿病等代謝性疾病也表現(xiàn)出相似的過程。而當(dāng)免疫細(xì)胞移動到腫瘤的微環(huán)境時，就會表現(xiàn)為免疫抑制或免疫無能。因此，為了能真正預(yù)防和治療肥胖、糖尿病和癌癥，需要對免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞所表現(xiàn)出的代謝重編程和瓦氏效應(yīng)的詳細(xì)機(jī)制進(jìn)行深入研究。2011年，Mathis等[2]正式提出了免疫代謝一詞，并建議免疫代謝研究應(yīng)該成為當(dāng)前研究的前沿領(lǐng)域。

1.2 免疫代謝的發(fā)展

免疫細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞、B細(xì)胞等）在被激活時都表現(xiàn)出代謝重編程作用。研究發(fā)現(xiàn)肥胖人群往往也表現(xiàn)出瓦氏效應(yīng)，這主要是因?yàn)榉逝秩巳旱闹窘M織中巨噬細(xì)胞多為M1型，而較瘦的正常人群脂肪組織中則為M2型，M1型主要分泌白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）等炎癥細(xì)胞因子，Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）也會升高；而M2型則主要分泌IL-10等抗炎細(xì)胞因子[3]。而且，M1型巨噬細(xì)胞也表現(xiàn)出瓦氏效應(yīng)，并能誘導(dǎo)胰島素抵抗；而M2細(xì)胞則可以促進(jìn)CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化。大量研究結(jié)果證明健康的飲食習(xí)慣和生活方式，特別是適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉雖然短時間內(nèi)會增加某些炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，但是長期則會有效減少脂肪堆積、降低M1型巨噬細(xì)胞在脂肪組織中的聚集，減少炎癥細(xì)胞因子的分泌水平[4]。由于肥胖、糖尿病、心腦血管疾病和癌癥都表現(xiàn)出代謝重編程，同樣表現(xiàn)出瓦氏效應(yīng)，因此吸引了大批科學(xué)家進(jìn)行免疫代謝研究，試圖弄清楚其詳細(xì)分子機(jī)制、信號傳導(dǎo)、能量和物質(zhì)代謝平衡、激素與內(nèi)分泌調(diào)控等，為現(xiàn)代文明病、糖尿病和癌癥的治療與預(yù)防理清思路，尋找新的方法和途徑。本文將從功能性食品、飲食與大眾健康的角度對相關(guān)的免疫代謝研究進(jìn)展及其未來發(fā)展進(jìn)行綜合分析，希望能夠引起同行的關(guān)注。

2 食品營養(yǎng)與免疫代謝平衡

人類機(jī)體作為一個開放的智能復(fù)雜體系，細(xì)胞之間通過循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行物質(zhì)、能量和信息交流，這顯然是其健康生存的基礎(chǔ)，失去這些交流，就意味著死亡，不論是在器官、組織、細(xì)胞或分子水平都是如此。細(xì)胞之間的物質(zhì)、能量與信息交流依賴于循環(huán)系統(tǒng)，而循環(huán)系統(tǒng)則依賴于消化系統(tǒng)，消化系統(tǒng)又依賴于飲食，包括免疫細(xì)胞在內(nèi)的所有細(xì)胞、組織和器官都必然依賴于營養(yǎng)的傳感與供應(yīng)所形成的物質(zhì)和能量平衡。換言之，機(jī)體營養(yǎng)經(jīng)過胃腸系統(tǒng)的傳感和吸收，再經(jīng)過循環(huán)系統(tǒng)輸送到機(jī)體的所有細(xì)胞，為它們的代謝、調(diào)節(jié)與生命活動提供基本能量、物質(zhì)和信息需求，在它們之間形成物質(zhì)、能量和信息交流網(wǎng)絡(luò)。

2.1 營養(yǎng)傳感是代謝調(diào)節(jié)與控制的基礎(chǔ)

我國的飲食經(jīng)驗(yàn)證明，五味調(diào)和是烹飪的基礎(chǔ)，也是科學(xué)飲食與身心健康的基礎(chǔ)。對味覺受體的研究發(fā)現(xiàn)咸、鮮和甜味是主要營養(yǎng)傳感信號；味覺和營養(yǎng)的對應(yīng)關(guān)系：甜味主要對應(yīng)的是糖類即碳水化合物，屬于碳源；鮮味主要對應(yīng)的是氨基酸、核苷酸的單鈉鹽，屬于氮源；咸味主要對應(yīng)的是食鹽和某些微量元素；苦味則主要對應(yīng)抗?fàn)I養(yǎng)成分，如某些植物堿、槲皮素等，苦味受體同時還傳感營養(yǎng)過剩的信號，如太甜了、太咸了或太鮮了也會轉(zhuǎn)變?yōu)榭辔叮粚χ净蛑舅釥I養(yǎng)的味覺感受是香味，但是當(dāng)超過吸收能力時則表現(xiàn)為油膩味，從而促使機(jī)體停止進(jìn)食[5]?？梢姞I養(yǎng)傳感的主要功能是控制進(jìn)食，使之和營養(yǎng)吸收能力相協(xié)調(diào)。曾經(jīng)有很長時間，人們主觀地認(rèn)為味覺物質(zhì)傳感的基礎(chǔ)是直接刺激神經(jīng)末梢傳遞味覺感受，但是后來的研究證據(jù)表明，味覺傳感是通過味蕾細(xì)胞上的味覺受體將信號傳遞到細(xì)胞內(nèi)，并放大信號后再通過離子通道開關(guān)傳遞給貼近的神經(jīng)末梢從而傳入大腦[5]。本實(shí)驗(yàn)室在此基礎(chǔ)上通過動物味蕾的固定化，用電極直接取代神經(jīng)末梢，實(shí)現(xiàn)了對味覺的定量化測定，并用此方法實(shí)現(xiàn)了對辣味、苦味的動力學(xué)分析，建立了平均每個細(xì)胞所承載的激活細(xì)胞信號傳導(dǎo)所需要的受體個數(shù)、受體結(jié)合配體后所產(chǎn)生的信號放大倍數(shù)等重要參數(shù)的估測方法[5]。

研究表明，味覺受體幾乎都屬于G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GPCRs）。和趨化因子受體、嗅覺受體相似，GPCRs是一個最大的細(xì)胞受體超家族[5]。味覺受體作為機(jī)體的營養(yǎng)“傳感器”受到密切關(guān)注，這不僅因?yàn)樗芸刂茢z食和營養(yǎng)吸收，其失調(diào)可能是構(gòu)成營養(yǎng)過度和代謝綜合征的主要病因，還因?yàn)榧s40%的臨床治療藥物都是以GPCRs為靶點(diǎn)篩選到的。這些味覺受體不僅出現(xiàn)在味蕾細(xì)胞表面、整個消化道，甚至在其他組織或器官都有分布。其中消化道中味覺受體的分布與營養(yǎng)吸收、代謝和內(nèi)分泌信號傳遞有密切關(guān)系。顯然，這些受體在從營養(yǎng)的味覺傳感、攝食控制到營養(yǎng)吸收貯藏與運(yùn)輸，再到合成與分解代謝、免疫與內(nèi)分泌控制等整個生理過程中都發(fā)揮主體作用。例如，果糖作為典型的甜味物質(zhì)——六碳單糖，已經(jīng)證明在其傳感、吸收與脂肪合成的整個過程中發(fā)揮促進(jìn)作用。果糖不同于葡萄糖，在肥胖和高血脂等方面有嚴(yán)重影響，這也從一個側(cè)面說明了淀粉雖然也要消化為葡萄糖，但是其作用和果糖對于糖尿病人具有明顯不同[6]。關(guān)于味覺受體在消化系統(tǒng)如何將營養(yǎng)信號進(jìn)行定量和定性，以及如何通過腸泌激素或通過腦垂體控制代謝與內(nèi)分泌已經(jīng)有相關(guān)研究[7]。總之，這些研究結(jié)果證明了營養(yǎng)在飲食過程中通過味蕾傳遞神經(jīng)信號，在消化道中傳遞激素、代謝與內(nèi)分泌信號，從而控制營養(yǎng)傳感、定量、定性、吸收、運(yùn)輸與貯藏及其調(diào)節(jié)的全過程。但是，由于合成和貯藏過程與分解和供能過程是相反的，所以營養(yǎng)的傳感、吸收與貯藏主要受消化道控制，而貯藏的糖原和脂肪通過分解代謝為機(jī)體提供能量或碳骨架等原材料的合成代謝，受機(jī)體生命活動所調(diào)節(jié)[8]。

2.2 營養(yǎng)優(yōu)先保證免疫系統(tǒng)的運(yùn)行

免疫系統(tǒng)實(shí)際上是機(jī)體的防御和監(jiān)視系統(tǒng)，是生存和健康的重要保證。所以機(jī)體優(yōu)先保證免疫系統(tǒng)的正常運(yùn)行，為其提供能量和營養(yǎng)供給，只要機(jī)體沒有營養(yǎng)缺陷，免疫就應(yīng)該是正常的。經(jīng)常會有人說：“你之所以得病，是因?yàn)槊庖吡Σ粔驈?qiáng)”，并由此導(dǎo)出“只要你免疫力足夠強(qiáng)你就不會患任何疾病”的荒唐結(jié)論。于是提高免疫力的食品或藥物成了包治百病的靈丹妙藥。但是，免疫是一把“雙刃劍”，過弱會反復(fù)感染，而過強(qiáng)則會造成自身免疫性疾病。目前對健康威脅最大的肥胖、高血脂、糖尿病和肥胖型癌癥都被證明是由于營養(yǎng)過度所造成的自身免疫性疾病[3]?？梢?，適當(dāng)?shù)酿囸I和節(jié)食不僅可以緩解現(xiàn)代生活方式癥，而且可以有效提高生存質(zhì)量和壽命。

研究表明，當(dāng)機(jī)體受到病原體入侵或者傷害時，首先通過病原體模式識別受體——TLRs進(jìn)行識別，激活細(xì)胞內(nèi)炎癥細(xì)胞因子基因的表達(dá)與分泌，這些細(xì)胞因子通過循環(huán)系統(tǒng)和自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌來放大這些信號，再通過和靶細(xì)胞（載有其受體的細(xì)胞）互相作用，形成一個整體的細(xì)胞間通訊網(wǎng)絡(luò)，從而依據(jù)其損傷情況產(chǎn)生局部或全身性炎癥[3]。發(fā)炎作用，也就是激活免疫作用的目的是促進(jìn)血管舒張、通透性增加、免疫細(xì)胞活性增強(qiáng)并遷移到損傷部位消滅入侵者，清除損傷、突變或衰老細(xì)胞。一旦病原體或損傷徹底消滅，機(jī)體就會自動分泌抗炎細(xì)胞因子，啟動抗炎機(jī)制，使機(jī)體恢復(fù)正常生理狀態(tài)。顯然，激活免疫的過程是一個高度耗能的過程，也是促進(jìn)免疫細(xì)胞發(fā)揮生物活性和增殖的過程，這些都依賴于物質(zhì)和能量代謝。

