賈毅敏,陳正堂,劉麗娜

(1.重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/重慶市腫瘤研究所/重慶市腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部 400030；2.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院全軍腫瘤研究所，重慶 400037)

以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的含鉑化療方案目前是頭頸部惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。聯(lián)合方案中的氟尿嘧啶因?qū)焖偕L分化組織細(xì)胞如骨髓造血細(xì)胞、口腔黏膜和胃腸道黏膜細(xì)胞作用明顯，最主要的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、口腔炎、惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉，而氟尿嘧啶引起的結(jié)腸缺血性損害很少見。本文報道1例氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案致缺血性結(jié)腸炎及相關(guān)文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)。

1 資料與方法

1.1一般資料 患者，男性，59歲。2015年8月行喉鏡檢查發(fā)現(xiàn)左側(cè)聲帶白斑，右側(cè)聲帶新生物。聲帶腫物切除術(shù)后病理：(右側(cè)聲帶)鱗狀細(xì)胞癌。術(shù)后于2015年11月25日開始行FP方案化療(第1～5天，氟尿嘧啶750 mg、亞葉酸鈣300 mg；奈達(dá)鉑第1～2天40 mg，第3天30 mg)。2015年11月28日患者出現(xiàn)腹瀉，解水樣便6～7次/天，無黏液、膿血便。查體：腹平軟，臍周輕度壓痛、無肌緊張，輕微反跳痛，腸鳴音活躍。予口服酪酸梭菌活菌片、蒙脫石散、顛茄合劑，仍腹瀉，予加用補(bǔ)液補(bǔ)鉀處理。2015年12月1日患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.7℃，無畏寒、寒戰(zhàn)，解黃綠色水樣便，每日10次，查體同前。血常規(guī)：白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞值正常，降鈣素原正常，C反應(yīng)蛋白(CRP)22.6 mg/L；大便常規(guī)：綠色，無黏液，稀便，白細(xì)胞每個高位視野0～2個，予左氧氟沙星氯化鈉注射液抗感染治療。2015年12月4日，患者體溫最高38.8℃，排便次數(shù)無明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查大便常規(guī)：淡黃，無黏液，液狀，未見紅細(xì)胞，白細(xì)胞每個高倍視野1+個。2015年12月5日患者夜間發(fā)熱伴寒戰(zhàn)，最高溫度39.4℃，夜間排便約6次，復(fù)查降鈣素原(PCT)8 ng/mL。大便常規(guī)：白細(xì)胞每個高倍視野1+個，大便真菌鏡檢涂片未見真菌，行血液細(xì)菌培養(yǎng)、右下肢股靜脈導(dǎo)管尖端細(xì)菌培養(yǎng)，頭孢哌酮舒巴坦每12小時3 g，經(jīng)驗抗感染治療。2015年12月7日患者仍發(fā)熱，體溫最高40℃，腹瀉，為黃色水樣便，10～20次/日。查體：腹軟，無壓痛反跳痛，雙下肢無水腫。血常規(guī)：白細(xì)胞3.73×109/L，中性粒細(xì)胞百分率84.0%，血紅蛋白105g/L，紅細(xì)胞2.95×1012/L，血小板99×109/L；大便常規(guī)：白細(xì)胞每個高倍視野1+個，隱血實驗(+)，CRP 56.0 mg/L，PCT 11.71 mg/L。

1.2方法 2015年12月9日行纖維結(jié)腸鏡檢查(圖1)：見橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸黏膜充血水腫(圖1中黑色箭頭所示)，局部可見縱行潰瘍形成，活檢質(zhì)軟，其余所見結(jié)腸黏膜光滑，血管紋理清晰。取局部腸組織行病理快速石蠟切片：(降結(jié)腸)黏膜慢性炎、糜爛。2015年12月10日行腸系膜上動靜脈CT(64層CT)血管造影(圖2)：腸系膜上動脈中段軟斑形成，管腔輕度狹窄(圖2中白色箭頭所示)；雙側(cè)髂總動脈鈣斑形成，門靜脈、腸系膜上靜脈以及肝靜脈等形態(tài)走行正常。升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸腸壁彌漫性增厚，呈分層樣強(qiáng)化。診斷：升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸腸壁彌漫性增厚，考慮缺血性腸炎可能。

