毛 波，李彥雄，蒙發(fā)明

AZD9291化學(xué)名[N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺。它是一種口服的、不可逆的、第三代EGFR抑制劑（EGFR-TKI），臨床前模型研究有顯著效果，該藥對(duì)已有EGFR-TKI有抗性和T790M突變的NSCLC患者有較佳的治療效果[1]。

以往的工藝主要是使用鐵粉氯化銨體系進(jìn)行還原，但是它存在后處理較為煩瑣及難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)及副產(chǎn)物廢鐵水對(duì)環(huán)境污染大等缺點(diǎn)。本實(shí)驗(yàn)主要是尋找一種合適的催化劑，并對(duì)最佳工藝進(jìn)行研究驗(yàn)證，從而為生產(chǎn)N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1,4-二胺提供一種工藝簡(jiǎn)潔、環(huán)保經(jīng)濟(jì)、適合工業(yè)化的方法。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

10% Pd/C、10%Pd(OH)2/C、雷尼鎳、四氫呋喃、甲醇等均為市售分析純。50 L氫化反應(yīng)釜，威海匯鑫化工機(jī)械有限公司；50 L搪瓷反應(yīng)釜，江蘇揚(yáng)陽(yáng)化工設(shè)備制造有限公司；真空泵，杭州新安江工業(yè)泵有限公司；檢查都用賽默飛液相U3000色譜儀。

1.2 實(shí)驗(yàn)原理

本實(shí)驗(yàn)的原理主要是選擇合適的催化劑以及溶劑將苯環(huán)上的硝基還原成胺基，同時(shí)防止另一個(gè)亞胺受到影響，并對(duì)具體的參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，具體的反應(yīng)見方程式1。

1.3 實(shí)驗(yàn)部分

在50 L干燥的反應(yīng)瓶中，加入500g N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1,4-二胺以溶劑B 14L溶解，加入2 g催化劑A，通入30 bar的氫氣，在30 ℃下攪拌16 h。抽濾，旋蒸除去溶劑得到產(chǎn)品N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1,4-二胺的類白色固體粉末。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑的選擇

本實(shí)驗(yàn)主要對(duì)催化劑A進(jìn)行確認(rèn)，選擇10% Pd/C、10%Pd(OH)2/C、雷尼鎳進(jìn)行試驗(yàn)對(duì)比。在對(duì)于上述試驗(yàn)步驟以及其他條件一直的情況下，分別使用10% Pd/C、10%Pd(OH)2/C、雷尼鎳進(jìn)行試驗(yàn)[2]。結(jié)果如圖1所示。

由圖1可以看出，反應(yīng)時(shí)間都比較長(zhǎng)，都大于15 h。從反應(yīng)效率來看，剛開始時(shí)，雷尼鎳的效率有較大的優(yōu)勢(shì)，但是到后續(xù)反應(yīng)較慢，且到15 h的時(shí)候還未反應(yīng)完全；10%Pd(OH)2/C的反應(yīng)效率則相對(duì)較差，15 h的時(shí)候也未反應(yīng)完全；10% Pd/C的反應(yīng)效率不算高，但是其在15 h之前就能反應(yīng)完全，相對(duì)三者而言，10% Pd/C較為理想。而通過后續(xù)的檢測(cè)和處理，發(fā)現(xiàn)10% Pd/C的收率和粗品的純度都較雷尼鎳和10%Pd(OH)2/C高，而對(duì)于大生產(chǎn)而言，收率和純度的高低就體現(xiàn)產(chǎn)品的經(jīng)濟(jì)效益。

圖1 不同催化劑的反應(yīng)時(shí)間與反應(yīng)程度的關(guān)系

2.2 催化劑的用量的選擇

在上述的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)10% Pd/C鈀碳效果較雷尼鎳和10%Pd(OH)2/C好。出于經(jīng)濟(jì)方面和效率方面的考慮，本實(shí)驗(yàn)對(duì)其有量進(jìn)行試驗(yàn)確認(rèn)，擇優(yōu)選擇。其具體情況如圖2所示。