2.3 過度營養(yǎng)與自身免疫性疾病

證據(jù)表明，肥胖、糖尿病等都會造成炎癥，實(shí)質(zhì)上是一種免疫性疾病[3]。筆者在一篇綜述文章中從能量的吸收、貯藏和利用的角度對此作過分析與總結(jié)[9]。機(jī)體所攝取的能量物質(zhì)，主要是淀粉和脂肪（或脂肪酸），一旦吸收到體內(nèi)首先要貯藏起來供機(jī)體隨時調(diào)用，機(jī)體可以即時使用的是肝糖原和肌糖原。這些糖原都不依賴于飲食和吸收的能量，事實(shí)上，肝糖原的量相對恒定，而肌糖原則依賴于運(yùn)動和肌肉的發(fā)達(dá)情況?？梢娝盏哪芰坎徽撌翘穷愡€是脂肪或脂肪酸，最終都要轉(zhuǎn)化為脂肪貯存起來，形成脂肪組織。顯然，吸收的能量越多貯存的也越多，脂肪組織就越多。機(jī)體在體力勞動或鍛煉時，優(yōu)先動用的是肝糖原和肌糖原，只有在饑餓或長期強(qiáng)烈運(yùn)動時才會燃燒脂肪。重要的是，脂肪或脂肪酸是脂溶性的，而循環(huán)系統(tǒng)只能運(yùn)送水溶性的燃料，所以脂肪或脂肪酸的消耗是需要肝臟將其轉(zhuǎn)變?yōu)橥w，再通過循環(huán)系統(tǒng)輸布到各組織或器官去分解氧化，為機(jī)體提供能量；另外，包括人類在內(nèi)的高等動物，一旦將葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪酸，就進(jìn)入了一個不可逆過程，不能反轉(zhuǎn)再生成糖，只能進(jìn)行酮體代謝。已有的代謝生物化學(xué)研究證據(jù)可以較為清晰地揭示過度營養(yǎng)與肥胖的關(guān)系。糖類的合成與分解代謝過程嚴(yán)格受激素調(diào)控，當(dāng)糖類被吸收到體內(nèi)，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，從而增加循環(huán)系統(tǒng)的葡萄糖含量；與此同時，葡萄糖或果糖在攝取和吸收過程中同時傳遞信號給胰島，激活胰島的β-細(xì)胞合成與分泌胰島素[10]，繼而激活葡萄糖激酶促進(jìn)糖原的合成，而不是分解?？茖W(xué)家提出進(jìn)行免疫代謝研究的主要目的正是要探索由于過多的能量積累所造成的肥胖性炎癥機(jī)理以及由此而引發(fā)的糖尿病或肥胖型癌癥的信號傳遞、控制和代謝調(diào)節(jié)機(jī)制，從而進(jìn)一步尋找預(yù)防和治療這些疾病的新途徑或新靶標(biāo)[1]。

3 免疫代謝與疾病

幾乎所有的疾病都與代謝或免疫有關(guān)。但是這里僅就與免疫代謝有關(guān)的疾病進(jìn)行討論，特別關(guān)注營養(yǎng)過度所造成的免疫代謝型疾病。盡管免疫系統(tǒng)疾病和代謝型疾病也涉及到免疫代謝，但不在本文的討論范圍。

3.1 免疫代謝與肥胖

研究發(fā)現(xiàn)，肥胖人群脂肪組織中所積聚的巨噬細(xì)胞主要是M1型，而正常人群脂肪組織中的巨噬細(xì)胞則主要是M2型[3]。早在1993年，Hotamisligil等[11]就證明肥胖小鼠的內(nèi)臟脂肪組織會增加TNF-α的mRNA的轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致胰島素刺激的葡萄糖吸收增加，他們當(dāng)時認(rèn)為在肥胖、炎癥和胰島素抵抗之間可能有聯(lián)系，但是TNF-α的細(xì)胞來源直到2003年才被證實(shí)是由巨噬細(xì)胞合成與分泌的。在正常情況下，脂肪組織定居于巨噬細(xì)胞，白色脂肪組織包括皮下、腹股溝和內(nèi)臟脂肪組織，內(nèi)臟脂肪組織往往會誘發(fā)炎癥。在生理?xiàng)l件下，巨噬細(xì)胞在這些組織中發(fā)揮多種生理作用，例如在激活后它們即可從循環(huán)系統(tǒng)中招募單核細(xì)胞、進(jìn)一步激活周圍的巨噬細(xì)胞順著淋巴管遷移等。于是，高脂飲食、肥胖與胰島素抵抗之間的聯(lián)系引發(fā)了很多科學(xué)家的研究興趣。例如，抑制肥胖小鼠脂肪組織中TNF-α的表達(dá)可以改進(jìn)其葡萄糖耐受[12]，而且脂蛋白脂肪酶可以抑制脂肪組織中的巨噬細(xì)胞泡沫化和葡萄糖耐受性進(jìn)一步惡化[13]。此外，雖然少于一周的短期高脂飲食會導(dǎo)致體脂量增加和發(fā)炎，但是在該條件下消除巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞并不能改善胰島素抵抗[14]。事實(shí)上，脂肪細(xì)胞發(fā)展為胰島素抵抗依賴于其自身脂肪組成和代謝底物，如飽和或不飽和脂肪酸的水平[15]。由此可見，巨噬細(xì)胞在胰島素抵抗和病理作用中的角色非常復(fù)雜，依賴于時間、前因后果和機(jī)體的整體狀況等諸多因素。根據(jù)其形態(tài)和供能，巨噬細(xì)胞的極化作用被分為兩類：M1和M2。這兩種細(xì)胞在體外分別合成與分泌不同的細(xì)胞因子：干擾素（interferon，INF）-γ或IL-4和IL-13[16]?，F(xiàn)在看來這樣的分類顯然過于簡單，因?yàn)樵隗w內(nèi)巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出非常廣泛的適應(yīng)性，也表現(xiàn)出多種活性狀態(tài)和功能。在正常較瘦的人群中，M2約有10%～15%是作為基質(zhì)細(xì)胞[16]，M2巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)血管再生、具有抗炎癥作用，發(fā)揮脂肪組織正常生長功能，它們分泌抗炎細(xì)胞因子，如IL-10，其發(fā)育也依賴于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子（signal transducers and activator of transcription，STAT）6、干擾素調(diào)節(jié)因子（interferon regulatory factor，IRF）-4和過氧化物酶體增殖劑激活受體（peroxisome proliferatorsactivated receptors，PPARγ）。相反地，在肥胖個體中，脂肪組織中聚集的巨噬細(xì)胞則分化為M1型[17]，但是需要強(qiáng)調(diào)，影響其分化的過程非常復(fù)雜，而且具有時間、動力學(xué)和整體依賴性。另外，M1型巨噬細(xì)胞主要是對Th1細(xì)胞應(yīng)答，激活抗微生物的細(xì)胞免疫活性，表達(dá)炎癥細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6，其激活作用主要依賴于轉(zhuǎn)錄因子STAT1和IRF-5。

3.2 免疫代謝與糖尿病

對營養(yǎng)的傳感構(gòu)成機(jī)體重要飲食控制系統(tǒng)。氮營養(yǎng)的傳感受體T1R1和碳營養(yǎng)的傳感系統(tǒng)T1R2通過T1R3向機(jī)體傳感碳、氮營養(yǎng)信號。作為能量物質(zhì)，脂肪或脂肪酸的傳感受體則是GPR120。在味蕾部位，它們分別傳感令人愉悅的鮮、甜和香味，從而鼓勵機(jī)體攝取足夠多的營養(yǎng)，但是其攝取量必須接受其消化、吸收和儲存能力的控制，因?yàn)橐坏┏^其消化、吸收和儲存能力，就會造成消化不良、腸道寄生菌泛濫等疾病。這個偶聯(lián)與控制過程主要是由激素和內(nèi)分泌系統(tǒng)通過食欲進(jìn)行調(diào)節(jié)與控制。眾所周知，隨進(jìn)食量和營養(yǎng)量的增加，食欲也隨之減小，當(dāng)達(dá)到機(jī)體消化、吸收和貯藏營養(yǎng)的極限時，“愉悅”感消失甚至轉(zhuǎn)化為“油膩或厭惡感”，促使機(jī)體停止進(jìn)食。值得注意的是，如果吸收到血液中的糖類、脂肪和氨基酸不能及時貯藏起來，就會導(dǎo)致多種疾病，如糖尿病、高脂血癥等。顯然，營養(yǎng)吸收必須與貯藏緊密配合。已經(jīng)有大量研究揭示：作為營養(yǎng)，特別是在能量吸收過程，會通過腸激素促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，促進(jìn)肝糖原和肌糖原的補(bǔ)充，并進(jìn)一步將脂肪酸和剩余的葡萄糖（特別是果糖）轉(zhuǎn)化為脂肪貯存起來[18]。從代謝的角度來看飲食、消化、吸收和貯存（亦即合成代謝）與機(jī)體耗能和發(fā)揮生物活性的分解代謝是互相排斥的兩個過程，前者依賴于吸收，后者依賴于機(jī)體的生命活動，特別是生理活動；前者依賴于胰島素等激素，后者則依賴于胰高血糖素等激素的控制，同時對胰島素進(jìn)行適當(dāng)?shù)匾种疲ㄒ葝u素抵抗）。當(dāng)機(jī)體積累的營養(yǎng)，特別是能量物質(zhì)太多時，就會造成肥胖，需要啟動刺激能量和營養(yǎng)消耗機(jī)制，在機(jī)體沒有足夠的體力活動時，只能把多余的糖排泄掉，甚至進(jìn)一步啟動刺激細(xì)胞繁殖程序，即營養(yǎng)過度所造成的糖尿病和癌癥。同樣，發(fā)揮免疫應(yīng)答和刺激免疫細(xì)胞增殖的過程也需要依賴于分解代謝提供能量，合成代謝提供脂肪酸、碳骨架、氨基酸等細(xì)胞增殖所需要的基本原料，過度營養(yǎng)，特別是肥胖人群的脂肪組織中M1型細(xì)胞也會通過促進(jìn)炎癥[18]，在沒

有病變和病原體的情況下激活免疫細(xì)胞的應(yīng)答效應(yīng)和繁殖，形成過度免疫，引發(fā)自身免疫性疾病。

3.3 免疫代謝與癌癥

免疫細(xì)胞發(fā)揮免疫效應(yīng)，刺激免疫細(xì)胞分化和繁殖都需要消耗足夠的能量來合成細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)和糖類的基本原料，所以和癌細(xì)胞一樣需要通過瓦氏效應(yīng)提供碳骨架、氨基酸和脂肪酸，同時需要琥珀酸輔酶A經(jīng)底物磷水平的酸化生成三磷酸鳥苷（guanosine triphosphate，GTP），而細(xì)胞的這些碳骨架則必須由葡萄糖提供，并占用三羧酸循環(huán)中的部分途徑，這必然阻礙所脫氫的氧化磷酸化。在這種情況下，所脫氫不得不交回給丙酮酸轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗?，再把乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)到循環(huán)系統(tǒng)中，由其他細(xì)胞分解或進(jìn)行糖異生。激活和增殖中的免疫細(xì)胞雖然和癌細(xì)胞具有相似的瓦氏效應(yīng)，但是其生物學(xué)作用卻有本質(zhì)上的不同。癌細(xì)胞只是為了自身的瘋狂增殖，而免疫細(xì)胞卻承擔(dān)了清除異己、消滅入侵者和免疫監(jiān)視作用，而且免疫細(xì)胞在免疫任務(wù)完成后即可以停止瓦氏效應(yīng)，而癌細(xì)胞則一直進(jìn)行無限制的增殖[7]。

