季秀麗

慢性阻塞性肺疾?。璺危┦且环N常見(jiàn)的、可以預(yù)防和治療的疾病，以持續(xù)呼吸癥狀和氣流受限為特征，通常是由于明顯暴露于有毒顆?；驓怏w引起的氣道和/或肺泡異常所導(dǎo)致。最常見(jiàn)的呼吸癥狀包括呼吸困難、咳嗽和（或）咳痰。這些癥狀可能未被患者報(bào)告[1]。慢阻肺急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， AECOPD） 定義為呼吸系統(tǒng)癥狀急性惡化，典型表現(xiàn)為呼吸困難加重、咳嗽加劇、痰量增多和/或痰液呈膿性，超出日常的變異。AECOPD是一種臨床除外診斷，臨床和/或?qū)嶒?yàn)室檢查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其他可以解釋的特異疾?。ㄈ绶窝住⒊溲孕牧λソ?、氣胸、胸腔積液、肺栓塞、心律失常等）[2]。

近年來(lái)，慢阻肺的發(fā)病率和病死率上升迅速，據(jù)統(tǒng)計(jì)，當(dāng)前慢性阻塞性肺疾病在全球人群中發(fā)病率大約是10%。預(yù)計(jì)到2020年，全球慢阻肺病死率將從1990年的第4位上升到第3位[3]。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，我國(guó)40歲以上人群中慢阻肺患病率高達(dá)8.2%[4]，慢阻肺患者每年發(fā)生約0.5~3.5次的急性加重，是慢阻肺患者死亡的重要原因?，F(xiàn)如今，慢性阻塞性肺疾病已成為一個(gè)重要的公共健康問(wèn)題，西醫(yī)對(duì)于COPD藥物治療的主要目的在于減輕癥狀，減少急性加重的頻率和嚴(yán)重程度，但西醫(yī)目前仍缺乏特效藥物和方法，且抗生素、糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期使用會(huì)帶來(lái)一定的副作用。從中醫(yī)角度來(lái)講，COPD屬于 “肺脹”、“喘證”范疇，中醫(yī)中藥的整體觀念和辨證論治具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，中西醫(yī)結(jié)合治療能有效改善AECOPD患者的呼吸困難等癥狀，提高生活質(zhì)量。本文擬通過(guò)關(guān)聯(lián)性分析方法研究近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道中，中醫(yī)治療AECOPD的中藥用藥規(guī)律，為中西醫(yī)結(jié)合治療COPD提供藥物參考。現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)來(lái)源 以中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）為主要檢索目標(biāo)，以“慢性阻塞性肺疾病 ”、“急性加重期”、“中醫(yī)中藥”為主題，學(xué)科選擇“中醫(yī)學(xué)/中藥學(xué)/中西醫(yī)結(jié)合”，對(duì)1997—2017年所報(bào)道的中藥方劑治療COPD急性加重期的臨床文獻(xiàn)進(jìn)行檢索和篩選。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)（1）明確診斷為COPD且為急性加重期的文章；（2）以中醫(yī)中藥聯(lián)合西醫(yī)治療為主要治療方法；（3）臨床觀察中療效顯著的中藥方劑；（4）臨床樣本量不小于30例；（5）明確給出主要方藥組成的處方。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非中藥方劑治療AECOPD的文章，如單味藥、中成藥；（2）名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、中西醫(yī)結(jié)合綜述性及個(gè)案報(bào)道文章；（3）重復(fù)引用的中藥方劑僅采用一次；（4）霧化、針灸等非處方臨床治療。

1.4處方錄入與核對(duì) 用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)v2.5”錄入數(shù)據(jù)，包括病機(jī)、證型、治法、方藥。為確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，由2人進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入、審核，最后應(yīng)用軟件中“數(shù)據(jù)分析”功能進(jìn)行用藥規(guī)律挖掘。

2　數(shù)據(jù)分析

2.1頻數(shù)分析 應(yīng)用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)v2.5”，將錄入處方中的藥物依照頻數(shù)由大到小排序，導(dǎo)出結(jié)果。

2.2處方規(guī)律分析 將“支持度個(gè)數(shù)”（表示在所有藥物中同時(shí)出現(xiàn)的次數(shù)）設(shè)為96.“置信度”設(shè)為0.6，得到若干藥物組合，將出現(xiàn)頻數(shù)由高到低進(jìn)行排序，導(dǎo)出結(jié)果。

2.3新方分析 采用相關(guān)度5、懲罰度2，進(jìn)行聚類分析（核心算法包括改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類[5]），然后“提取組合”，得出新處方。