圖2 催化劑用量與反應(yīng)效率的關(guān)系

從圖2中的4個(gè)不同催化劑量的實(shí)驗(yàn)可知，0.5%催化劑量（催化劑與底物的重量比）和0.6%催化劑量比0.2%催化劑量和0.4%催化劑量實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)效率更高，特別在前3個(gè)小時(shí)尤為明顯，但是到隨著反應(yīng)進(jìn)程的不斷進(jìn)行，發(fā)現(xiàn)0.4%催化劑量的實(shí)驗(yàn)也能反應(yīng)完全，只是相對(duì)反應(yīng)時(shí)間偏長(zhǎng)3 h；而0.2%催化劑量的實(shí)驗(yàn)反應(yīng)到12 h后就沒有明顯的變化，且未反應(yīng)完全，可見，此用量對(duì)于該體系是不夠量的。0.5%催化劑量和0.6%催化劑量實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)效率相差不大，都能在12 h左右反應(yīng)完全。通過4組不同催化劑量的實(shí)驗(yàn)，可以看出催化劑的用量對(duì)反應(yīng)效率影響較大，但是并不是催化劑加的越多反應(yīng)越快，在一定量的基礎(chǔ)上，隨著催化劑的用量的增加，反應(yīng)效率越高；當(dāng)催化劑足夠過量的時(shí)候，其變化趨勢(shì)不大；因此，從4組實(shí)驗(yàn)中擇優(yōu)選擇0.5%催化劑用量是比較合適的。

2.3 反應(yīng)溫度的選擇

反應(yīng)溫度是影響反應(yīng)效率、反應(yīng)進(jìn)程、收率和純度的影響因素之一。因此在固定其他條件的基礎(chǔ)上，本實(shí)驗(yàn)對(duì)反應(yīng)溫度進(jìn)行了5組實(shí)驗(yàn)，考察反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的不同影響。具體情況如圖3所示。

由圖3可以看出，反應(yīng)溫度偏低，導(dǎo)致反應(yīng)速度降低，且需要較長(zhǎng)時(shí)間才能達(dá)到化學(xué)平衡，而且還有可能導(dǎo)致反應(yīng)不完全，反應(yīng)產(chǎn)率偏低，就如溫度20 ℃的實(shí)驗(yàn)一樣。而其他4組實(shí)驗(yàn)顯示都能效率都相差不大，且都能反應(yīng)完全。但是從后續(xù)的反應(yīng)結(jié)果和收率來看，25 ℃（85.9%）和30 ℃（86.3%）較35 ℃（83.6%）、40 ℃（81.2%）的收率高?？赡苁怯捎跍囟绕邔?dǎo)致副反應(yīng)偏多，進(jìn)而影響收率。綜合考慮，溫度在25～30 ℃反應(yīng)更有利于從工業(yè)生產(chǎn)和經(jīng)濟(jì)效率。

圖3 反應(yīng)溫度與反應(yīng)效率的關(guān)系

3 結(jié)語(yǔ)

通過對(duì)催化劑種類的篩選和使用量以及溫度條件的優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)10% Pd/C作為催化劑優(yōu)勢(shì)明顯，且在0.5%催化劑量下，反應(yīng)溫度控制在25～30 ℃，不僅可以加快反應(yīng)效率，提高收率，還能控制成本。

[參考文獻(xiàn)]

[1] JIANG X M，XU Y L，HUANG M Y，et al.Osimertinib(AZD9291)decreases programmed death ligand-1 in EGFR-mutated non-small cell lung cancer cells[J].Acta Pharmacologica Sinica，2017（11）：13-18.

[2] 康芳圓，龐學(xué)海，王穎偉，等.氘代AZD9291的合成[J].合成化學(xué)，2016，24（3）：263-265.