從某種意義上講，先天免疫和細(xì)胞免疫的炎癥應(yīng)答的確促進(jìn)了癌癥的發(fā)生和發(fā)展[19]。近十多年來，科學(xué)家的研究興趣開始集中在炎癥和癌癥發(fā)生之間的內(nèi)在聯(lián)系方面，逐漸證明先天免疫和細(xì)胞免疫的確在癌癥發(fā)生過程中發(fā)揮了推波助瀾的作用[20]。在這個過程中，炎癥可能為腫瘤生長提供有利的微環(huán)境，特別是支撐細(xì)胞增殖的信號途徑、避免凋亡的細(xì)胞生長因子、促進(jìn)新血管生成因子、細(xì)胞外有關(guān)酶的修飾、改變代謝供求關(guān)系和中心代謝途徑等[21]。此外，炎癥細(xì)胞還可以釋放毒性化合物、反應(yīng)性氧，這些也起到了誘導(dǎo)癌變、加速癌細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的進(jìn)程?？梢?，炎癥是促進(jìn)癌癥發(fā)生和發(fā)展的重要條件和誘因。

癌細(xì)胞需要對能量和物質(zhì)代謝進(jìn)行重新編程，以滿足其無限增殖所需要能量和各種大分子合成的需求，這一點(diǎn)和免疫增殖基本一致。慢性炎癥和腫瘤性病變是腫瘤的重要特征，為了滿足其失控的細(xì)胞增殖往往需要其他細(xì)胞為其提供足夠的能量及繁殖所必需的碳骨架分子。在富氧條件下，正常細(xì)胞進(jìn)行葡萄糖代謝，首先要在胞漿中酵解成丙酮酸，然后到線粒體中脫氫、脫羧，所脫氫或電子通過氧化呼吸鏈交給氧生成水，該過程和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）生成相偶聯(lián)，也就是氧化磷酸化為細(xì)胞和機(jī)體提供能量。在缺氧的條件下，丙酮酸很少進(jìn)入線粒體被氧化。但是癌細(xì)胞并非如此，即使在富氧條件下，它們照樣可以通過葡萄糖代謝重編程發(fā)揮有氧糖酵解作用。從能量供應(yīng)效率的角度看，有氧糖酵解只能提供1/18的ATP，唯一可能的原因就是它們?yōu)榱藵M足細(xì)胞繁殖對氨基酸、脂肪酸、蛋白質(zhì)和核酸的需求，不得不占用三羧酸循環(huán)，從而阻斷了氧化磷酸化供能。癌細(xì)胞的另一個顯著特征就是能夠顯著增高葡萄糖經(jīng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transport protein，GLUT）1的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用水平[22]，這也就是科學(xué)家所說“癌細(xì)胞愛吃甜食”的由來[23]。其實(shí)，這方面的研究早就有報道[24]，只是很少被提及。癌細(xì)胞大量增加葡萄糖的吸收主要是為其提供重要的中間代謝產(chǎn)物，用作自身蛋白質(zhì)、脂肪酸和核苷酸等增殖所必需的生物大分子原料。瓦氏效應(yīng)不僅存在于癌細(xì)胞、激活狀態(tài)的免疫細(xì)胞，也存在于快速分裂狀態(tài)的胚胎組織，這進(jìn)一步提示瓦氏效應(yīng)主要是為細(xì)胞增殖提供必需的生物合成原料。有趣的是，有些腫瘤由兩個亞群構(gòu)成，一個亞群依賴瓦氏效應(yīng)分泌乳酸，另一個亞群則通過傳出乳酸供相鄰的正常細(xì)胞經(jīng)三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化生成ATP后，返回給自己作為能量供應(yīng)[25]。

一個需要弄清楚的問題是：癌細(xì)胞如何逃避免疫監(jiān)視作用？在腫瘤形成的初、中、后期和轉(zhuǎn)移期，免疫系統(tǒng)到底扮演了什么樣的角色？長期以來一直認(rèn)為免疫監(jiān)視作用可以識別病原體，清除突變、癌變、衰老和死亡的細(xì)胞，從而在防止突變和癌癥發(fā)生方面發(fā)揮重要作用。按照這個邏輯，實(shí)體瘤細(xì)胞顯然必須具備某種逃避免疫監(jiān)視作用的機(jī)制或者能夠限制免疫細(xì)胞的殺傷作用，從而避免被清除。但是研究結(jié)果證明，這主要適合于病毒誘導(dǎo)的癌癥。對免疫缺陷型小鼠的研究表明，免疫缺陷型小鼠中癌癥發(fā)生率和發(fā)展速率比正常小鼠更高、更快，特別是當(dāng)CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞、CD4+輔助性T細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞缺陷時，都會導(dǎo)致腫瘤發(fā)生率的明顯增加，從這些結(jié)果來看，至少在某些實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邢忍旌瞳@得性免疫系統(tǒng)對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展發(fā)揮免疫監(jiān)視作用；但是，對慢性免疫低下患者的流行病學(xué)調(diào)查表明，非病毒性癌癥患病率并沒有顯著性增加[26]。正如以上所提及的，浸潤在腫瘤組織中的免疫系統(tǒng)細(xì)胞明顯增加。這些促炎細(xì)胞具有相互矛盾的兩種作用方式：抗腫瘤作用和促進(jìn)腫瘤生長作用。雖然也存在CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的抗腫瘤作用，但是自身免疫損傷也會增加炎癥和癌細(xì)胞增殖的可能性，從代謝的角度分析，免疫激活和免疫細(xì)胞增殖過程必須在促進(jìn)生長、毛細(xì)血管舒張、通透性增加、釋放炎性介質(zhì)、依賴于有氧糖酵解的條件下進(jìn)行增殖，而這些條件恰恰是癌細(xì)胞發(fā)生和發(fā)展的必要條件。

4 免疫細(xì)胞與瓦氏效應(yīng)

無論是癌細(xì)胞還是免疫細(xì)胞或者胚胎細(xì)胞，其共同特點(diǎn)就是必須滿足細(xì)胞增殖的基本需求。細(xì)胞增殖的前提是：1）滿足細(xì)胞膜對脂肪酸的需求；2）滿足其對蛋白質(zhì)的需求，以便保證其生命活動和細(xì)胞構(gòu)件；3）足夠多的碳骨架以滿足各種原材料需求。氨基酸代謝需要谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶，因而需要占用三羧酸循環(huán)中的草酰乙酸、α-酮戊二酸；脂肪酸合成是在胞漿中進(jìn)行的，需要將乙酰輔酶A轉(zhuǎn)運(yùn)到胞漿中，也只能先將線粒體中的乙酰輔酶A與草酰乙酸所生成的檸檬酸轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體外，再釋放出乙酰輔酶A供脂肪酸合成，形成的草酰乙酸再穿梭進(jìn)入線粒體內(nèi)。這樣一來，為了滿足細(xì)胞繁殖，其三羧酸循環(huán)中的重要中間產(chǎn)物都必須被征用，不再能形成循環(huán)，導(dǎo)致氧化呼吸鏈和氧化磷酸化也就不能再正常運(yùn)行。更重要的是，這個過程顯然需要大量依賴葡萄糖所提供的乙酰輔酶A及重要的碳骨架，從而使進(jìn)入糖酵解和線粒體的通量大大增加。在糖酵解途徑中，從胞漿中脫離出來的NADH+H+就只能將氫和電子交回給丙酮酸生成乳酸，亦即進(jìn)行所謂有氧糖酵解，所生成的乳酸需要轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外通過循環(huán)系統(tǒng)送到其他細(xì)胞完成其脫羧、脫氫和氧化磷酸化供能或異生成葡萄糖。值得注意的是，雖然免疫細(xì)胞、胚胎細(xì)胞和癌細(xì)胞都必須依賴于相似的有氧糖酵解作用，但是它們的控制系統(tǒng)卻顯然不同。癌細(xì)胞只是為了自身無限度增殖，而免疫細(xì)胞僅僅是為了實(shí)現(xiàn)有控制的增殖、分泌并嚴(yán)格受細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的控制，一旦其活性和增殖前提被去除，就會通過抗炎癥細(xì)胞因子的作用停止增殖，恢復(fù)正常代謝和氧化磷酸化供能。對于胚胎發(fā)育，特別是哺乳動物，則是經(jīng)歷一個嚴(yán)格的母-胎之間的信息（主要是細(xì)胞因子）交流實(shí)現(xiàn)其增殖、發(fā)育與分化控制，其分化過程就是逐漸關(guān)閉相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的過程，同時按程序進(jìn)行不斷的代謝重編程以滿足增殖、發(fā)育與分化所需要的能量和物質(zhì)需求，其分化趨勢和腫瘤發(fā)生與發(fā)展剛好相反[2]。

4.1 癌癥與瓦氏效應(yīng)

瓦氏效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，使科學(xué)家認(rèn)識到可以通過抑制癌細(xì)胞的有氧糖酵解及其相關(guān)的酶殺死癌細(xì)胞。與此同時，與瓦氏效應(yīng)有關(guān)的酶、受體、信號分子等也成為篩選抗癌藥物的重要靶標(biāo)。但是現(xiàn)在看來，瓦氏效應(yīng)并非癌細(xì)胞的“獨(dú)有”特征，免疫細(xì)胞甚至所有增殖中的細(xì)胞都有，有氧糖酵解實(shí)質(zhì)上是細(xì)胞增殖的基礎(chǔ)。換言之，抑制了癌細(xì)胞同時也抑制了免疫細(xì)胞和增殖中的正常細(xì)胞。當(dāng)免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤所在區(qū)域，由于它們都需要通過有氧糖酵解為自己提供增殖所必需的原料和能量，于是就形成了彼此之間的競爭關(guān)系。不幸的是，當(dāng)免疫細(xì)胞遇上腫瘤環(huán)境時就會表現(xiàn)為免疫無能或免疫抑制。至于為什么敗下陣來的是免疫細(xì)胞？顯然免疫細(xì)胞并不像癌細(xì)胞那樣，能夠無限度增殖并掠奪一切周圍環(huán)境的營養(yǎng)、中間化合物和能量為其所用，因?yàn)槊庖呒?xì)胞并未癌變，其代謝也沒有真正實(shí)現(xiàn)不可逆的代謝重編程，亦即可以逆轉(zhuǎn)，同時還需要依據(jù)環(huán)境情況發(fā)布細(xì)胞因子、趨化因子等通訊分子，從而通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，所以從競爭能力等各方面看，免疫細(xì)胞都必定敗給腫瘤細(xì)胞。在這種情況下，免疫細(xì)胞不僅不能清除癌細(xì)胞，而且會發(fā)布局部缺氧信息、分泌炎癥細(xì)胞因子、趨化因子、炎癥介質(zhì)等促進(jìn)血管生長、使細(xì)胞通透性增加、細(xì)胞浸潤等，而自身則由于缺少發(fā)揮活性和繼續(xù)增殖的微環(huán)境將轉(zhuǎn)化為記憶細(xì)胞或處于抑制狀態(tài)[27]?？梢姾Y選抗癌藥物和治療癌癥的關(guān)鍵是弄清楚癌細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境對免疫細(xì)胞的作用以及免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞在代謝重編程控制上的主要區(qū)別。從某種意義上來說，先天免疫促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[19]。上個十年，科學(xué)家揭示了炎癥和癌癥之間的聯(lián)系，證明了以炎癥為基礎(chǔ)的先天免疫和細(xì)胞免疫一方面可以發(fā)揮免疫監(jiān)視作用，而另一方面又在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮推波助瀾的作用。炎癥為腫瘤提供生物大分子基本原材料、能量需求和微環(huán)境，如細(xì)胞增殖所需要的生長因子、促血管新生因子等，這些分子都是促進(jìn)細(xì)胞增殖、限制細(xì)胞死亡的信號，胞外基質(zhì)修飾酶則發(fā)揮促進(jìn)新血管的生成、癌細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移的作用，還有促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化和發(fā)展的誘導(dǎo)信號[28]。重要的是，炎癥還在癌癥發(fā)生的早期和成熟期發(fā)揮關(guān)鍵作用。另外，促炎過程還會釋放毒性化合物，如反應(yīng)性氧，從而誘導(dǎo)附近的細(xì)胞癌變，加速它們的惡化。這些研究結(jié)果顯然促使我們不得不重新評估有關(guān)增強(qiáng)免疫可以抗癌、抗腫瘤的理論和預(yù)期效果。

