丁文，郭藝紅

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖與遺傳?？漆t(yī)院，鄭州　450052)

多囊卵巢綜合征臨床特征

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌疾病，目前病因仍不清楚。PCOS患者臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，主要影響生殖、代謝功能及心理健康。其生化特征包括胰島素抵抗及高胰島素血癥、雄激素過(guò)多、LH/FSH比例失調(diào)；臨床表現(xiàn)包括肥胖，多毛、痤瘡等高雄激素癥狀、不規(guī)律排卵或無(wú)排卵、月經(jīng)失調(diào)及不孕、超聲下雙側(cè)卵巢多囊樣改變、卵巢體積增大等。此外，PCOS的表型還與年齡、種族、生活方式及體重等因素相關(guān)。目前的臨床統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)接近50%的PCOS患者伴有肥胖[1]，PCOS患者肱三頭肌以及肩胛下部位的皮下脂肪分布與健康對(duì)照組間存在顯著差異，腰臀比顯著大于對(duì)照組[2]。PCOS患者常伴有腹型肥胖及內(nèi)臟脂肪蓄積，經(jīng)病例對(duì)照分析發(fā)現(xiàn)PCOS女性整體脂肪量及內(nèi)臟脂肪含量顯著高于健康女性，尤其是腹腔內(nèi)脂肪及腸系膜脂肪[3]。因種族、地域及肥胖相關(guān)疾病發(fā)病率等差異，指南對(duì)肥胖的定義有所不同，WHO標(biāo)準(zhǔn)的肥胖定義為體重指數(shù)(BMI)超過(guò)30 kg/m2，而中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)的肥胖定義為體重指數(shù)超過(guò)28 kg/m2。

肥胖本身可加重PCOS患者一系列功能紊亂，還通過(guò)影響脂肪細(xì)胞因子分泌以及性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)的合成，進(jìn)一步加重PCOS患者的功能紊亂。PCOS患者發(fā)生血脂異常及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，合并肥胖的PCOS患者發(fā)生2型糖尿病、主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加，影響患者的生存質(zhì)量并增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)[4]。肥胖對(duì)生殖健康具有極大影響，如排卵障礙，妊娠率下降而流產(chǎn)率增高，妊娠并發(fā)癥包括先兆子癇、妊娠期糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加，此外，人工輔助生殖技術(shù)(ART)助孕時(shí)肥胖PCOS患者對(duì)助孕治療藥物的反應(yīng)性下降[5]，助孕成功率降低。

Lin等[6]對(duì)PCOS女性飲食及運(yùn)動(dòng)情況進(jìn)行了綜述，發(fā)現(xiàn)PCOS女性在運(yùn)動(dòng)量與健康女性相比無(wú)顯著差異，但PCOS女性呈高熱量飲食特點(diǎn)，攝入飽和脂肪酸過(guò)多而缺乏膳食纖維。肥胖PCOS女性接受ART助孕治療后，其臨床妊娠率及活產(chǎn)率顯著低于正常體重PCOS患者，并且流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增高[7]。因此，助孕前控制BMI在最佳范圍對(duì)于提高ART成功率十分重要，對(duì)于25～35歲的PCOS女性，BMI需控制在24 kg/m2以下；高齡女性的BMI控制范圍應(yīng)更加嚴(yán)格，35歲以上者，需控制在20 kg/m2以下[8]。肥胖PCOS患者可通過(guò)飲食、運(yùn)動(dòng)及行為干預(yù)等生活方式的調(diào)整減重，以獲得更好的妊娠結(jié)局。

