杜維納 巨容 高淑強(qiáng) 王譯 田欣

(成都市婦女兒童中心醫(yī)院新生兒科，四川 成都 610031)

新生兒化膿性腦膜炎(細(xì)菌性腦膜炎，purulent meningitis, PM)是新生兒時期嚴(yán)重的感染性疾病，如不及時治療，可導(dǎo)致新生兒死亡，幸存者亦有可能遺留失聽、失明、癲癇及腦癱等多種后遺癥[1-2]。血腦屏障發(fā)育不完善是新生兒易發(fā)化膿性腦膜炎的主要原因[3]，在發(fā)達(dá)國家仍有較高的發(fā)病率(0.6%)[4], 而發(fā)展中國家具有更高的發(fā)病率和病死率[5]，早期識別及合理診治是降低病死率、改善預(yù)后的關(guān)鍵。本研究回顧我院5年來的新生兒化膿性腦膜炎病例76例，并對該病患兒的臨床表現(xiàn)、病原學(xué)、診斷治療及預(yù)后等進(jìn)行總結(jié)和分析，以期指導(dǎo)臨床工作。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以我院新生兒科2011年1月～2015年12月收治確診的76例新生兒化膿性腦膜炎患兒為研究對象，根據(jù)胎齡分為足月兒組和早產(chǎn)兒組，足月兒組 50例，男性 27例，女性23例，發(fā)病年齡：0～7d 21例，8～28d 29例；早產(chǎn)兒組26例，男性15例，女性11例，0～7d 16例，8～28d 10例。

1.2 診斷及排除標(biāo)準(zhǔn) 參照《實用新生兒學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，具備化膿性腦膜炎臨床表現(xiàn)，腦脊液常規(guī)及生化符合化膿性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)或腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽性。診斷標(biāo)準(zhǔn): ①體溫異常，納差，精神差，驚厥或凝視等。②顱高壓表現(xiàn): 前囟隆起，骨縫裂開，腦膜刺激征陽性。③腦脊液白細(xì)胞數(shù): 足月兒組：日齡<1周，>32× 106/L；>1周，>10× 106/L。早產(chǎn)兒組：>29× 106/L；糖降低，蛋白水平升高。④腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽性或涂片可見細(xì)菌。符合①～③可臨床診斷，具備④可確診。排除標(biāo)準(zhǔn):①存在先天性腦發(fā)育畸形患兒。②存在缺氧缺血性腦疾病及顱內(nèi)出血患兒。

1.3 治療處理經(jīng)過 所有患兒及時送檢血液、腦脊液的常規(guī)檢查和細(xì)菌培養(yǎng)。54例患兒接受了兩種抗生素的抗感染治療(青霉素類+三代頭孢類者46例，碳青霉烯類+萬古霉素5例)，17例僅選用碳青霉烯類，6例僅選用萬古霉素；14例僅接受甘露醇、11例接受丙種球蛋白等對癥支持治療。為研究化膿性腦膜炎對腦組織的損傷情況，患兒在確診新生兒化膿性腦膜炎并接受有效治療3周后，征得患兒家屬同意，行頭顱核磁、腦電圖及聽覺誘發(fā)電位檢查，治愈患兒在出院前完成以上檢查。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料組間比較采取t檢驗，計數(shù)資料采用2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 足月兒組、早產(chǎn)兒組患兒在發(fā)熱、驚厥及肌張力異常方面差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。足月患兒常有發(fā)熱、驚厥、肌張力升高或降低改變，早產(chǎn)患兒常有呼吸暫停發(fā)作。足月兒組患兒并發(fā)頭顱血腫感染8例，與早產(chǎn)兒組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組合并肺炎、敗血癥均較多見，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 輔助檢查

2.2.1 血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)及腦脊液(CSF)檢查 所有患兒在當(dāng)天完成血常規(guī)、CRP、PCT及腦脊液檢查。兩組患兒靜脈血白細(xì)胞、CRP、PCT均有升高，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；腦脊液細(xì)胞數(shù)、蛋白及糖檢測均符合新生兒化膿性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

Table1Comparisonofclinicalmanifestationsbetweenthetwogroups

項目足月兒組(n=50)早產(chǎn)兒組(n=26)x2P男/女27/2315/111 540 12胎齡(周)38 2±1 234 2±0 92 630 032發(fā)熱3366 940 045驚厥1418 510 026前囟隆起或緊張303 490 064頸阻陽性412 170 124反應(yīng)差35221 940 29納差28162 030 22嘔吐1091 540 49黃疸35202 410 084呼吸暫停32110 570 014肌張力升高或降低1729 630 021原始反射異常1062 130 179肺炎36201 890 36敗血癥20121 670 41消化道感染334 510 073局部皮膚感染223 690 060泌尿道感染314 570 059頭顱血腫感染8012 300 009

