鄧欣然，陳方明

糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabeticretinopathy，DR)及糖尿病腎病(Diabeticnephropathy，DN)是糖尿病(Diabetesmellitus，DM)的常見并發(fā)癥。隨著老齡化社會的到來及人類生活方式的改變，DM、DR、DN的發(fā)生率逐年升高。目前約有25%的糖尿病患者并發(fā)DR，DR已成為了全球性工作人群的主要致盲性眼病之一[1,2]。在歐美國家DN已經(jīng)成為終末期腎臟病(Endstagerenaldisease，ESRD)的首位病因[3]。因此，研究DM及其并發(fā)癥的診療具有重要的臨床意義及經(jīng)濟價值。DN是DM患者最主要的微血管病變之一。ESRD患者多合并有腎性貧血，其主要原因為促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin，EPO)絕對或相對不足，故規(guī)律補充EPO已經(jīng)成為ESRD合并腎病貧血患者的常規(guī)治療手段。目前研究提示EPO在單純的DR的發(fā)生發(fā)展過程中起保護(hù)作用[4-5]， 但是否在DN致慢性腎功能不全合并腎性貧血的糖尿病患者中也發(fā)揮保護(hù)作用尚不清楚。故本研究擬初步觀察EPO對DN致慢性腎功能不全的糖尿病患者的DR的作用。

1資料與方法

1.1研究對象及分組 我院2009年6月至2015年12月期間在達(dá)州市第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科診斷為“2型糖尿病、單純型糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病腎病、慢性腎功能不全”且定期眼科門診復(fù)查隨訪患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1) 符合“2型糖尿病、糖尿病腎病、單純型糖尿病視網(wǎng)膜病變、慢性腎功能不全”診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；(2) 患眼視力≥0.1，屈光度≤±3.00Ds，中心固視；(3)無內(nèi)眼手術(shù)史、重大外傷史及腦血管意外病史，依從性好；(4) 血壓正?；蚩刂圃?110-150/60-90)mmHg水平；(5) 血肌酐處于(177-442)μmol/L水平；(6) 120g/L≥血紅蛋白≥60g/L且之前未接受過EPO治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 年齡>75歲或<18歲；(2) 有嚴(yán)重屈光間質(zhì)渾濁者；(3) 有影響視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的其他眼底病變者；(4)合并其他可能對研究結(jié)果造成重大影響的全身系統(tǒng)性疾病者。其中使用EPO(重組人促紅素注射液，1-1.3萬單位/周，皮下注射，沈陽三生)患者34例為EPO組，不同意使用EPO患者30例為對照組。病例一般資料組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2處理及觀察指標(biāo) 所有患者除EPO治療不同外均接受DR常規(guī)治療(如：口服阿司匹林、安妥明、導(dǎo)升明等)及口服鐵劑、鈣劑、葉酸片、腎衰寧膠囊等治療。所有患者治療前及接受治療6月后均進(jìn)行體格檢查、常規(guī)化驗檢查及眼科?？茩z查。彩色眼底照相及眼底熒光血管造影(Fluorescencefundusangiography，F(xiàn)FA)。檢查方法：患眼0.5%復(fù)方托品酰胺充分散瞳，采用APS-B彩色數(shù)字眼底圖像分析系統(tǒng)(中國康華公司)采集5張非立體50°角眼底彩色照相圖片，然后進(jìn)行FFA檢查。所有眼底照相和FFA檢查均由同一名眼底病?？漆t(yī)師實施，檢查結(jié)果分析則由另一名?？漆t(yī)師實施(該醫(yī)師設(shè)盲)。主要觀察指標(biāo)包括：微動脈瘤、眼底出血、軟性滲出、硬性滲出、視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常、視網(wǎng)膜/視乳頭新生血管 (NVE/NVD)、局部毛細(xì)血管無灌注區(qū)等。

1.3糖尿病視網(wǎng)膜病變療效評定標(biāo)準(zhǔn)，具體方法參考文獻(xiàn)實施[6]：

1.3.1顯 效

(1)視力進(jìn)步≥4行，或視力≥1.0

(2)眼底改變顯示視網(wǎng)膜血管瘤數(shù)由(+++)減少到(++)、或由(++)減少到(+)、或由(+)到消失；眼底出血量由(+++)減少到(+)、或由(++)到消失；滲出量由(+++)減少到(++)、或由(++)減少到(+)、或由(+)到消失。微血管瘤、出血、滲出改變有2項以上指標(biāo)達(dá)到要求。

(3)眼底熒光血管造影顯示視網(wǎng)膜平均循環(huán)時間明顯縮短、黃斑水腫程度明顯減輕、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無灌注區(qū)縮小，血管滲漏明顯減輕。