調(diào)整生活方式的實(shí)施、臨床意義及相關(guān)機(jī)制

一、調(diào)整生活方式的實(shí)施

生活方式及行為干預(yù)控制體重，需要通過(guò)規(guī)律的鍛煉及飲食干預(yù)進(jìn)行減重，同時(shí)需要重視減重后長(zhǎng)期的目標(biāo)體重維持。雄激素過(guò)多和多囊卵巢綜合征協(xié)會(huì)(AEPCOS)推薦肥胖PCOS患者每周至少150 min的運(yùn)動(dòng)；形式包括快走、慢跑、健身操、游泳等全身2/3以上肌肉參與的運(yùn)動(dòng)；運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度達(dá)到中、高級(jí)強(qiáng)度[9]。Heymsfield等[10]從肥胖發(fā)生機(jī)制、病理生理學(xué)及減重管理三個(gè)方面進(jìn)行了綜述并認(rèn)為：生活方式干預(yù)減重通過(guò)飲食及運(yùn)動(dòng)聯(lián)合認(rèn)知行為療法進(jìn)行，超重/肥胖患者基礎(chǔ)體重下降5%～10%，即可改善健康并提高生活質(zhì)量。認(rèn)知行為干預(yù)需要專業(yè)人員指導(dǎo)，在生活方式干預(yù)期間提供鼓勵(lì)、設(shè)定減重目標(biāo)并指導(dǎo)減重期間遇到的問(wèn)題，可以有效地指導(dǎo)飲食和運(yùn)動(dòng)。有定期進(jìn)行認(rèn)知行為的干預(yù)，是實(shí)現(xiàn)減重及長(zhǎng)期體重維持的最有效方法，然而，目前存在的問(wèn)題是難以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期的行為干預(yù)咨詢，導(dǎo)致減重后體重易反彈[10]。

循證醫(yī)學(xué)支持PCOS患者調(diào)整生活方式減重有助于預(yù)防超重與肥胖，并改善遠(yuǎn)期生命質(zhì)量；對(duì)于體重正常的PCOS患者，其仍有遠(yuǎn)期體重增加風(fēng)險(xiǎn)，因此同樣需要生活方式干預(yù)。Brennan等[11]綜述了PCOS患者進(jìn)行生活方式干預(yù)管理體重方面的研究，建議PCOS患者進(jìn)行規(guī)律性自我監(jiān)測(cè)，將生活方式干預(yù)與心理學(xué)策略結(jié)合，制定臨床可行性強(qiáng)、經(jīng)濟(jì)的干預(yù)策略；正常體重PCOS患者則進(jìn)行低強(qiáng)度干預(yù)措施以維持體重并預(yù)防體重增加。

二、調(diào)整生活方式的臨床意義

肥胖PCOS患者接受ART助孕治療時(shí)對(duì)促排卵藥物反應(yīng)性下降、治療費(fèi)用增高、妊娠成功率降低，且妊娠相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加[12-13]。減重療法包括飲食及運(yùn)動(dòng)等生活方式干預(yù)，減肥藥物治療及減重手術(shù)。低熱量飲食及運(yùn)動(dòng)減重作為一種非藥物干預(yù)，其可行性強(qiáng)、花費(fèi)相對(duì)少且獲益大，肥胖PCOS女性體重下降5%就能改善自主排卵，提高自然妊娠率[5]；此外，調(diào)整生活方式還有利于改善內(nèi)分泌功能、心血管及精神心理健康[14]。因此助孕前調(diào)整生活方式減重對(duì)超重/肥胖PCOS女性具有重要意義，據(jù)報(bào)道，過(guò)快的體重下降對(duì)ART助孕結(jié)局具有不利影響[15]。因此，如何保持合理且穩(wěn)定的減重以及保持長(zhǎng)期的體重控制十分重要，同樣也是肥胖PCOS減重的一大難題。

三、調(diào)整生活方式的相關(guān)機(jī)制

高達(dá)50%～70%的PCOS患者存在超重或肥胖，肥胖、胰島素抵抗與繼發(fā)的高胰島素血癥相互關(guān)聯(lián)，過(guò)多的胰島素刺激卵巢合成雄激素并抑制SHBG，共同導(dǎo)致PCOS患者在臨床表現(xiàn)及生化水平呈高雄激素狀態(tài)。調(diào)整生活方式減重能改善中心性肥胖，提高胰島素敏感性，降低空腹胰島素及血糖水平，提高SHBG水平并降低總睪酮及游離睪酮水平，改善排卵功能并恢復(fù)規(guī)律性月經(jīng)周期[16-20]。