3　結(jié)果

3.1文獻(xiàn)概括 按照主題檢索得到文獻(xiàn)482篇。經(jīng)過(guò)篩選，符合納入標(biāo)準(zhǔn)并且明確給出中藥方劑的共159篇，篩選錄入數(shù)據(jù)庫(kù)共159條數(shù)據(jù)。

3.2中藥頻數(shù)分析 處方中使用頻數(shù)>20次的有28味（見(jiàn)表1），其中前六味的分別是杏仁、茯苓、甘草、黃芩、陳皮、紫蘇子。

表1　使用頻數(shù)＞20的藥物

3.3基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 按照藥物組合出現(xiàn)頻數(shù)由高到低排序，居前三位的分別是“陳皮、茯苓”，“甘草、茯苓”，“黃芩、杏仁”（見(jiàn)表2），分析所得藥物規(guī)則（見(jiàn)表3），關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示（見(jiàn)圖1）。

表2　處方中的藥物組合

表3　處方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖1　關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)分析

3.4基于熵聚類的組方規(guī)律分析 根據(jù)互信息法藥物間關(guān)聯(lián)度分析，依據(jù)處方數(shù)量，結(jié)合臨床治療經(jīng)驗(yàn)和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為5、懲罰度為2，進(jìn)行聚類分析得到處方中兩味藥物之間的關(guān)聯(lián)度，關(guān)聯(lián)系數(shù)>0.025的藥對(duì)（見(jiàn)表4）。

續(xù)表4關(guān)聯(lián)系數(shù)＞0.025的藥對(duì)

3.5基于復(fù)雜系數(shù)熵聚類的藥物核心組合分析 以藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，以相關(guān)度與懲罰度為約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析，得到4組藥物核心組合（見(jiàn)表5）。

表5　處方中藥物的核心組合

3.6基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚集的新處方分析 在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無(wú)監(jiān)督熵層次聚類算法，得到2個(gè)新處方： （1） 陳皮-連翹-茯苓-玄參-蒲公英；（2） 黃芩-杏仁-桑白皮-陳皮-黨參-白術(shù)-茯苓。

3.7處方中證型統(tǒng)計(jì) 分析每個(gè)處方所適合的證候證型，得出AECOPD最常見(jiàn)的證型為痰熱壅肺證，其次為痰濁阻肺證、痰瘀互結(jié)證、肺脾腎虧虛證。（見(jiàn)圖2）。

圖2　處方中證型統(tǒng)計(jì)

4　討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的慢性阻塞性肺病屬于“肺脹”、“喘證”等范疇。早在《內(nèi)經(jīng)》、《金匱要略》等經(jīng)典醫(yī)著中就有關(guān)于本病癥狀的認(rèn)識(shí)，如《靈樞·脹論》載“肺脹者，虛滿而喘咳”；《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》云：“上氣喘而躁者，屬肺脹”。臨床COPD患者也多以咳嗽、咳痰、氣促、憋悶、煩躁等癥狀為主。對(duì)于本病的病因病機(jī)，巢元方《諸病源候論·咳逆短氣候》認(rèn)為“肺本虛，氣為不足，復(fù)為邪所乘，壅否不能宣暢，故咳逆短氣也”。朱丹溪《丹溪心法·咳嗽》中提到“肺脹而嗽，或左或右，不得眠，此痰挾瘀血，礙氣而病”[5]。由此可見(jiàn)，痰熱互結(jié)、瘀血阻滯、肺氣虧虛為本病主要病因病機(jī)。痰為慢阻肺主要病理產(chǎn)物及致病因素，肺失宣降，津液輸布失常，停聚為痰。若肺病及脾，則脾氣亦虛，脾失健運(yùn)，聚濕生痰，上漬于肺，肺氣壅塞，郁而化熱，又可致血行不利，形成痰濁血瘀，故AECOPD臨床多見(jiàn)痰熱壅肺證、痰瘀互結(jié)證，屬本虛標(biāo)實(shí)、上盛下虛，因此，本病治法以清熱化痰、止咳平喘、活血祛瘀為主。