2.2.2 血培養(yǎng)及腦脊液培養(yǎng)結(jié)果 所有患兒均多次送檢血培養(yǎng)及腦脊液培養(yǎng)檢查，足月兒組血培養(yǎng)陽性16例(32%)，早產(chǎn)兒組血培養(yǎng)陽性9例(34.6%),兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；足月兒組 CSF 培養(yǎng)陽性9例(18%)，早產(chǎn)兒組 CSF培養(yǎng)陽性5例(19.2%)，兩組間差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。足月兒組中8 例患兒CSF 培養(yǎng)與血培養(yǎng)為同一種細(xì)菌，分別為大腸埃希菌4例，無乳鏈球菌 3 例，溶血葡萄球菌1例；早產(chǎn)兒組中4例患兒CSF培養(yǎng)與血培養(yǎng)為同一種細(xì)菌，分別為無乳鏈球菌2例，大腸埃希菌2例，見表2、3。

2.3 臨床短期預(yù)后評估 76例患兒平均住院時間29.6d，無死亡病例。出院時痊愈(臨床正常、腦脊液正常、無并發(fā)癥)53例(69.7%)，好轉(zhuǎn)23例(30.2%)。28.9%的患兒頭顱核磁檢查存在不同程度腦損傷，早產(chǎn)患兒發(fā)生腦出血、腦白質(zhì)異常信號改變及聽覺誘發(fā)電位異常的機(jī)率較足月患兒增大，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

Table2Comparisonoftheresultsofvenousbloodandcerebrospinalfluidinthetwogroups

項目足月兒組(n=50)早產(chǎn)兒組(n=26) 2P靜脈血 白細(xì)胞 (×109/L)18±412±62 780 06 CRP增高 (>8mg/L)36(72．0)17(65 4)0 060 9 PCT升高 (>2ng/ml)40(80．0)20(76 9)0 040 8 血培養(yǎng)陽性16(32．0)9(34 6)2 110 3腦脊液 白細(xì)胞 (×106/L)160(571198)117(69986)-1 320 4 蛋白質(zhì) (mg/L)1247(6911807)1641(8261946)-2 610 32 葡萄糖 (mmol/L)2 2±1 51 7±1 30 30 42 CSF培養(yǎng)陽性9(18．0)5(19 2)2 10 29

表3 兩組患兒病原菌分布比較(n)Table 3 distribution of pathogenic bacteria in the two groups

3 討論

新生兒時期，化膿性腦膜炎的發(fā)病率高于其他時段的嬰幼兒[7]，但由于新生兒前囟及骨縫未閉,顱骨較其他年齡組易分離,因此嘔吐、前囟飽滿或隆起等顱壓增高表現(xiàn)較晚或不明顯，且驚厥癥狀及腦膜刺激征表現(xiàn)不典型，故新生兒化膿性腦膜炎常缺乏特異的癥狀和體征，早期診斷不易。本研究發(fā)現(xiàn)，足月患兒多數(shù)有發(fā)熱表現(xiàn)，早產(chǎn)患兒發(fā)生呼吸暫停比例大，故對于不明原因或臨床無法解釋的發(fā)熱和呼吸暫?；純阂叨染杌撔阅X膜炎的可能，建議行顱內(nèi)感染的篩查，以免漏診。同時本研究中共有8例患兒有頭顱血腫，其中6例并發(fā)血腫感染，目前尚未見頭顱血腫與化膿性腦膜炎的相關(guān)性研究報道。由于血腫感染引發(fā)的發(fā)熱等癥狀會影響臨床對化膿性腦膜炎并發(fā)癥及治療療效的判斷，故需仔細(xì)檢查血腫的局部改變，必要時需外科局部清創(chuàng)治療。

Table4Comparisonofshort-termprognosisbetweenthetwogroups

項目足月兒組早產(chǎn)兒組 2P平均住院時間(d)25±431±96 420 048治愈39(78 0)14(53 8)5 560 046好轉(zhuǎn)11(22 0)12(46 2)5 940 042腦電圖中度及以上異常314 360 12聽覺誘發(fā)電位檢查異常239 420 02頭顱MRI檢查 硬腦膜下積液103 020 29 腦積水11?0 41 腦出血258 720 013 腦膿腫00?0 41 腦梗塞103 020 29 腦萎縮103 020 29 腦軟化012 610 34 腦白質(zhì)異常信號3610 240 01

新生兒化膿性腦膜炎患兒外周血液感染相關(guān)指標(biāo)同樣無特異性，同其他部位感染一樣，大多有C反應(yīng)蛋白及降鈣素原升高。有研究[8]認(rèn)為，PCT 在細(xì)菌性腦炎中異常增高的程度與感染的嚴(yán)重程度相關(guān),白細(xì)胞計數(shù)可能出現(xiàn)升高，也可表現(xiàn)為正常，嚴(yán)重的顱內(nèi)感染亦可出現(xiàn)白細(xì)胞計數(shù)減少。本研究發(fā)現(xiàn)，足月患兒以白細(xì)胞計數(shù)升高為主，而早產(chǎn)患兒則多數(shù)有白細(xì)胞減少，這可能與早產(chǎn)兒自身免疫功能不成熟和感染重有關(guān)。本資料中新生兒化膿性腦膜炎血培養(yǎng)率為32.9%，腦脊液培養(yǎng)陽性率為18.4%。病原菌檢出率低考慮主要與以下原因有關(guān)：新生兒化膿性腦膜炎臨床表現(xiàn)不典型，常在抗生素應(yīng)用后才進(jìn)行腦脊液檢查，導(dǎo)致腦脊液細(xì)菌檢出率較低；其次，很多患兒住院前在門診或基層醫(yī)院已用過抗生素。