1.調(diào)整生活方式減重改善排卵及內(nèi)膜功能：Ujvari等[21]首次分析了超重/肥胖PCOS患者調(diào)整生活方式減重對(duì)內(nèi)膜基因表達(dá)及胰島素信號(hào)通路的影響。PCOS女性其增殖期內(nèi)膜胰島素受體底物-1(IRS-1)基因表達(dá)顯著低于對(duì)照組；超重/肥胖PCOS患者經(jīng)過(guò)持續(xù)3個(gè)月的生活方式干預(yù)后，平均體重下降4.7%，空腹胰島素顯著下降，65%的受試者月經(jīng)恢復(fù)正常，35%的受試者恢復(fù)排卵功能；同時(shí)，干預(yù)組受試者其子宮內(nèi)膜IRS-1基因mRNA水平上調(diào)，并與子宮內(nèi)膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(GLUT-1)基因mRNA水平增高呈正相關(guān)(r=0.55，P<0.05)。即表明肥胖PCOS患者進(jìn)行生活方式干預(yù)后，內(nèi)膜中參與胰島素信號(hào)通路的分子基因表達(dá)水平上調(diào)，改善內(nèi)膜功能并促進(jìn)月經(jīng)恢復(fù)正常。

2.飲食與運(yùn)動(dòng)均有利于改善內(nèi)分泌及代謝功能：Jiskoot等[22]認(rèn)為通過(guò)認(rèn)知、營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)結(jié)合的多學(xué)科合作進(jìn)行生活方式干預(yù)，更加有利于超重/肥胖PCOS患者養(yǎng)成健康的生活方式并達(dá)到長(zhǎng)期的減重及體重控制目標(biāo)，改善超重/肥胖PCOS女性的生殖功能、代謝狀態(tài)以及遠(yuǎn)期生命質(zhì)量。隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)超重/肥胖PCOS女性進(jìn)行持續(xù)4個(gè)月的飲食干預(yù)減重，受試者抗苗勒管激素(AMH)水平、總睪酮及游離睪酮水平顯著低于干預(yù)前。代謝指標(biāo)包括胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)及胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBP-1)顯著高于干預(yù)前水平，胰島素、血糖以及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)水平顯著低于干預(yù)前[23]。

Harrison 等[24]將運(yùn)動(dòng)對(duì)PCOS患者的影響進(jìn)行了綜述，表明運(yùn)動(dòng)療法能夠改善排卵功能及胰島素抵抗，并建議PCOS患者每周進(jìn)行90 min以上的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)以改善生殖及心血管健康。血脂異常是PCOS患者常見(jiàn)的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，進(jìn)行高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)的PCOS受試者與中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)者相比，SHBG及高密度脂蛋白(HDL-C)水平升高，代謝綜合癥發(fā)病率降低[25]。另有觀點(diǎn)認(rèn)為生活方式干預(yù)對(duì)血脂異常無(wú)顯著改善，但口服避孕藥(OCP)能改善HDL-C功能，將生活方式干預(yù)聯(lián)合OCP藥物治療時(shí)，能在改善HDL-C功能的同時(shí)減輕OCP對(duì)脂蛋白的副作用[26-27]。

飲食與運(yùn)動(dòng)干預(yù)減重均為PCOS患者重要治療策略，但有研究表明兩者的機(jī)制不同。飲食干預(yù)減重改善PCOS患者生殖、心理及代謝的機(jī)制可能在于總能量攝入的限制[9]。Palomba等[28]認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)干預(yù)24周后受試者體重下降不及飲食干預(yù)者，但其排卵率更高，可能是由于胰島素抵抗減輕、胰島素敏感性提高，從而改善了卵巢功能。因此臨床上對(duì)肥胖PCOS患者進(jìn)行飲食及運(yùn)動(dòng)干預(yù)同樣需要制定個(gè)體化方案。

(3)生活方式干預(yù)減重調(diào)節(jié)脂肪因子的分泌：脂肪組織合成并分泌的脂肪細(xì)胞因子包括脂聯(lián)素、瘦素以及炎癥因子等，認(rèn)為其中脂聯(lián)素是肥胖相關(guān)疾病如糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防性保護(hù)因素，而瘦素是心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素，肥胖者常伴有特征性高瘦素水平，目前認(rèn)為肥胖者可能存在瘦素抵抗[29-30]。脂肪細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)胰島素敏感性，并影響排卵、受精卵種植等環(huán)節(jié)。肥胖者脂肪細(xì)胞因子分泌水平發(fā)生改變，其中脂聯(lián)素水平降低，瘦素及炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF-α)水平增高，這些脂肪細(xì)胞因子水平的改變可能是肥胖女性不良妊娠結(jié)局的可能機(jī)制[31]。脂聯(lián)素水平與內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪量呈顯著相關(guān)。