1.3.2有 效

(1)視力進(jìn)步≥2行。

(2)眼底改變顯示視網(wǎng)膜微血管瘤數(shù)由(+++)減少到(++)、或由(++)減少到(+)、或由(+)到消失；眼底出血量由(+++)減少到(+)、或由(++)到消失；滲出量由(+++)減少到(++)、或由(++)減少到(+)、或由(+)到消失。微血管瘤、出血、滲出改變有1項以上指標(biāo)達(dá)到要求。

(3)眼底熒光血管造影顯示視網(wǎng)膜平均循環(huán)時間明顯縮短、黃斑水腫程度明顯減輕、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無灌注區(qū)縮小，血管滲漏明顯減輕。

1.3.3無 效

各項指標(biāo)未達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)者。

1.3.4惡 化

(1)視力退步≥2行。

(2)眼底照相顯示視網(wǎng)膜出現(xiàn)新生血管等增殖性改變。

(3)眼底熒光血管造影顯示視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無灌注區(qū)擴大，黃斑水腫加重，血管滲漏增加。

注：①視力檢查采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表，不及0.1者，按無光感，光感，手動，指數(shù)/33cm，0.02，0.04，0.06，0.08，0.1分級。每增進(jìn)≥4級者為顯效；每增進(jìn)≥2級者為有效。②(+)表示較少，易數(shù)；(++)表示較多，不易數(shù)；(+++)表示微血管瘤很多，不可數(shù)，出血及滲出量多，融合成片。③療效評定時，視力、眼底照相及熒光造影3項中需具備2項。

2結(jié) 果

2.1病例一般資料 一般資料包括性別、年齡、吸煙飲酒史、身高、體重、血壓、糖尿病病程、是否接受胰島素治療、空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbAc1)、血紅蛋白(Hb)、血肌酐、甘油三酯、總膽固醇等。EPO及對照組組間一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)，兩組之間具有統(tǒng)計學(xué)可比性。

2.2治療6月后隨訪時病例一般資料情況 治療6月后隨訪時，兩組Hb濃度均較治療前顯著升高，但EPO組患者Hb濃度顯著高于對照組(P<0.01)，血肌酐水平則低于對照組但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。EPO組血壓較對照組有所增高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。EPO組雙眼平均視力略好于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；空腹血糖水平、HbAc1含量、甘油三酯、總膽固醇濃度等指標(biāo)組間差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

2.3糖尿病視網(wǎng)膜病變治療后療效評價

2.3.1治療前后糖尿病視網(wǎng)膜病變眼底病變分期變化 治療前兩組間眼底微血管瘤數(shù)量、眼底出血及滲出程度等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)EPO治療6月后34名患者(68只眼)有1名1只眼發(fā)生視網(wǎng)膜新生血管，進(jìn)展為IV期增殖型病變，對照30名患者有1名1只眼發(fā)生視網(wǎng)膜新生血管進(jìn)展為IV期，1名患者1只眼并發(fā)視網(wǎng)膜脫離進(jìn)展為VI期(表3)。

表1 兩組病例一般資料比較

表2 治療前后兩組病例一般資料比較

表3 治療前后糖尿病視網(wǎng)膜病變眼底病變分期變化

2.3.2治療后組間眼底病變療效比較EPO組患者治療后眼底微血管瘤數(shù)量、眼底出血滲出均明顯減輕，總有效率為48.5%，無效率為47.1%，但有2只眼由II期進(jìn)展為III期，1只眼由III期進(jìn)展為IV期，惡化率為4.4%；對照組患者經(jīng)治療后眼底微血管瘤數(shù)量、眼底出血滲出也有所減輕，總有效率為35.0%，無效率為50.0%，但有1只眼由I期進(jìn)展為II期，6只眼由II期進(jìn)展為III期，1只眼由II期進(jìn)展為IV期，1只眼由III期進(jìn)展為VI期；惡化率為15.0%；兩組間經(jīng)Ridit分析計算得u=3.497>2.58，P<0.01(表4)；說明在常規(guī)治療(對照組)的基礎(chǔ)上適量應(yīng)用EPO效果優(yōu)于單純常規(guī)治療，提示早期適量應(yīng)用EPO可以減輕或延緩糖尿病腎病致慢性腎功能不全患者DR病變程度。