4.2 免疫細(xì)胞與瓦氏效應(yīng)

如上所述，機(jī)體所攝取和貯藏的營養(yǎng)優(yōu)先保證免疫系統(tǒng)的運(yùn)行，也就是說，在不缺少營養(yǎng)的條件下一般不會產(chǎn)生免疫缺陷。但是當(dāng)營養(yǎng)過剩，并造成存儲上的巨大負(fù)擔(dān)而導(dǎo)致肥胖的時候，免疫系統(tǒng)只有5 條路可走：1）任由肥胖發(fā)展；2）通過鍛煉或體力勞動消耗過度的營養(yǎng)；3）直接通過血糖、尿糖排出，而發(fā)展為糖尿病；4）激活細(xì)胞繁殖導(dǎo)致自身免疫性疾病；5）刺激細(xì)胞無限度增殖，導(dǎo)致癌癥。營養(yǎng)過度可以在多個層面上激活免疫，而過強(qiáng)的免疫會導(dǎo)致多種疾病。有關(guān)研究主要集中在如下幾個方面。

4.2.1 T細(xì)胞激活和增殖依賴于有氧糖酵解

作為在獲得性免疫應(yīng)答中發(fā)揮中心作用的T淋巴細(xì)胞往往較快地對入侵的病原體作出響應(yīng)[29]。該響應(yīng)過程具有幾個時期，第1個時期是啟動細(xì)胞繁殖，接著是大量克隆擴(kuò)增和分化期，再接下來就進(jìn)入了縮減或死亡期，最后是保持免疫記憶期[30]。T細(xì)胞在這些不同的時期和代謝機(jī)制相互配合[31]。在啟動細(xì)胞繁殖期，T細(xì)胞經(jīng)歷一個激活并誘導(dǎo)代謝重編程的過程，從原態(tài)T細(xì)胞的脂肪酸β-氧化切換到激活狀態(tài)，亦即T細(xì)胞的糖酵解、戊糖磷酸化和谷氨酰胺分解途徑[32]。接著，激活的T細(xì)胞便開始增殖，此時，細(xì)胞啟動的轉(zhuǎn)錄程序有明顯區(qū)別，依賴于不同的因果關(guān)系（主要是細(xì)胞因子或其他信號分子），進(jìn)入不同的功能細(xì)胞亞群，這些不同的T細(xì)胞亞群決定了免疫應(yīng)答的性質(zhì)：CD8+T細(xì)胞分化為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，主要用來消滅入侵的病原體或被感染的細(xì)胞；CD4+T細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，主要用來抑制過度和失控的免疫應(yīng)答；原態(tài)T細(xì)胞（Th0）分化為輔助性T細(xì)胞亞群，分別為Th1、Th2或Th17亞群，從而選擇性啟動細(xì)胞或體液免疫應(yīng)答[33]。當(dāng)清除病原體之后，之前大量克隆擴(kuò)增和分化的T細(xì)胞則進(jìn)入快速收縮和凋亡期。留下來的抗原特異性T細(xì)胞則形成記憶性T細(xì)胞，并一直保持這種記憶狀態(tài)以便相同的病原體再次入侵時可以作出快速增殖和應(yīng)答[34]。在這些細(xì)胞亞群中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞主要依賴于脂肪酸的β-氧化提供能量，而細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞則維持高有氧糖酵解和谷氨酰胺分解活性[35]。在T細(xì)胞被激活后，細(xì)胞通過代謝重編程為細(xì)胞繁殖和生長提供碳骨架和能量（包括ATP和GTP）。CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和CD4+效應(yīng)性T細(xì)胞都保持高有氧糖酵解活性，而CD8+記憶性T細(xì)胞和CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞則轉(zhuǎn)變?yōu)橐蕾囉谥舅岬摩?氧化提供能量支持。

值得關(guān)注的是，這些代謝重編程過程的精確控制主要是依賴于基因的表達(dá)和調(diào)控，還是依賴于代謝中間化合物？從邏輯上可以推斷，快速反應(yīng)機(jī)制應(yīng)該依賴于代謝中間化合物，緩慢的切換則應(yīng)該主要依賴于基因的表達(dá)與調(diào)控。從信號通路的角度，一磷酸腺苷激酶和雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1配合細(xì)胞內(nèi)氨基酸、ATP和GTP的傳感作用，這個過程涉及到細(xì)胞自吞噬調(diào)節(jié)、蛋白質(zhì)翻譯調(diào)控和缺氧誘導(dǎo)因子，這顯然是代謝重編程控制的重要校驗(yàn)點(diǎn)。絲氨酸、蘇氨酸激酶（缺少氨基酸營養(yǎng)）代表了氨基酸供應(yīng)的校驗(yàn)點(diǎn)，直接控制蛋白質(zhì)翻譯。由色氨酸衍生的代謝產(chǎn)物犬尿氨酸也可以作為芳香烴受體的內(nèi)源性配基，與缺氧誘導(dǎo)因子相互作用，協(xié)同指導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化。乙酰輔酶A作為一種攜帶高能硫酯鍵的重要代謝中間物，既是糖代謝進(jìn)入三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵化合物，又作為脂肪酸分解產(chǎn)物，還作為脂肪酸、膽固醇的前體直接參與肝臟X受體的激活作用，通過乙?；M蛋白或轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)表觀遺傳修飾，同時作為一種NAD依賴型脫乙?；?Sirt1可以通過修飾叉頭蛋白Foxp3抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化。二磷酸腺苷核糖多聚酶（poly adenosine diphosphate ribose polymerase，PARP）-1，也是一種依賴NAD的酶，依然與Sirt1相互作用，從而作為NAD的校驗(yàn)點(diǎn)。最后，糖酵解途徑的丙酮酸激酶M2可能用磷酸烯醇式丙酮酸（phosphoenolpyruvate，PEP）作為磷酸供體來修飾STAT3，發(fā)揮潛在的激活作用，并作為對應(yīng)PEP和尼克酰胺單核苷酸濃度的校驗(yàn)點(diǎn)。有關(guān)免疫系統(tǒng)的代謝校驗(yàn)點(diǎn)功能的研究還是一個全新的領(lǐng)域。代謝中間物作為“傳感器”及“換能器”，實(shí)際上依賴于代謝網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)發(fā)揮信號傳遞中校驗(yàn)點(diǎn)的功能，這可能代表了代謝校驗(yàn)點(diǎn)和信號傳遞途徑之間的交叉控制和基本特點(diǎn)。不同代謝校驗(yàn)點(diǎn)與其他應(yīng)激介導(dǎo)的校驗(yàn)點(diǎn)可能還會有另外的信號控制節(jié)點(diǎn)。為了更充分地理解代謝校驗(yàn)點(diǎn)的復(fù)雜性，當(dāng)然需要新技術(shù)和新方法的介入。這些技術(shù)包括：小分子原位定量測定技術(shù)、活細(xì)胞胞內(nèi)代謝物成像技術(shù)、活細(xì)胞熒光傳感技術(shù)[36]、代謝物受體傳感技術(shù)等。

4.2.2 B細(xì)胞激活和增殖對有氧糖酵解的依賴性

一般來說，細(xì)胞可以降解大分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、脂肪和糖類，從而變成可以利用的基本原料——氨基酸、脂肪酸和單糖。同樣，細(xì)胞可以通過分解這些物質(zhì)進(jìn)入三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化為其提供ATP、GTP。作為中心代謝途徑，既是合成代謝原材料的提供途徑，也是分解代謝供能途徑，所以它是合成和分解代謝平衡的關(guān)鍵。近年來，很多科學(xué)家都對免疫代謝的概念密切關(guān)注，因?yàn)槊庖呒せ詈蛻?yīng)答過程必須通過代謝做物質(zhì)和能量支撐，而且機(jī)體中的能量積累過度，也會激活免疫應(yīng)答，造成自身免疫性疾病和糖尿病的發(fā)生，同時啟動免疫細(xì)胞的代謝重編程[2,27]。在T細(xì)胞和先天免疫細(xì)胞免疫代謝方面的研究已有報道[37]，但是有關(guān)B細(xì)胞的免疫代謝仍然研究較少，特別是有關(guān)B細(xì)胞分化成可以分泌抗體的漿細(xì)胞的過程是否會依賴于代謝重編程方面的報道更少。最近，Kunisawa等[38]對腸道中B細(xì)胞分化過程中代謝網(wǎng)絡(luò)的變化進(jìn)行了系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)在漿細(xì)胞中，葡萄糖被代謝進(jìn)入線粒體內(nèi)并轉(zhuǎn)化為谷氨酸鹽，說明實(shí)際上，增加其葡萄糖吸收和利用水平的目的是通過三羧酸循環(huán)中的部分途徑合成谷氨酸、延胡索酸和蘋果酸，從而為B細(xì)胞增殖和免疫應(yīng)答提供碳骨架；與此同時，他們還揭示了VB1和B細(xì)胞分化成分泌免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A的漿細(xì)胞在免疫代謝上的相關(guān)作用。在B細(xì)胞分化為分泌IgA的漿細(xì)胞的過程中，伴隨著轉(zhuǎn)錄因子硫胺素轉(zhuǎn)運(yùn)體（thiamin transporter，THTR-1）表達(dá)的減少和VB1依賴性的丟失，已有研究證明高濃度的葡萄糖處理可以減少THTR-1的表達(dá)[39]。因此，分泌IgA的漿細(xì)胞表現(xiàn)出高葡萄糖吸收可能正是依賴于THTR-1的下調(diào)，從而不再依賴于VB1。

4.3 自吞噬與過度營養(yǎng)