經(jīng)生活方式干預(yù)減重后皮下及內(nèi)臟脂肪減少，脂聯(lián)素水平增加[32]。Siegrist 等[33]的前瞻性研究表明，402名肥胖受試者經(jīng)4至6周生活方式干預(yù)后，平均體重下降8.9 kg，血清脂聯(lián)素水平上升，瘦素及胰島素水平下降，生活方式干預(yù)減重有助于調(diào)節(jié)脂肪因子的分泌，可能是減重改善PCOS功能紊亂的重要機(jī)制之一。

調(diào)整生活方式改善肥胖PCOS女性妊娠結(jié)局

一、生活方式干預(yù)有助于提高自然妊娠率

對(duì)于合并內(nèi)分泌紊亂、月經(jīng)失調(diào)及不孕的肥胖女性，調(diào)整生活方式減重有利于改善內(nèi)分泌功能、恢復(fù)排卵并提高妊娠率，僅5%～10%的體重下降即可使不孕患者獲益[34-35]。肥胖PCOS患者通過(guò)調(diào)整生活方式能減輕向心性肥胖并改善胰島素抵抗，有利于恢復(fù)排卵[36]。

一項(xiàng)前瞻性試點(diǎn)研究認(rèn)為生活方式干預(yù)減重能改善肥胖PCOS女性排卵功能，研究者納入了32名伴無(wú)排卵的肥胖PCOS女性，對(duì)受試者進(jìn)行持續(xù)6個(gè)月的生活方式干預(yù)。相比于18名生活方式干預(yù)減重后未恢復(fù)排卵的對(duì)照組，恢復(fù)排卵功能的14名受試者體重顯著下降(P=0.018)且腹部脂肪顯著減少(P=0.025)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)生活方式干預(yù)3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)，恢復(fù)排卵組其腹內(nèi)脂肪減少比未恢復(fù)排卵組更顯著。提示減重及腹部脂肪減少尤其是早期、持續(xù)的腹內(nèi)脂肪減少有利于恢復(fù)自主排卵，從而最終提高自然妊娠率[37]。

Salama等[38]的一項(xiàng)前瞻性研究納入75名超重/肥胖PCOS女性，進(jìn)行持續(xù)12周的低熱量飲食及運(yùn)動(dòng)干預(yù)。受試者平均體重下降6.3 kg(7.9%)，體脂率及內(nèi)臟脂肪面積分別降低9.2%、21.7%，平均血壓由124/82 mmHg下降至120/80 mmHg，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在代謝方面，空腹血糖較干預(yù)前降低5.15%，空腹胰島素下降27.86%，總膽固醇及甘油三酯分別降低8.9%、18.02%；在內(nèi)分泌代謝方面，游離睪酮指數(shù)及SHBG各降低31%，65.6%；此外，生活方式干預(yù)后炎癥因子水平降低。并且在生活方式干預(yù)期間，43名無(wú)排卵性閉經(jīng)PCOS女性中有27名受試者(62.8%)恢復(fù)月經(jīng)周期并且58名PCOS女性中7名受試者(12%)獲得自然妊娠[38]。