通過(guò)對(duì)研究中出現(xiàn)頻率較高的藥物進(jìn)行歸類和分析，得出AECOPD臨床中藥處方多以清熱化痰、止咳平喘、健脾理氣、溫肺化飲為主，其中使用頻率最高的以止咳化痰平喘為主，如杏仁、茯苓、甘草、陳皮、半夏、紫蘇子、桔梗、桑白皮等。杏仁味苦性微溫，有小毒，歸肺、大腸經(jīng)，可行止咳平喘之功。紫蘇子味辛性溫，入肺、大腸經(jīng)，亦能止咳平喘，而其性溫又能發(fā)散風(fēng)寒，《本草衍義》謂“治肺氣喘急”。甘草味甘性平其中炙甘草長(zhǎng)于補(bǔ)脾調(diào)藥，而生甘草長(zhǎng)于清熱解毒，多用于痰熱壅肺證。其次使用頻率較高的以清熱化痰為主，如黃芩、桑白皮、貝母、瓜蔞、魚(yú)腥草等。此類藥物大多味苦性寒，歸肺經(jīng)，功能清肺瀉熱，解毒化痰，兼以潤(rùn)燥，尤適用于證屬痰熱壅肺偏燥熱者。此結(jié)果也說(shuō)明，治療AECOPD中高頻中藥的使用與其病因病機(jī)及主要證型基本吻合。

在相關(guān)性分析及關(guān)聯(lián)分析中，可得出AECOPD常用藥物的配伍規(guī)律。其中，陳皮和茯苓的相關(guān)性最高，其次為黃芩和杏仁、紫蘇子和甘草。COPD多為本虛標(biāo)實(shí)，以肺、脾、腎虧虛為主，肺虛不能正常宣發(fā)肅降，脾虛不能生化氣血導(dǎo)致氣虛下陷，腎虛不能納氣而作喘作咳。陳皮配伍茯苓能理氣健脾、滲濕化痰，以杜絕生痰之源，常用于COPD肺脾虧虛痰濁內(nèi)生之證。黃芩杏仁配伍，一清肺熱，一利肺氣，可使肺氣恢復(fù)宣發(fā)肅降之功，以達(dá)清肺止咳平喘之功。蘇子與甘草配伍，擅長(zhǎng)治療COPD氣壅痰滯之證，蘇子辛溫氣香，性潤(rùn)下降，長(zhǎng)于下氣消痰，合甘草祛痰和中，以治痰壅喘嗽。

同時(shí)，本研究基于熵層次聚類方法挖掘出多個(gè)新處方。如新處方1：陳皮、連翹、玄參、茯苓、蒲公英。其中陳皮、茯苓配伍健脾理氣祛痰。連翹輕清升浮，透達(dá)表里，清熱解毒，擅長(zhǎng)解散上焦之熱；玄參清熱解毒，滋陰降火，兼入血分；蒲公英長(zhǎng)于清熱解毒散結(jié)。上方諸藥合用，可起到清熱解毒，祛痰理氣之功，臨床可用于AECOPD的痰熱壅肺證。又如新方2：黃芩、杏仁、桑白皮、陳皮、黨參、白術(shù)、茯苓。黨參、白術(shù)、茯苓有四君子湯之義，以補(bǔ)脾益氣扶正為主以治本；黃芩、桑白皮，清泄肺經(jīng)之熱，杏仁、陳皮，宣降肺氣，理氣祛痰以治標(biāo)；諸藥配伍，可達(dá)補(bǔ)脾益肺，清肺止咳平喘之效，臨床可用于COPD的肺脾腎虧虛為主要病機(jī)者。綜上所述，分析得出的兩個(gè)新方，與臨床證型中常見(jiàn)的“痰熱壅肺證”和“肺脾腎虧虛證”有較高的吻合度。

綜上所述，COPD急性加重期的用藥規(guī)律與其病因病機(jī)基本相符，用藥以祛邪為主、扶正為輔，從而攻補(bǔ)兼施。本研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對(duì)中醫(yī)藥防治AECOPD的用藥規(guī)律做出較為全面的探討，對(duì)提高中醫(yī)藥防治AECOPD不同證型的療效具有一定意義。

[1]慢性阻塞性肺疾病全球倡議官網(wǎng).2017GOLD慢性阻塞性肺疾病全球倡議：COPD診斷、治療與預(yù)防全球策略[EB/OL].http://guide.medlive.cn/guideline/preview/3/4134?token=a0a735a3a804a429dfecc1feb2260de8.

[2]慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治專家組.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國(guó)專家共識(shí)（2017更新版）[J].國(guó)際呼吸雜志，2017，37（14）：41-57.

[3]喬翠霞，李素云.慢性阻塞性肺疾病的流行病學(xué)研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2010，30（11）：1618-1621.

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[5]王雪慧，馮軍飛，劉建秋，等.慢性阻塞性肺病急性加重期的中醫(yī)病因病機(jī)[J].吉林中醫(yī)藥，2008（4）：34.