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是聯(lián)系自吞噬、營養(yǎng)狀態(tài)和環(huán)境的關(guān)鍵。mTOR1根據(jù)細(xì)胞內(nèi)外的營養(yǎng)，特別是氨基酸營養(yǎng)情況來決定細(xì)胞生長還是自吞噬[40]。胰島素受體的刺激可以導(dǎo)致磷酸肌醇-3激酶（phosphatidylinositiol-3 kinase，PI3K）的激活，接著它通過磷酸化蛋白激酶B，繼而激活下游的mTOR1。需要強(qiáng)調(diào)的是，PI3K對自吞噬的作用依賴于該激酶的種類，例如，Ⅰ類PI3K通過誘導(dǎo)自噬基因beclin-1激活自吞噬[41]。激活的mTOR1則可以通過一系列的機(jī)制抑制自吞噬。mTOR1可以使Atg13和ULK1/2磷酸化，然后它又作為自吞噬的成分啟動UNC-5樣自吞噬激活復(fù)合物的形成[42]。mTOR1也可以使Atg14L磷酸化，并對相關(guān)的PI3K3-VPS34發(fā)揮抑制作用，最后mTOR1磷酸化自噬基因beclin-1調(diào)節(jié)因子-1（autophagy/beclin-regulator 1，AMBRA1）[43]。mTOR以這種方式激活細(xì)胞信號傳遞，從而控制細(xì)胞即時傳感環(huán)境中的營養(yǎng)豐度是否適合細(xì)胞生長，如果營養(yǎng)不能滿足細(xì)胞生長（增殖）的要求就會激活自吞噬或自消化，可見這一過程實(shí)質(zhì)上就是對能量（ATP、GTP）產(chǎn)生、合成與分解代謝的傳感和控制[44]。相對來說，在饑餓的條件下，細(xì)胞處于營養(yǎng)、生長因子、中間代謝物貧乏狀態(tài)，細(xì)胞膜上的營養(yǎng)傳感受體胞外結(jié)構(gòu)域無法傳感到營養(yǎng)成分，于是不能通過胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域激活胞內(nèi)信號傳遞，也就不能激活mTOR1，Atg1激酶活性就會去阻遏，并因此激活細(xì)胞的自吞噬活性，從而使機(jī)體處于節(jié)儉和自救狀態(tài)。該途徑對細(xì)胞代謝的重要作用尤其體現(xiàn)在對種質(zhì)的保藏方面，如對秀麗線蟲的研究發(fā)現(xiàn)，饑餓可以通過自吞噬延長整體生存時間，延緩細(xì)胞的衰老[45]。已經(jīng)有研究報道了GPCR超家族成員的味覺、嗅覺傳感受體是最主要的碳源、氮源營養(yǎng)傳感受體，控制著營養(yǎng)的攝入、消化、吸收和貯藏，根據(jù)它們所能傳感的營養(yǎng)豐度可以調(diào)節(jié)上述胞內(nèi)信號途徑，在營養(yǎng)豐富時激活mTOR，抑制自吞噬，激活胰島β-細(xì)胞合成與分泌胰島素，以便儲存這些營養(yǎng)；在營養(yǎng)貧乏（饑餓）時，抑制mTOR，激活自吞噬作用，使機(jī)體進(jìn)入節(jié)儉自救的狀態(tài)，同時減少胰島素的合成與分泌[46]?？傊?，這些研究結(jié)果表明營養(yǎng)豐富時機(jī)體啟動營養(yǎng)攝取、消化、吸收和貯藏機(jī)制；相反，營養(yǎng)低下可以減少胰島素的誘導(dǎo)和分泌，從而促進(jìn)長壽、延緩衰老、防止?fàn)I養(yǎng)過度所引起的疾病。

4.4 炎癥和糖尿病與代謝

機(jī)體在受到病原體入侵、損傷或發(fā)病時就會通過炎癥細(xì)胞因子的合成與分泌來激活先天和獲得性免疫，以便盡快消滅病原體、修復(fù)損傷、消除疾病。這個過程需要通過提高細(xì)胞活性、激活免疫細(xì)胞增殖、提高體溫和循環(huán)系統(tǒng)的運(yùn)輸能力等來實(shí)現(xiàn)，是一個耗能過程。與此同時，免疫細(xì)胞活化與增殖需要大量的原料、能量和碳骨架，也就是依賴于機(jī)體增加合成代謝以滿足免疫細(xì)胞增殖的需求，同時增加分解代謝以滿足機(jī)體對碳骨架和能量的需求。從代謝的角度看，發(fā)炎和激活免疫應(yīng)答的過程需要抑制和減少胰島素的合成與分泌，降低胰島素的作用（通過胰島素抵抗）。在正常情況下，當(dāng)機(jī)體清除病因后就會通過抗炎癥的細(xì)胞因子抑制炎癥作用，解除胰島素抵抗，使機(jī)體恢復(fù)正常代謝狀態(tài)[47]。但是，當(dāng)機(jī)體儲存的營養(yǎng)超過極限時，也就是過度肥胖時，也會為機(jī)體傳遞激活上述發(fā)炎信號過程。和正常情況不同的是，這個過程并沒有需要清除的病原體、損傷等病因。換言之，炎癥的唯一原因就是營養(yǎng)過剩，當(dāng)然其目的也是要消除這些過剩的營養(yǎng)。從代謝的角度說，動用和消除營養(yǎng)的過程需要通過胰高血糖素等激素的作用，同時需要抑制胰島素的合成與分泌，對已有的胰島素也要抑制其通過受體所進(jìn)行的促進(jìn)營養(yǎng)儲存作用。顯然，如果不能通過體力勞動和鍛煉或細(xì)胞增殖和分解代謝消除過度營養(yǎng)，唯一的可能就是通過血糖和尿糖排出體外，也就是說，糖尿病成了消除過度營養(yǎng)的唯一途徑。從免疫代謝的角度來分析，當(dāng)營養(yǎng)過度時會激活免疫細(xì)胞合成，釋放炎癥細(xì)胞因子或激素，提高機(jī)體清除和消耗過度營養(yǎng)，通過降低胰島素分泌，提高胰島素抵抗，從而提高血糖和尿糖水平。

4.5 炎癥與癌癥

從免疫代謝的角度來分析，消除營養(yǎng)過度積累的另一條途徑就是增加機(jī)體對這些營養(yǎng)的分解和應(yīng)用，也就是激活細(xì)胞增殖，這個過程需要代謝重編程才能實(shí)現(xiàn)。但是對一個成熟個體來說，具有代謝重編程能力的細(xì)胞只有免疫細(xì)胞、干細(xì)胞或者癌細(xì)胞。而免疫細(xì)胞作為機(jī)體的防御和監(jiān)視系統(tǒng)，具有一套完整的啟動、動員和調(diào)動儲存營養(yǎng)的能力，但是早期的癌細(xì)胞卻沒有這種能力，于是只能利用免疫系統(tǒng)所誘發(fā)的炎癥作用[29]。換言之，炎癥是癌細(xì)胞得以大規(guī)模發(fā)展的重要途徑。已經(jīng)有越來越多的研究結(jié)果證明，炎癥是啟動細(xì)胞進(jìn)行有氧糖酵解和瓦氏效應(yīng)的重要條件。從營養(yǎng)儲存和使用的角度分析，細(xì)胞增殖是快速消除過度營養(yǎng)的另一條重要途徑。免疫系統(tǒng)，如M1細(xì)胞所發(fā)出炎癥信號的目的就是傳遞營養(yǎng)過剩、激活營養(yǎng)消費(fèi)的信號，但激活免疫系統(tǒng)的瓦氏效應(yīng)還可以恢復(fù)到正常狀態(tài)，而激活癌細(xì)胞的瓦氏效應(yīng)則不能回到正常代謝狀態(tài)。因此，從本質(zhì)上來說，癌癥實(shí)質(zhì)上是消除過度營養(yǎng)的途徑之一，所以大多數(shù)癌癥表現(xiàn)出很多和糖尿病共同的特征[28]。

5 營養(yǎng)及其代謝控制

營養(yǎng)是代謝的基礎(chǔ)，而代謝則是一切生命活動的基礎(chǔ)。從單細(xì)胞直到高等動物，營養(yǎng)的攝取、消化、吸收、儲存和利用都需要進(jìn)行定性和定量化管控，才能保證其生存和繁衍。但需要強(qiáng)調(diào)的是，營養(yǎng)的傳感、攝取、消化、吸收和儲存是一個協(xié)調(diào)的整體，必定存在一個科學(xué)嚴(yán)密的控制過程。例如，攝食量受消化能力的控制，消化能力受吸收能力的控制，吸收能力受貯藏能力的控制，各個環(huán)節(jié)共同控制進(jìn)食、吸收和貯藏量。其中的任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題都會導(dǎo)致疾病。顯然，這是和機(jī)體營養(yǎng)消費(fèi)完全相反的過程。機(jī)體動員、分解代謝或轉(zhuǎn)化這些儲存的營養(yǎng)依賴于生理和生命活動的需要。例如營養(yǎng)傳感和吸收往往通過刺激胰島素的分泌，以便隨時以糖原的形式儲存在肝臟和肌肉中，與此同時，胰島素還可以促進(jìn)分解代謝，將其轉(zhuǎn)化為脂肪酸儲存在皮下或其他脂肪組織中[47]。而動員肝糖原或肌糖原用于生理或生命活動則必須抑制胰島素的分泌和作用。

5.1 營養(yǎng)傳感與免疫調(diào)節(jié)

研究表明，負(fù)責(zé)營養(yǎng)傳感的受體就是味覺受體：甜味負(fù)責(zé)傳感碳源，如糖類，由T1R2和T1R3形成異二聚體傳感；而負(fù)責(zé)鮮味傳感的是氮源，如氨基酸、核苷酸類，由T1R1和T1R3傳感；負(fù)責(zé)脂肪酸等能量物質(zhì)傳感的則是GPR120，表現(xiàn)出“香味”，它們都屬于GPCRs。當(dāng)攝取的營養(yǎng)超過消化和吸收能力時，“愉悅”的味道即逐漸消失，被“苦、酸、膩”等不適的味覺感受取代，這也進(jìn)一步說明攝食不僅受飽腹感、食欲控制，也受代謝與內(nèi)分泌的控制。例如在進(jìn)食脂肪酸過程中，開始表現(xiàn)為愉快的香味，但是一旦腸道里出現(xiàn)游離的脂肪酸，就表明所攝取的脂肪酸已經(jīng)達(dá)到腸道吸收的極限，便促使感覺由愉快的香味轉(zhuǎn)變?yōu)橛湍伕衃48]。近20年來的研究發(fā)現(xiàn)，這些味覺受體在胃腸道中普遍存在[48]。不過在胃腸系統(tǒng)中的這些營養(yǎng)傳感受體主要通過胞內(nèi)信號傳導(dǎo)進(jìn)行代謝與內(nèi)分泌控制。GPCRs的結(jié)構(gòu)、功能和信號途徑一直是科學(xué)家關(guān)注的焦點(diǎn)。GPCRs在和配體結(jié)合時激活其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域再與由GTP和二磷酸鳥苷（guanosine diphosphate，GDP）交換，提供激活能量的G-蛋白偶聯(lián)，進(jìn)一步通過激活腺苷環(huán)化酶和磷酸激酶，啟動多條信號途徑向細(xì)胞核傳遞信號。3’,5’-磷酸環(huán)腺苷是糖代謝調(diào)節(jié)最重要的第二信使，在微生物細(xì)胞里用來傳感碳源，而GTP及其不同的磷酸化形式則是調(diào)控氨基酸代謝、核苷酸代謝和蛋白質(zhì)合成與分解等的重要化合物和第二信使；而GTP的衍生物pp（p）Gpp在原核細(xì)胞中亦被作為氮饑餓信號。磷酸激酶和肌醇磷酸化途徑則控制脂肪酸合成與分解代謝。關(guān)于受體如何控制基因表達(dá)、代謝與內(nèi)分泌信號途徑已經(jīng)進(jìn)行了大量研究，但是機(jī)體的代謝調(diào)節(jié)必須通過代謝網(wǎng)絡(luò)中多種酶的表達(dá)和活性控制才能實(shí)現(xiàn)，所以從邏輯上分析，這需要弄清楚營養(yǎng)傳感和代謝調(diào)控之間的因果關(guān)系。不斷積累的研究成果表明，食物中的各種營養(yǎng)和非營養(yǎng)成分幾乎都可以通過和胃腸道中的多種受體相互作用，改變腸黏膜系統(tǒng)分泌激素（如腸激素）、細(xì)胞因子和趨化因子，這些信號成分可能正是通過循環(huán)系統(tǒng)傳遞信號，實(shí)現(xiàn)機(jī)體整體的信息交流，從而調(diào)節(jié)和控制機(jī)體的能量、物質(zhì)代謝與交流主體信號。換言之，細(xì)胞因子、趨化因子作為免疫系統(tǒng)最重要的信號分子，不僅控制著免疫系統(tǒng)和免疫活性，同時也控制著整個機(jī)體的代謝與內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)。有證據(jù)表明，炎癥細(xì)胞因子可以激活細(xì)胞對葡萄糖的動員、運(yùn)輸和利用，從而激活以有氧糖酵解為主要特征的瓦氏效應(yīng)，而抗炎癥的細(xì)胞因子則會降低這個過程，以防止過度的免疫應(yīng)答[49]。顯然這正是免疫代謝被適時提出，并很快吸引了眾多科學(xué)家關(guān)注的重要原因。值得強(qiáng)調(diào)的是，當(dāng)營養(yǎng)積累達(dá)到機(jī)體所能容忍的極限時，過度積累的營養(yǎng)也正是通過刺激免疫細(xì)胞，如脂肪組織中的M1細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子，激活機(jī)體的有氧糖酵解來促使這些營養(yǎng)盡快消耗；過度積累的營養(yǎng)也會誘發(fā)過度的免疫應(yīng)答，引發(fā)自身免疫性疾??；或者抑制胰島素的合成與分泌，促進(jìn)胰島素抵抗，以便使葡萄糖通過循環(huán)系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)直接排出，引發(fā)糖尿病；亦或引發(fā)細(xì)胞代謝重編程和無限制增殖，促使癌癥發(fā)生。