二、生活方式干預(yù)改善肥胖PCOS女性妊娠結(jié)局

對(duì)于有生育要求的肥胖PCOS女性，在助孕治療前進(jìn)行生活方式干預(yù)，合理地減重有助于改善妊娠結(jié)局。田正平等[39]的研究納入225名肥胖型PCOS女性，經(jīng)隨訪宣教指導(dǎo)減重并依據(jù)患者依從性分組，結(jié)果示：患者依從性影響減重效果，并進(jìn)一步影響助孕妊娠結(jié)局。PCOS患者多伴有雄激素過(guò)多、不規(guī)則排卵及月經(jīng)失調(diào)，有適應(yīng)癥的患者常需要使用OCP調(diào)整月經(jīng)周期及內(nèi)分泌功能。Legro等[40]設(shè)計(jì)的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入149名超重/肥胖的不孕PCOS女性，在進(jìn)入克羅米芬促排卵周期前進(jìn)行持續(xù)16周的生活方式、口服避孕藥或兩者聯(lián)合的三種預(yù)處理，旨在分析生活方式干預(yù)減重對(duì)助孕結(jié)局的影響。結(jié)果表明：助孕前生活方式干預(yù)與口服避孕藥聯(lián)合能夠消除單用口服避孕藥引起的代謝性副作用；此外，僅調(diào)整生活方式[RR=1.3，95%CI(1.0，1.7)]或聯(lián)合OCP組[RR=1.5，95%CI(1.1，1.9)]排卵率均高于單用OCP組，且活產(chǎn)率高于單用OCP組(P=0.05)，但各組間臨床妊娠率無(wú)顯著差異。Legro等[41]還對(duì)兩項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)行了二次分析，對(duì)超重或肥胖的不孕PCOS女性進(jìn)行生活方式、口服避孕藥或兩者聯(lián)合預(yù)處理后，再進(jìn)入克羅米芬促排卵周期。研究以直接進(jìn)入促排卵周期而無(wú)任何預(yù)處理的受試者為對(duì)照組，并對(duì)各組助孕結(jié)局進(jìn)行比較。結(jié)果示：?jiǎn)斡肙CP預(yù)處理組與未進(jìn)行預(yù)處理的對(duì)照組相比，其排卵率、妊娠率、活產(chǎn)率無(wú)顯著差異；僅生活方式干預(yù)組其排卵率[RR=1.4，95%CI(1.1，1.7)，P=0.003]、臨床妊娠率[RR=1.9，95%CI(1.0，3.4)，P=0.04]及活產(chǎn)率[RR=2.5，95%CI(1.3，4.7)，P=0.01]均高于對(duì)照組；生活方式及OCP聯(lián)合干預(yù)組，其排卵率[RR=1.4，95%CI(1.2，1.8)，P<0.001]、臨床妊娠率[RR=2.1，95%CI(1.1，3.7)，P=0.02]及活產(chǎn)率[RR=2.5，95%CI(1.3，4.8)，P=0.01]均高于對(duì)照組，表明調(diào)整生活方式或聯(lián)合OCP進(jìn)行助孕前預(yù)處理有利提高克羅米芬促排卵周期的助孕成功率。

然而，有研究認(rèn)為調(diào)整生活方式不能改善肥胖不孕女性的助孕妊娠結(jié)局。Mutsaerts 等[42]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，在助孕治療前對(duì)超重/肥胖不孕患者行持續(xù)6個(gè)月的生活方式干預(yù)后，平均體重下降4.4 kg，但干預(yù)組活產(chǎn)率低于直接行助孕治療的對(duì)照組，妊娠率與對(duì)照組無(wú)顯著差異，van Oers 等[43]進(jìn)一步分析認(rèn)為，肥胖患者經(jīng)6個(gè)月的生活方式預(yù)處理后再行助孕治療，其活產(chǎn)率與對(duì)照組無(wú)差異。Domecq等[20]對(duì)助孕前生活方式干預(yù)的PCOS患者其妊娠結(jié)局進(jìn)行了Meta分析，調(diào)整生活方式減重能夠降低PCOS患者的空腹胰島素及空腹血糖，并且BMI下降與空腹血糖降低相關(guān)，有助于改善糖代謝功能，但調(diào)整生活方式干預(yù)組其臨床妊娠率與對(duì)照組無(wú)顯著差異。

展　　望

調(diào)整生活方式減重作為PCOS患者治療的重要策略之一，有助于改善內(nèi)分泌紊亂并降低代謝綜合癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，目前廣泛應(yīng)用于臨床。對(duì)于接受助孕治療的肥胖PCOS患者，助孕前進(jìn)行飲食及運(yùn)動(dòng)方面的生活方式干預(yù)，有助于恢復(fù)自主排卵、提高自然妊娠率，并改善助孕妊娠結(jié)局、增加助孕成功率，降低妊娠并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。相比于減肥手術(shù)、促排卵藥物、IVF助孕治療方式，調(diào)整生活方式減重具有可行性強(qiáng)、費(fèi)用低、獲益大等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但如何保持合理、穩(wěn)定、長(zhǎng)期的減重及目標(biāo)體重的維持仍是一大難題。近年來(lái)涉及飲食、運(yùn)動(dòng)和精神心理干預(yù)的多學(xué)科合作共同指導(dǎo)肥胖PCOS減重受到越來(lái)越多的關(guān)注，這對(duì)于指導(dǎo)臨床醫(yī)生制定更加科學(xué)有效的個(gè)體化減重方案、改善肥胖PCOS患者助孕妊娠結(jié)局及遠(yuǎn)期生存質(zhì)量均具有重要意義。

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