引起新生兒化膿性腦膜炎的病原菌在不同國家、不同地區(qū)會有所差異。法國的一項對覆蓋全國61%范圍的252家兒科病房、共444例新生兒細(xì)菌性腦膜炎的調(diào)查研究顯示, 該病的病原體以無乳鏈球菌(GBS，59%) 、大腸桿菌(28%) 多見, 認(rèn)為GBS是新生兒細(xì)菌性腦膜炎的主要病原菌, 而大腸桿菌是早產(chǎn)兒感染最常見的細(xì)菌[9]。英國Okike 等[10]的研究也表明, GBS是引起新生兒腦膜炎的主要細(xì)菌,占56.7%； 其次為大腸桿菌(14.7%) 、 肺炎鏈球菌(5.9%) 等。國內(nèi)引起新生兒腦膜炎的病原菌報道不同地區(qū)有所差異, 但以大腸埃希菌較多見[6], 近幾年國內(nèi)有關(guān)GBS 感染的報道較前明顯增多[11]，已成為我國不少經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)足月兒細(xì)菌性腦膜炎的首要致病菌[12]。本研究中引起化膿性腦膜炎的細(xì)菌以大腸埃希菌( 7.9%) 占首位,其次為無乳鏈球菌(6.6%)，與其他研究一致[ 11，13]。大腸埃希菌和GBS寄居在正常人的生殖道和腸道，其病原菌暴露的高風(fēng)險時期為分娩期。分娩時，大腸埃希菌和GBS可通過垂直傳播感染新生兒，分娩后期因腸道免疫因子分泌不足及新生兒腸道黏膜通透性較大等因素， 故新生兒成為感染的高危人群[14-15]。此外，大腸埃希菌的抗體是IgM,其難以通過胎盤，導(dǎo)致新生兒對大腸埃希菌缺乏免疫力[16]，故新生兒成為大腸埃希菌和GBS感染的高危人群。歐美等發(fā)達(dá)國家認(rèn)為預(yù)防新生兒GBS 感染最關(guān)鍵的因素是識別母親妊娠期定植菌情況[17]，研究表明，妊娠期普遍篩查和產(chǎn)時抗生素預(yù)防應(yīng)用可顯著降低新生兒早發(fā)型GBS感染的風(fēng)險[18]。由于經(jīng)濟(jì)條件和重視程度不夠等原因，我國目前只有少數(shù)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)開展了晚期孕婦GBS的篩查工作，產(chǎn)科及新生兒科醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對GBS感染的認(rèn)識，必要時盡早完善相關(guān)篩查及抗感染治療。

新生兒化膿性腦膜炎的后遺癥發(fā)生率因國家、地區(qū)、文化、經(jīng)濟(jì)等差異而不同。在發(fā)達(dá)國家，20%～58%新生兒化膿性腦膜炎存活者有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[19]。根據(jù)病原菌不同，其后遺癥發(fā)生的風(fēng)險亦不同。在新生兒化膿性腦膜炎中，革蘭陰性菌感染的患兒預(yù)后較差[20]。目前國內(nèi)尚未見新生兒化膿性腦膜炎預(yù)后長期研究的相關(guān)報道。本研究中早產(chǎn)兒組的治愈率低于足月兒組，這可能與早產(chǎn)兒組因社會因素等原因放棄治療有關(guān)；治愈患兒中，早產(chǎn)兒組住院天數(shù)整體較足月兒組長；患兒頭顱MRI檢查發(fā)現(xiàn)28.9%的患兒存在不同程度的腦損傷，其中以腦白質(zhì)異常信號改變和腦出血多見，尤其是早產(chǎn)患兒發(fā)生腦出血、腦白質(zhì)異常信號改變和聽覺誘發(fā)電位異常的機(jī)率更大，提示早產(chǎn)患兒遠(yuǎn)期發(fā)生腦功能障礙及聽力損傷的機(jī)率較足月患兒更大。

4 結(jié)論

新生兒化膿性腦膜炎的臨床表現(xiàn)不典型，臨床實踐中需要細(xì)致觀察臨床癥狀及體征，抗生素應(yīng)用前早期行腰穿檢查，綜合分析腦脊液常規(guī)、生化及培養(yǎng)，以期早期診斷與治療，并根據(jù)病原菌檢查早期更換有效抗生素，以期提高生存率， 降低死亡率及神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率。

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