5.2 細(xì)胞因子對代謝網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用

不論是先天免疫還是獲得性免疫激活、發(fā)揮免疫效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)作用都依賴于細(xì)胞因子的分泌及其與相應(yīng)受體的作用。細(xì)胞因子在免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞之間所形成的網(wǎng)絡(luò)也被稱為細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。然而，作為蛋白分子的細(xì)胞因子之間并沒有直接的相互作用，只能通過攜帶相應(yīng)受體的細(xì)胞形成互作網(wǎng)絡(luò)，這個網(wǎng)絡(luò)更應(yīng)該稱為細(xì)胞之間的通訊網(wǎng)絡(luò)[50]。大量研究，特別是免疫代謝研究結(jié)果證明，這些細(xì)胞因子與代謝之間有密不可分的聯(lián)系[2]。雖然細(xì)胞因子的代謝調(diào)節(jié)作用相當(dāng)復(fù)雜，但是整體上說，促進(jìn)先天免疫和細(xì)胞免疫的細(xì)胞因子，亦即炎癥細(xì)胞因子主要是促進(jìn)整體的分解代謝，以便使免疫細(xì)胞獲得適當(dāng)?shù)哪芰浚ˋTP、GTP）、細(xì)胞增殖所需要的碳骨架、細(xì)胞膜的主要組成分子——脂肪酸和生物合成所需要的還原力（NADH、NADPH）等。換言之，免疫細(xì)胞的激活和增殖需要在整體上促進(jìn)分解代謝，而自身則需要有氧糖酵解、生物大分子和細(xì)胞構(gòu)件的合成[51]。TNF-α、IL-6、IL-1β、趨化因子CCL2和C反應(yīng)蛋白等促炎細(xì)胞因子含量升高，促進(jìn)有氧糖酵解作用，從而促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖；而IL-10、IL-4、IL-13、轉(zhuǎn)化生長因子2和IL-1受體拮抗劑等抗炎癥細(xì)胞因子則可以降低整體的分解代謝水平，促進(jìn)合成代謝，使免疫細(xì)胞不再依賴于有氧糖酵解，恢復(fù)正常免疫狀態(tài)[52]。而這些促炎細(xì)胞因子也在癌癥發(fā)生中發(fā)揮同樣的作用，促進(jìn)機(jī)體整體的分解代謝水平，以保證腫瘤細(xì)胞通過有氧糖酵解提供自身繁殖所需要的能量、還原力、碳骨架和脂肪酸合成。但是，腫瘤細(xì)胞卻不能像免疫細(xì)胞那樣，可以在消除病因之后，恢復(fù)正常代謝狀態(tài)，而是一直將以氧糖酵解為基礎(chǔ)的瓦氏效應(yīng)進(jìn)行到底。可見，探索既可以激活免疫細(xì)胞活性，又不以激活有氧糖酵解為代價的治療方法才是當(dāng)務(wù)之急，但如果有氧糖酵解是細(xì)胞增殖的必由之路，那么如何繞過有氧糖酵解而實(shí)現(xiàn)免疫細(xì)胞增殖就成了最大的問題。

另一個值得探討的科學(xué)問題是細(xì)胞因子作為中小分子質(zhì)量可溶性蛋白，如何對代謝發(fā)揮調(diào)節(jié)作用？因?yàn)榇x途徑是在多種酶的催化和調(diào)節(jié)下進(jìn)行的，而酶的快速調(diào)節(jié)主要取決于代謝中間產(chǎn)物對酶活性的調(diào)節(jié)。沒有任何直接證據(jù)可以證明細(xì)胞因子直接影響酶的活性，一種可能的機(jī)制是這些細(xì)胞因子通過和相應(yīng)受體互作，引起靶細(xì)胞信號通路和傳遞上的變化，從而通過對酶基因啟動子上的核小體進(jìn)行修飾，或者對信號分子、負(fù)責(zé)細(xì)胞信號傳遞的接頭分子或轉(zhuǎn)錄因子的激活或抑制發(fā)揮代謝調(diào)節(jié)作用[53-54]。幸運(yùn)的是，磷酸化、乙酰化、泛素化、甲基化蛋白組學(xué)等方法的建立和生物信息學(xué)分析工具為這些研究提供了有力手段。強(qiáng)烈建議開展這方面的研究工作，因?yàn)檫@將成為預(yù)防和治療現(xiàn)代代謝綜合征以及癌癥的重要途徑、方法和技術(shù)。

5.3 中間代謝產(chǎn)物的免疫代謝調(diào)節(jié)作用

代謝信號反映了細(xì)胞的營養(yǎng)環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)的代謝狀態(tài)，這些信號主要是代謝途徑中的關(guān)鍵代謝中間物或重要產(chǎn)物，如ATP、NAD+、NADP+、乙酰輔酶A和反應(yīng)性氧。這些信號物質(zhì)不同于第二信使，如環(huán)磷酸腺苷、環(huán)磷酸鳥苷和磷酸肌醇，它們并不屬于基本信號成分，但卻是反映代謝產(chǎn)物濃度的定量信號。這些信號的傳感同時作為代謝校驗(yàn)節(jié)點(diǎn)，控制下游的代謝途徑，是細(xì)胞生理狀態(tài)的典型代表。著名的酶動力學(xué)常數(shù)——米氏常數(shù)正是酶依賴這些底物對代謝網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮調(diào)節(jié)和營養(yǎng)傳感作用的基礎(chǔ)。然而，這些方面的直接證據(jù)還處于空缺狀態(tài)，目前的問題是很難對這些代謝中間物做出即時的定量化評價，而且關(guān)于這些代謝物如何實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間的能量和物質(zhì)交流和協(xié)同控制的研究尚無實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。單細(xì)胞生物，如酵母菌主要是通過細(xì)胞表面的受體和運(yùn)載體來實(shí)現(xiàn)營養(yǎng)傳感[55]，細(xì)胞針對環(huán)境營養(yǎng)情況引發(fā)一系列的胞內(nèi)信號途徑的改變，通過調(diào)節(jié)與這些底物相應(yīng)酶的表達(dá)和活性來控制代謝網(wǎng)絡(luò)。雖然可能在高等動、植物中也有相似的傳感代謝物狀態(tài)，介導(dǎo)信號傳遞，但是至今仍然缺少直接的證據(jù)[29]，因?yàn)槭荏w和配體（配基），特別是有關(guān)代謝的中間化合物、基本營養(yǎng)成分和受體的互作動力學(xué)研究依然有很多技術(shù)和方法上的限制。

近年來，蛋白質(zhì)乙?；鳛橐粋€代謝校驗(yàn)節(jié)點(diǎn)引起了眾多科學(xué)家的關(guān)注。有證據(jù)表明，乙酰輔酶A和NAD+對多種信號分子，特別是核小體，所進(jìn)行的乙?；揎椏梢杂脕韨鬟f機(jī)體能量營養(yǎng)的狀態(tài)[56]，構(gòu)成細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)的重要校驗(yàn)節(jié)點(diǎn)。乙酰輔酶A作為糖和脂肪酸代謝的交叉點(diǎn)，是細(xì)胞能量狀態(tài)的主要信號分子。當(dāng)機(jī)體能量物質(zhì)充足甚至過度積累時，即產(chǎn)生乙酰輔酶A的積累。與此同時，糖酵解和三羧酸循環(huán)所產(chǎn)生的NADH需要將脫出來的氫和電子，通過線粒體的氧化呼吸鏈交給氧來實(shí)現(xiàn)氧化還原平衡。相應(yīng)的乙?；徒M蛋白脫乙酰基酶也正是通過這2 種代謝中間物作為底物來對細(xì)胞信號物質(zhì)和核小體進(jìn)行修飾調(diào)節(jié)[57-58]。蛋白質(zhì)乙?；揎棸l(fā)生在胞漿中蛋白生物合成之后，對細(xì)胞產(chǎn)生重要的生理或病理作用[59]。蛋白質(zhì)中賴氨酸殘基的ε-氨基側(cè)鏈的乙酰化或脫乙?；且粋€激活或抑制多種生理和代謝的信號，由乙酰轉(zhuǎn)移酶或脫乙?；复呋?，例如組蛋白?；D(zhuǎn)移酶和組蛋白脫乙酰基酶等。當(dāng)乙酰輔酶A和NADH積累時，細(xì)胞處于能量過剩狀態(tài)，信號分子和組蛋白被乙酰化，激活并增強(qiáng)相應(yīng)的代謝途徑，促進(jìn)這些能量物質(zhì)的代謝和使用，當(dāng)乙酰輔酶A缺少，NAD+積累時，向細(xì)胞傳遞能量饑餓信號，細(xì)胞通過脫乙?；P(guān)閉相應(yīng)代謝途徑中酶的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)。已經(jīng)有證據(jù)表明，在T細(xì)胞被激活后，PARP-1活性增加，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活化T細(xì)胞核因子（nuclear factor of activated T-cells，NFAT）水平[60]，提高PARP-1的活性又可以通過競爭細(xì)胞的NAD+來激活組蛋白脫乙?；?。而絕大多數(shù)蛋白激酶依賴于ATP或GTP提供能量，ATP、GTP則直接反映了細(xì)胞的能量狀態(tài)[61]。