表4 兩種療法治療后糖尿病眼底病變的療效比較

3討 論

隨著人們生活水平的改善及老齡化社會的到來，糖尿病的發(fā)生率逐漸升高，糖尿病腎病及隨之而來的慢性腎功能不全、糖尿病眼底病變等并發(fā)癥發(fā)病率逐年升高。目前在西方國家，糖尿病已成為終末期腎病的主要原因。在我國其比例近年也逐漸升高。近年來DR的發(fā)病率也呈快速上升的趨勢。DR的發(fā)生和發(fā)展與發(fā)病年齡、病程、高血壓病、血糖控制的程度等多種因素密切相關(guān)。多種細(xì)胞因子的相互作用進(jìn)而導(dǎo)致視網(wǎng)膜新生血管形成及血-視網(wǎng)膜屏障(blood-retinalbarrier，BRB)破壞是目前公認(rèn)的糖尿病視網(wǎng)膜病變主要發(fā)病機制[7]。目前越來越多的研究表明EPO是新的獨立的糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)細(xì)胞因子[8,9]。EPO對多種神經(jīng)系統(tǒng)損傷有保護(hù)作用，而視網(wǎng)膜作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的外延部分，EPO同樣參與了缺血的視網(wǎng)膜神經(jīng)元的保護(hù)。EPO可能通過減輕缺血過程中的炎癥反應(yīng)及減少極細(xì)胞凋亡等途徑對糖尿病性視網(wǎng)膜病變時視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用。視網(wǎng)膜中EPO受體的大量表達(dá)也許是對視網(wǎng)膜細(xì)胞在糖尿病應(yīng)激時的一種補償反應(yīng)。目前皮下注射或靜脈推注促紅細(xì)胞生成素是慢性腎功能不全并發(fā)腎性貧血的主要治療手段，最近有研究表明早期玻璃體內(nèi)注射EPO可延緩大鼠DR的進(jìn)展[10,11]。

本文采用常規(guī)皮下注射的給藥方式。給藥劑量參考慢性腎臟病臨床實踐指南(K/DOQI)?；仡櫺苑治霭l(fā)現(xiàn)2型糖尿病致糖尿病腎病、慢性腎功能不全且并發(fā)單純型DR的患者皮下注射促紅細(xì)胞生成素后貧血得到部分糾正，糖尿病眼底病變較未使用者明顯好轉(zhuǎn)或進(jìn)展相對緩慢，提示早期應(yīng)用適量EPO可以減輕或延緩DR患者眼底病變程度，其具體機制有待研究。由于本研究為回顧性研究，且病例數(shù)少，僅對用藥6月患者視網(wǎng)膜的變化做了短期觀察，缺乏長期用藥后視網(wǎng)膜變化的隨訪，尚存在很多不足。尤其對晚期的增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療是否同樣有效，是否引起視網(wǎng)膜新生血管的產(chǎn)生及其他副作用等，有待進(jìn)一步的研究。

[1]李鳳鳴. 糖尿病視網(wǎng)膜病變.中華眼科學(xué)[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2005.2165-2172.

[2]ANTONETTIDA,KLEINR,GARDNERTW.Diabeticretinopathy[J].NEnglJMed.2012,366(13): 1227-1239.

[3]NICHOLASSB,KALANTAR-ZADEHK,NORRISKC.Socioeconomicdisparitiesinchronickidneydisease[J].AdvChronicKidneyDis, 2015,22(1):6-15.

[4]WANGZY,ZHAOKK,ZHAOPQ.Erythropoietintherapyforearlydiabeticretinopathythroughitsprotectiveeffectsonretinalpericytes[J].MedHypotheses, 2011,76(2):266-268.

[5]MITSUHASHIJ,MORIKAWAS,SHIMIZUK,etal.Intravitrealinjectionoferythropoietinprotectsagainstretinalvascularregressionattheearlystageofdiabeticretinopathyinstreptozotocin-induceddiabeticrats[J].ExpEyeRes, 2013,106:64-73.

[6]鄭筱萸. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M]. 北京: 中國醫(yī)藥科技出版社, 2002. 312.

[7]WANGS,PARKJK,DUHEJ.Noveltargetsagainstretinalangiogenesisindiabeticretinopathy[J].CurrDiabRep.2012,12(4):355-363.

[8]YAGHOOBIG,HEYDARIB,ZARBANA.DiabeticRetinopathyRiskFactors:PlasmaErythropoietinasaRiskFactorforProliferativeDiabeticRetinopathy[J].KoreanJournalofOphthalmologyKjo, 2014, 28(5):373-378.

[9]SEMERAROF,CANCARINIA,MORESCALCHIF,etal.Serumandintraocularconcentrationsoferythropoietinandvascularendothelialgrowthfactorinpatientswithtype2diabetesandproliferativeretinopathy[J].DiabetesMetab.2014,40(6):445-451.

[10]ZHANGJ,WUY,JINY,etal.Intravitrealinjectionoferythropoietinprotectsbothretinalvascularandneuronalcellsinearlydiabetes[J].InvestOphthalmolVisSci, 2008,49(2):732-742.

[11]MITSUHASHIJ,MORIKAWAS,SHIMIZUK,etal.Intravitrealinjectionoferythropoietinprotectsagainstretinalvascularregressionattheearlystageofdiabeticretinopathyinstreptozotocin-induceddiabeticrats[J].ExpEyeRes,2013,106:64-73.