2 結(jié) 果

治療上加用注射用前列地爾干乳劑改善微循環(huán)，血栓通、丹參川芎嗪活血化瘀。2015年12月13日患者體溫36.8 ℃，未訴腹瀉，精神較前好轉(zhuǎn)，查體：腹軟，無明顯壓痛、反跳痛，雙下肢無水腫。復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞4.64×109/L，中性粒細(xì)胞百分率%55.4%,血紅蛋白93 g/L，紅細(xì)胞2.72×1012/L，血小板98×109/L，CRP 19.0 mg/L，PCT 0.49 mg/L。2015年12月14日患者出院。

A:纖維結(jié)腸鏡下橫結(jié)腸的形態(tài)表現(xiàn);B:纖維結(jié)腸鏡下降結(jié)腸的形態(tài)表現(xiàn)

圖1纖維結(jié)腸鏡下橫結(jié)腸和降結(jié)腸的形態(tài)表現(xiàn)

A:腹部CT血管造影三維成像;B:腸系膜上動脈中段血管最大密度投影

圖2腹部CT血管造影三維成像及腸系膜上動脈中段血管最大密度投影

3 討 論

缺血性結(jié)腸炎是指腸系膜狹窄、閉塞或血壓降低所致結(jié)腸壁供血灌注不足或回流受阻而引起的結(jié)腸壁炎癥性病變。其典型臨床表現(xiàn)分為兩個階段，一是腹痛、腹瀉、便血，部分患者合并發(fā)熱、腸梗阻樣癥狀；另一階段是出現(xiàn)腸壞死及腹膜炎的表現(xiàn)，如腹部反跳痛、肌緊張等。內(nèi)鏡下分型包括一過型、狹窄型和壞疽型。本例患者出現(xiàn)的嚴(yán)重腹痛、腹瀉及發(fā)熱的臨床表現(xiàn)，經(jīng)大便、血及靜脈導(dǎo)管尖端的細(xì)菌培養(yǎng)排除明顯的細(xì)菌感染，最后通過纖維結(jié)腸鏡檢查及局部腸組織病理切片診斷為缺血性結(jié)腸炎。根據(jù)臨床癥狀和內(nèi)鏡下分型及患者的預(yù)后分析，該患者屬于一過型缺血性結(jié)腸炎。

綜合文獻(xiàn)報道，缺血性結(jié)腸炎的相關(guān)危險因素主要有血管病變和非血管病變兩方面[1]。其中，腹腔動脈、腸系膜動脈血管病變是主要血管因素，而非血管病變多由于體循環(huán)紊亂引起血容量不足，如慢性心力衰竭、休克、大出血、嚴(yán)重脫水引起。該患者的腸系膜上動靜脈CT血管造影證實了血管病變的因素。

氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案引起缺血性結(jié)腸炎非常少見，文獻(xiàn)多為個案報道。徐莉等[2]報道1例氟尿嘧啶治療后出現(xiàn)腹痛、便血癥狀的案例，患者通過結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)乙狀結(jié)腸出現(xiàn)多發(fā)糜爛潰瘍、充血水腫。FARID等[3]報道了1例通過結(jié)腸鏡觀察到在氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣化療致回腸表面糜爛、潰瘍形成。MAGGO等[4]和CETIN等[5]分別報道1例卡培他濱聯(lián)合順鉑化療出現(xiàn)缺血性結(jié)腸炎的病例。對于氟尿嘧啶類藥物致缺血性結(jié)腸炎的作用機(jī)制目前并不明確，可能與藥物的血管毒性有關(guān)。MAGGO等[4]分析與氟尿嘧啶藥物引起心肌細(xì)胞缺血的作用機(jī)制相似，缺血性結(jié)腸炎可能與藥物致血管內(nèi)皮損傷從而引起腸黏膜血管收縮痙攣進(jìn)而壞死有關(guān)。SUDHOFF等[6]研究發(fā)現(xiàn)在靜脈輸注氟尿嘧啶后很快可以發(fā)現(xiàn)肱動脈的收縮。還有研究者通過冠脈血管造影證實了氟尿嘧啶引起的冠狀動脈血管痙攣[7-8]。因此，可以判斷氟尿嘧啶以相同的機(jī)制引起腸黏膜血管收縮。