核受體也是介導(dǎo)代謝的重要校驗(yàn)節(jié)點(diǎn)。核受體超家族是一組轉(zhuǎn)錄因子，在T細(xì)胞代謝和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。很多內(nèi)源性配體都是中間代謝物，因此這些中間代謝物作為信號成分可能對T細(xì)胞的免疫應(yīng)答發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。例如，很多內(nèi)源性代謝中間物和外源性植物化合物可能通過芳香族受體（the aryl hydrocarbon receptor，AhR）發(fā)揮作用，例如Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性調(diào)節(jié)[62-63]。肝X受體（liver X receptor，LXR）作為另一個核受體成員，在脂和膽固醇代謝中發(fā)揮重要作用[64]。膽固醇的衍生物——羥固醇代表一組內(nèi)源性配基，通過LXR發(fā)揮反饋調(diào)節(jié)作用[65]。此外，葡萄糖及葡萄糖-6-磷酸可以直接激活LXR，在肝臟中發(fā)揮配基作用[66]，通過LXR定量傳感葡萄糖的濃度。LXR的靶基因編碼轉(zhuǎn)錄因子SREBP-1，它可以結(jié)合AhR，然后抑制AhR驅(qū)動的IL-17基因的轉(zhuǎn)錄[67]。雖然還沒有直接的證據(jù)，但是間接證據(jù)表明T細(xì)胞的LXR和缺氧誘導(dǎo)因子α可以和脫乙酰酶Sirt1通過“各種代謝中間物之間的交談”來控制代謝。而且，Sirt1介導(dǎo)的脫乙酰化還可以增強(qiáng)LXR的功能，抑制缺氧誘導(dǎo)因子1的活性[68-69]。AhR、缺氧誘導(dǎo)因子1、LXR和Sirt1都涉及Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化和調(diào)節(jié)，所以它們代表了某些內(nèi)源性代謝中間物和外源性植物化合物的免疫代謝調(diào)節(jié)信號，通過受體發(fā)揮作用的途徑和機(jī)制。

當(dāng)機(jī)體遭受侵害時，免疫細(xì)胞需要改變其系統(tǒng)代謝以便作出適當(dāng)應(yīng)答。Balmer等[70]經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)在細(xì)菌感染1 h左右，活性乙酸鹽就在血清中迅速積累，而且這些活性乙酸鹽的積累是CD8+T細(xì)胞記憶功能所必需的，應(yīng)激使ATP驅(qū)動的檸檬酸裂合酶所生成的活性乙酸鹽-乙酰輔酶A迅速增加，同時促使磷酸甘油醛脫氫酶乙?；?，從而加速糖酵解，使記憶性CD8+T細(xì)胞迅速擴(kuò)增做出應(yīng)答?？梢娒庖呦到y(tǒng)的CD8+T細(xì)胞可以直接翻譯，增加糖酵解途徑中的酶及其功能，直接將免疫應(yīng)答和代謝系統(tǒng)聯(lián)系在一起。

激活的巨噬細(xì)胞也需要經(jīng)歷代謝重編程，從而驅(qū)動其炎癥表現(xiàn)型。Mills等[71]用脂多糖刺激小鼠，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞從氧化磷酸化產(chǎn)生ATP轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒猓瑫r還提高了琥珀酸鹽的水平，他們還發(fā)現(xiàn)琥珀酸鹽在琥珀酸脫氫酶的催化下，增加了線粒體膜電位和反應(yīng)性氧的合成。RNA序列分析發(fā)現(xiàn)這個過程伴隨誘導(dǎo)促炎基因的表達(dá)，而琥珀酸鹽的氧化抑制劑——丙二酸二甲酯則可以促進(jìn)抗炎癥作用。用線粒體氧化磷酸化和呼吸鏈解偶聯(lián)劑——魚藤酮阻斷反應(yīng)性氧的產(chǎn)生或者交替氧化酶抑制劑，便可以抑制炎癥表現(xiàn)型，避免脂多糖所造成的炎癥性傷害作用?？梢?，代謝途徑在氧化磷酸化和有氧糖酵解兩條途徑之間的切換確實(shí)發(fā)生在巨噬細(xì)胞的激活過程中，而且琥珀酸鹽可能構(gòu)成其重要的校驗(yàn)節(jié)點(diǎn)。

5.4 免疫代謝的表觀遺傳記憶

糖酵解與免疫記憶表觀遺傳學(xué)方面的最近研究證明，巨噬細(xì)胞經(jīng)刺激所產(chǎn)生的代謝重編程過程中涉及表觀遺傳改變[72-73]。這些作用也被稱為“訓(xùn)練免疫”。免疫細(xì)胞的激活伴隨有氧糖酵解基因的表達(dá)上調(diào)[74]，而且抑制有氧糖酵解可以防止先天免疫的記憶作用，說明這一代謝途徑的切換在表觀遺傳修飾和免疫記憶中發(fā)揮重要作用。因此，有關(guān)代謝變化可以發(fā)生在表觀遺傳的基礎(chǔ)上的思想似乎得到越來越多的證據(jù)支持。從生物主動適應(yīng)環(huán)境和進(jìn)化遺傳學(xué)的角度來看，這種對代謝途徑和網(wǎng)絡(luò)控制的適應(yīng)和表觀遺傳作用具有明顯的進(jìn)化優(yōu)勢。不過，面對越來越常見的現(xiàn)代生活方式癥，其表觀遺傳作用也需要給人敲響警鐘，“你是你（外）祖母吃出來的”還是有科學(xué)依據(jù)的。

6 免疫代謝必將成為食品營養(yǎng)與功能評價的核心

“民以食為天”所表述的實(shí)際上是所有生物生存和發(fā)展的基礎(chǔ)，當(dāng)然也是健康的基礎(chǔ)。當(dāng)前流行的代謝綜合征、現(xiàn)代生活方式癥、糖尿病、心腦血管疾病和癌癥本質(zhì)上都是由飲食不當(dāng)所產(chǎn)生的，所以，“病從口入”主要就是說明吃與健康和疾病密切相關(guān)。飲食的目的是為機(jī)體提供各種營養(yǎng)需求，但是營養(yǎng)攝入、吸收超過機(jī)體儲存能力時，機(jī)體就不得不啟動“刺激消費(fèi)”機(jī)制，于是由營養(yǎng)過度所造成的疾病就會多起來。免疫系統(tǒng)作為機(jī)體的防御系統(tǒng)必須得到充分保障，才能避免遭到體內(nèi)外各種傷害，機(jī)體必須充分保證免疫系統(tǒng)的營養(yǎng)需求。換言之，免疫激活、細(xì)胞增殖、免疫應(yīng)答都需要物質(zhì)和能量代謝上的保障，依賴于營養(yǎng)代謝與內(nèi)分泌信號調(diào)節(jié)系統(tǒng)。當(dāng)機(jī)體營養(yǎng)過剩，并達(dá)到自身儲存的極限時，就不得不刺激細(xì)胞，特別是免疫細(xì)胞消費(fèi)，同時抑制繼續(xù)儲存（胰島素抵抗），將營養(yǎng)直接排出（糖尿?。?，或者激活細(xì)胞繁殖（過度免疫或癌癥發(fā)生與發(fā)展），當(dāng)然也可以繼續(xù)容忍營養(yǎng)積累（肥胖或心腦血管疾?。８匾氖?，雖然免疫系統(tǒng)的確可以發(fā)揮免疫監(jiān)視作用，但是當(dāng)它們面對營養(yǎng)過度積累所造成的疾病時，就會造成炎癥和自身免疫性疾病。從這個角度來看，現(xiàn)代生活方式癥主要是不當(dāng)?shù)娘嬍澈蜕罘绞剿斐傻?。“解鈴還須系鈴人”，免疫代謝應(yīng)該成為食品營養(yǎng)與功能評價的核心。

6.1 食品不止提供營養(yǎng)

食品的主要功能當(dāng)然是提供營養(yǎng)，包括提供大營養(yǎng)和微量營養(yǎng)。但是我國的營衛(wèi)理論以及近年來大量的國內(nèi)、外研究結(jié)果表明食品不僅提供營養(yǎng)，還起到調(diào)節(jié)機(jī)體代謝、內(nèi)分泌、免疫等作用[2]，這其實(shí)也是中醫(yī)藥的理論基礎(chǔ)。例如，來自水果和蔬菜的多種植物化合物本身并不能為機(jī)體提供任何營養(yǎng)成分（碳、氮和能源物質(zhì)），但可以調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝、免疫和內(nèi)分泌。換言之，食品，特別是植物性食品除具有營養(yǎng)功能之外還具有代謝和免疫調(diào)節(jié)功能。在普遍營養(yǎng)過剩的年代，這些本來并非“營養(yǎng)”提供者的功能，恰恰是食品功能評價中值得高度重視和研究的領(lǐng)域。

6.2 食品主要通過消化道調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫代謝和內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)

在食品功能性評價方面所發(fā)表的文章中有很大一部分進(jìn)行的是體外實(shí)驗(yàn)，而這些體外研究主要是沿用醫(yī)藥領(lǐng)域的研究方法和技術(shù)路線，來自體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)大多數(shù)又是通過相應(yīng)的致病動物模型做出的，目前仍缺少對食品功能性成分與腸黏膜免疫、代謝和內(nèi)分泌相關(guān)受體系統(tǒng)互作的研究。雖然近年來發(fā)表了諸多高影響因子的有關(guān)腸道微生態(tài)和飲食關(guān)系的論文，但是這些微生態(tài)因素如何影響體內(nèi)的代謝、免疫、神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)仍然是不可回避的問題。已經(jīng)有大量研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腸道是高等動物機(jī)體最大的內(nèi)分泌系統(tǒng)，腸道中所產(chǎn)生的腸激素實(shí)際上正是腸到腦[75]、腸到肝[76]、腸到腎[77]、腸到肺[78]和腸到生殖系統(tǒng)的軸中心[79]。腸道相關(guān)淋巴組織還是機(jī)體最大的淋巴組織，大多數(shù)免疫細(xì)胞都集中在腸系淋巴組織、淋巴結(jié)和腸上皮微皺褶細(xì)胞、派爾集合淋巴結(jié)內(nèi)，并在這里激活，進(jìn)入胸導(dǎo)管、循環(huán)系統(tǒng)，然后再歸巢到這里[80]。食品必須通過飲食進(jìn)入消化道，通過消化道進(jìn)行吸收和貯藏，所以消化道理所當(dāng)然地構(gòu)成機(jī)體嚴(yán)格的免疫代謝和內(nèi)分泌控制系統(tǒng)，不僅控制大腦，也控制著五臟六腑。可見，食物中的各種營養(yǎng)和功能成分與消化道系統(tǒng)的細(xì)胞、受體之間相互作用及其所傳遞的代謝、免疫及內(nèi)分泌信號理應(yīng)成為功能性食品評價的核心和焦點(diǎn)。

6.3 循環(huán)系統(tǒng)是機(jī)體物質(zhì)、能量和信息交流的基礎(chǔ)

很多非營養(yǎng)成分，包括植物化合物、可食性纖維素、多糖等都不可能直接進(jìn)入體內(nèi)和循環(huán)系統(tǒng)發(fā)揮作用。本實(shí)驗(yàn)室對酸棗仁皂苷A的系列研究表明，其發(fā)揮改善睡眠的作用并不是通過循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入大腦，而主要是通過和腸黏膜系統(tǒng)互作，引發(fā)腸道系統(tǒng)分泌并發(fā)送細(xì)胞信號，然后經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入大腦發(fā)揮作用[81]。雖然也有1%左右的酸棗仁皂苷A的確可以進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，但是它們會很快被代謝并排出體外。本實(shí)驗(yàn)室經(jīng)過十多年的研究，已經(jīng)充分證明多數(shù)非營養(yǎng)的功能性成分都是通過和胃腸黏膜系統(tǒng)相互作用，分泌各種不同的信號分子，主要是細(xì)胞因子、趨化因子和激素至循環(huán)系統(tǒng)，通過循環(huán)系統(tǒng)形成機(jī)體各器官、組織和細(xì)胞之間的物質(zhì)、能量和信息交流，從而發(fā)揮對整個機(jī)體的免疫、代謝、生理、神經(jīng)和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用，這其實(shí)也正是代謝免疫的基礎(chǔ)。通過采集外周血樣獲得食品或藥物經(jīng)過胃腸系統(tǒng)對機(jī)體所產(chǎn)生的免疫代謝調(diào)節(jié)作用全部信息是一條新的思路，這種方法和思路可以代替通過動物模型來評價人類食品與健康的關(guān)系，因?yàn)闆]有任何一種動物的飲食結(jié)構(gòu)和人一樣。更重要的是，不應(yīng)該通過食品或其有效成分對癌細(xì)胞系、致病動物模型的作用來推測和評價食品對人類的功能，因?yàn)橹灰?～3 mL靜脈血即可獲得的人體功能信息，不會給人造成任何傷害，為什么反而通過動物來推測人呢？正如“動物的目的是為了人，而人的本身就是目的”。