此外，血栓形成是氟尿嘧啶類藥物引起缺血性結(jié)腸炎的誘因?；熕幬锸悄[瘤患者發(fā)生靜脈血栓風(fēng)險的獨立危險因素。據(jù)國外文獻(xiàn)報道，腫瘤患者化療后發(fā)生深靜脈血栓的年發(fā)病率為11%[9]，而應(yīng)用某些化療藥物后其靜脈血栓發(fā)生率可能升至20%或更高[10]。對于氟尿嘧啶類藥物血栓形成的機(jī)制，有研究表明為藥物通過損傷血管內(nèi)皮，降低凝血級聯(lián)反應(yīng)中的重要抑制物蛋白C(組織因子途徑抑制物)和它的輔因子蛋白S，增加纖維蛋白原的裂解產(chǎn)物纖維蛋白肽A，引起凝血功能紊亂，導(dǎo)致血小板聚集和纖維蛋白形成血栓[10]。有研究者在比較卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑與持續(xù)氟尿嘧啶靜脈滴注聯(lián)合奧沙利鉑在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的Ⅲ期臨床研究中，分別發(fā)現(xiàn)卡培他濱發(fā)生靜脈血栓的概率與氟尿嘧啶相當(dāng)或略高于氟尿嘧啶[11-12]。表明氟尿嘧啶及其前藥卡培他濱都有發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險。本例患者在CTA檢查中發(fā)現(xiàn)腸系膜上動脈中軟斑形成，腸系膜上動脈管腔輕度狹窄，可能與血栓形成有關(guān)。

除了氟尿嘧啶類藥物，鉑類藥物也可促進(jìn)血栓形成。在鉑類藥物與靜脈血栓相關(guān)性的研究中，已有順鉑和卡鉑的相關(guān)報道。其中，含順鉑的化療方案可引起靜脈血栓、外周動脈血栓及中風(fēng)等血管損害很明確。SENG等[13]通過評價晚期實體瘤患者行以順鉑為基礎(chǔ)的化療與靜脈血栓栓塞風(fēng)險的Meta分析提示：順鉑組靜脈血栓栓塞的發(fā)生率為1.92%，非順鉑組靜脈血栓栓塞的發(fā)生率為0.79%。得出順鉑對增加晚期實體瘤患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險的結(jié)論。對血栓的形成機(jī)制考慮與順鉑促進(jìn)血小板聚集，增加組織因子表達(dá)及引起血管內(nèi)皮損傷有關(guān)，推測順鉑引起的腎功能障礙也可能起到了一定促進(jìn)作用。而田亞麗等[14]在以卡鉑為基礎(chǔ)的化療與晚期實體瘤患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險關(guān)系的Meta分析中提示：以卡鉑為基礎(chǔ)的化療不增加晚期實體瘤患者靜脈血栓栓塞的風(fēng)險。分析可能與卡鉑不會導(dǎo)致血栓栓塞的機(jī)體變化，且腎毒性較輕有關(guān)。而以奈達(dá)鉑的聯(lián)合化療方案是否有靜脈血栓栓塞形成風(fēng)險，還需進(jìn)一步的臨床研究證據(jù)。

缺血性結(jié)腸炎的癥狀嚴(yán)重與否，與被栓塞動脈的大小、缺血時間長短和側(cè)支循環(huán)是否及時建立有關(guān)[15]。主要治療原則以及時確診并早期應(yīng)用血管擴(kuò)張劑如罌粟堿、丹參、前列地爾，能有效改善微循環(huán)，減輕腸道缺血損傷，促進(jìn)腸黏膜組織修復(fù)。該患者按照缺血性結(jié)腸炎治療原則，增加前列地爾干乳劑、血栓通、丹參川芎嗪活血化瘀，疏通微循環(huán)，改善腸黏膜缺血狀況。5 d后患者腹瀉好轉(zhuǎn)，未發(fā)熱，精神較前好轉(zhuǎn)后出院。

腫瘤患者在以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的含鉑方案化療中出現(xiàn)腹脹、腹痛、腹瀉等胃腸功能紊亂癥狀是常見的不良反應(yīng)，但引起的腸道缺血性損害容易被忽視。因此，對于出現(xiàn)嚴(yán)重的腹痛、腹瀉、便血等胃腸道癥狀的化療患者，應(yīng)在完善結(jié)腸鏡檢查的基礎(chǔ)上，通過CTA明確腸系膜血管改變從而鑒別非化療致單純性腹瀉，并及時恰當(dāng)?shù)剡M(jìn)行不良反應(yīng)的處理。

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