6.4 免疫代謝研究的關(guān)鍵在于定量化

定量化是由“潛科學(xué)”進(jìn)入“成熟科學(xué)”的必由之路和重要標(biāo)志，也是作為“可證偽性”科學(xué)命題的基本條件。但是在目前的免疫代謝研究中，大多處于定性而不是定量化研究。眾所周知，免疫是一把雙刃劍，過低會造成反復(fù)感染，而過高則可能引發(fā)自身免疫性疾病。在治療癌癥方面，免疫同樣存在雙重作用，過低會增加癌變的風(fēng)險，而過高又會在癌癥發(fā)生和發(fā)展中產(chǎn)生推波助瀾的作用。免疫代謝概念的提出，更把這些問題推向前沿、焦點(diǎn)和核心地位。免疫細(xì)胞的激活、調(diào)節(jié)、效應(yīng)和記憶與癌細(xì)胞具有相似的代謝特性，都需要進(jìn)行有氧糖酵解并大量吸收利用葡萄糖，并依賴各種營養(yǎng)實(shí)現(xiàn)自身繁殖和細(xì)胞活性。這里關(guān)鍵是一個“度”的問題，很顯然，“度”就是需要定量化。要解決免疫活性的定量化問題，需要對炎癥和抗炎癥作用、先天免疫和獲得性免疫進(jìn)行定量化分析與研究。然而免疫系統(tǒng)是由免疫細(xì)胞之間及其與非免疫細(xì)胞之間所形成的通訊網(wǎng)絡(luò)，其引發(fā)、應(yīng)答和調(diào)節(jié)都是非線性的復(fù)雜系統(tǒng)。隨著時代和新技術(shù)的發(fā)展，尤其是互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的爆炸式發(fā)展，給包括生命科學(xué)在內(nèi)的幾乎所有學(xué)科帶來了一個全新的思路。本實(shí)驗(yàn)室從2006年發(fā)表“食品是如何通過細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)控制人類健康的（Ⅰ、Ⅱ）”[82-83]以來，一直致力于通過細(xì)胞間無線通訊網(wǎng)絡(luò)來探討不同食品的免疫調(diào)節(jié)作用的定量化方法，積累了不少的研究成果[84-87]。與此同時，利用細(xì)胞因子通過受體在細(xì)胞間所形成的網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行免疫系統(tǒng)定量化分析的文章也正在得到相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域的廣泛關(guān)注[88-89]。這些研究必將加快免疫調(diào)節(jié)作用的定量化、系統(tǒng)化分析進(jìn)程。代謝的網(wǎng)絡(luò)特性是顯而易見的，所以早就引起了眾多一流科學(xué)家的關(guān)注。但是如上所述，免疫代謝不僅僅是一個細(xì)胞內(nèi)的代謝網(wǎng)絡(luò)，更重要的是在細(xì)胞間通過物質(zhì)和能量代謝所形成的流通和交換網(wǎng)絡(luò)?？上в嘘P(guān)代謝網(wǎng)絡(luò)的研究大多聚焦于細(xì)胞內(nèi)，缺少由循環(huán)系統(tǒng)在細(xì)胞、組織和器官之間所形成的代謝網(wǎng)絡(luò)的研究。本實(shí)驗(yàn)室從2003年起一直致力于代謝網(wǎng)絡(luò)通量控制研究，先后進(jìn)行了從瑞士乳桿菌一直到人類中心代謝途徑的通量控制分析，已經(jīng)成功實(shí)現(xiàn)了通過采集5 mL外周血定量化檢測食用不同食品后對機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)代謝網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用。這種對代謝網(wǎng)絡(luò)通量的定量化描述與中國人所積累的溫、涼、寒、熱、平經(jīng)驗(yàn)（屬性）完全吻合[90-91]。

顯然，中醫(yī)藥和食品的陰、陽與免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)，而溫、涼、寒、熱、平屬性則與代謝密切相關(guān)。免疫代謝正是中醫(yī)藥和食品“陰、陽”和“屬性”的現(xiàn)代化描述與歸納。預(yù)期免疫與代謝的定量化研究將不僅為免疫代謝提供理論支持，也必然會促進(jìn)中醫(yī)藥食品理論的現(xiàn)代科學(xué)基礎(chǔ)揭秘。

6.5 食品功能的免疫代謝評價或可形成新的熱門研究領(lǐng)域

免疫代謝概念的歸納和提出，很快在生命科學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生了巨大反響。著名的Cell雜志專門為此選編了多篇代表性論文，作為《代謝免疫》論文集在網(wǎng)上宣傳和共享，并設(shè)置了相關(guān)的專題和欄目。在食品科學(xué)領(lǐng)域，已經(jīng)積累了大量有關(guān)食品功能性成分免疫和代謝功能評價的研究，這也是有目共睹的事實(shí)?？梢灶A(yù)見，食品的免疫代謝評價可能很快形成并發(fā)展為食品科學(xué)研究新的熱門領(lǐng)域。當(dāng)然，這里所說的免疫代謝，并不僅僅是指免疫和代謝的簡單“加和”，而是對免疫和代謝內(nèi)在聯(lián)系的深入探討。在食品免疫調(diào)節(jié)作用評價方面一直存在“抗炎癥、增強(qiáng)免疫力”和“增強(qiáng)免疫力可以治百病”的荒唐提法，“免疫代謝”概念的提出應(yīng)該對澄清這些錯誤認(rèn)識發(fā)揮重要作用。

7 食品免疫代謝研究展望

免疫代謝在提出后短暫的5 年內(nèi)取得了舉世矚目的研究成果，并迅速成為有關(guān)研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)。作為與免疫代謝相關(guān)性最大的食品科學(xué)領(lǐng)域，理當(dāng)引起高度重視，并成為食品和營養(yǎng)的重要研究領(lǐng)域。筆者曾經(jīng)發(fā)文強(qiáng)調(diào)，《黃帝內(nèi)經(jīng)?靈樞》早在2 000多年前就以“營”、“衛(wèi)”理論描述了營養(yǎng)代謝和免疫防衛(wèi)系統(tǒng)的關(guān)系，并指出：“人受氣于谷（食品），谷入于胃，以傳與肺，五臟六腑皆以受氣，其清者為營（營養(yǎng)），濁者為衛(wèi)（免疫防御系統(tǒng)），營在脈中，衛(wèi)在脈外，營周不休，五十度而復(fù)大會，陰陽相貫，如環(huán)無端”，這準(zhǔn)確而生動地描述了免疫與營養(yǎng)代謝的關(guān)系[92]?！盃I”即營養(yǎng)；“行脈中”即通過血液循環(huán)系統(tǒng)驅(qū)動所有細(xì)胞，包括免疫防御細(xì)胞，提供能量和物質(zhì)代謝所需要的基本原料；而“衛(wèi)”的本質(zhì)則是免疫細(xì)胞，構(gòu)成機(jī)體的防衛(wèi)系統(tǒng)；“行脈外”，亦即在外周淋巴組織和淋巴結(jié)中循環(huán)?！靶l(wèi)氣”在“營氣”的驅(qū)動（物質(zhì)和能量代謝）下“陰陽相貫，如環(huán)無端”。在這里，并不是說中國的先賢在2 000多年前就對免疫代謝有研究，而是說這些理論和思想可以從免疫代謝的角度進(jìn)行闡釋。不過，之所以《黃帝內(nèi)經(jīng)?靈樞》在數(shù)千年前就能夠總結(jié)出如此接近當(dāng)今學(xué)科前沿的理論，顯然與中國“整體論”的哲學(xué)思想分不開。西方國家在“還原論”哲學(xué)思想指導(dǎo)下，創(chuàng)造了生命科學(xué)，特別是分子生物學(xué)的科學(xué)體系，但是當(dāng)機(jī)體內(nèi)免疫和代謝交織在一起時，我們必須用“整體論”的思想指導(dǎo)免疫代謝研究，重點(diǎn)揭示食品進(jìn)入胃腸道，通過和胃腸黏膜系統(tǒng)復(fù)雜的相互作用所導(dǎo)致的由循環(huán)系統(tǒng)形成的不同細(xì)胞、組織和器官之間的信息、能量和物質(zhì)交流規(guī)律。就像傳統(tǒng)的中醫(yī)藥那樣，經(jīng)過對每一種藥物或食品的免疫代謝作用進(jìn)行系統(tǒng)的研究與分類，建立信息庫，在此基礎(chǔ)上制定疾病治療或飲食方案，這或許是個性化醫(yī)藥和個性化營養(yǎng)的最可行，甚至是必由之路。

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On the Relationship between Food Nutrition and Immunometabolism

PANG Guangchang, CHEN Qingsen, HU Zhihe, XIE Junbo
(Tianjin Key Laboratory of Food Biotechnology, College of Biotechnology and Food Science,Tianjin University of Commerce, Tianjin 300134, China)

A growing number of studies on food nutrition and function are concentrated on the metabolic and immunomodulatory effects, which have become the focus of diet and health research. Obesity, type 2 diabetes mellitus(T2DM), hyperlipidemia and cancer as diseases associated with modern lifestyle have become a public health problem which scientists have to face. Scientists once believed that these diseases can be overcome by immunotherapy and chemotherapy. Unfortunately they also found that the activation and reproduction of immune cells depend on glucose leading to aerobic glycolysis (Warburg effect) similarly as do diabetes and cancer. This means that when the immune system is activated, cancer cells may also be activated. Moreover, when immune cells migrate to the cancer microenvironment,immunosuppression or immune anergy may occur. Apparently, immune activity is closely related to cellular signal transduction and metabolism, both of which experience a nutrient sensing-dependent metabolic reprogramming and aerobic glycolysis. Therefore, scientists def i ne the term “immunometabolism” to describe the metabolic reprogramming of immune cells upon activation, aiming to fi nd the control mechanism and inner linkage between Warburg effect and immune cell activity and further to seek a new avenue for the prevention and treatment of these diseases. In this review, we focus on immunometabolism and future prospects of functional food and nutrition.

immunometabolism; functional food; nutrition; modern lifestyle-related diseases; Warburg effect; metabolic reprogramming

10.7506/spkx1002-6630-201801001

R151.41

A

1002-6630（2018）01-0001-15

龐廣昌, 陳慶森, 胡志和, 等. 食品營養(yǎng)與免疫代謝關(guān)系研究進(jìn)展[J]. 食品科學(xué), 2018, 39(1): 1-15.

10.7506/spkx1002-6630-201801001. http://www.spkx.net.cn

PANG Guangchang, CHEN Qingsen, HU Zhihe, et al. On the relationship between food nutrition and immunometabolism[J]. Food Science, 2018, 39(1): 1-15. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-201801001. http://www.spkx.net.cn

2017-07-16

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（31671857；31371773）

龐廣昌（1956—），男，教授，博士，研究方向?yàn)榧?xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)、代謝網(wǎng)絡(luò)、免疫和受體傳感器。E-mail：pgc@tjcu.edu.cn