張志華，顧天翊，陳柳瑩，陸倫根

目前，防治脂肪肝的主要措施包括去除病因、治療原發(fā)病、調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)、運動和藥物治療等，但至今仍缺乏理想的特效藥物[1，2]。抗氧化劑還未被臨床確認(rèn)為真正有效，胰島素增敏劑在改善胰島素敏感性的同時普遍增加患者體質(zhì)量，存在一定的副作用[2]。門冬氨酸鳥氨酸（L-ornithine L-aspartate，LOLA）進(jìn)入體內(nèi)被分解為鳥氨酸和門冬氨酸，前者直接參與尿素循環(huán)，可結(jié)合氨等有毒物質(zhì)，促進(jìn)肝臟三羧酸循環(huán)，提供肝細(xì)胞能量，有效降酶，而后者還參與肝細(xì)胞內(nèi)核酸的合成，促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)[3]。本研究對LOLA治療脂肪肝的臨床療效進(jìn)行了Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 檢索范圍包括中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普數(shù)據(jù)庫（CQVIP）、PubMed、EMBASE、Medline和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫。關(guān)鍵詞有“門冬氨酸鳥氨酸”、“瑞甘”、“雅博司”、“L-ornithine L-aspartate”、“LOLA”、“l(fā)-ornithine-l-aspartate”、“aspartate and ornithine”和/并“脂肪肝”、“酒精性脂肪肝”、“非酒精性脂肪肝”、“Fatty liver”、“NAFLD”、“AFLD、“nonalcoholic fatty liver disease”、“alcoholic liver disease”等，檢索時間為自建庫至2017年7月20日。檢索語種包括中文和英文。納入標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)對照試驗、盲法與否不受限制；酒精性和非酒精性脂肪肝；治療組為門冬氨酸鳥氨酸，對照組不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：動物或細(xì)胞研究、綜述、文摘、病例報道、經(jīng)驗總結(jié)類文獻(xiàn)。

1.2 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價 由兩名作者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分別對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選[4-6]。按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.3版中的偏倚風(fēng)險評估工具評估文獻(xiàn)質(zhì)量，應(yīng)用Jadad 5分量表進(jìn)行評分，1～3分為低質(zhì)量文章，≥4 分為高質(zhì)量文章[7，8]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 對于數(shù)量少的文獻(xiàn)，進(jìn)行描述性分析。應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。分類變量采用比值比（odds ratio，OR）作為效應(yīng)量，連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD），各效應(yīng)量均采用95%CI表示。采用I2檢驗納入研究結(jié)果的異質(zhì)性。當(dāng)合并研究間存在異質(zhì)性（I2≥50%，P≤0.1）時，分析異質(zhì)性原因，同時選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。當(dāng)合并研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2＜50%，P＞0.1）時，則采用固定效應(yīng)模型分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義[16]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 自7大數(shù)據(jù)庫中共檢索到112篇文獻(xiàn)（其中英文42篇，中文70篇）。經(jīng)初步排除15篇，閱讀文題和摘要，排除97篇，閱讀剩余31篇，最終納入9篇中文隨機(jī)對照試驗[9-17]，共計727例患者。

2.2 納入研究基本信息和風(fēng)險偏倚評價 見表1和表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 Cochrane風(fēng)險偏倚評估和Jadad評分

2.3 總膽固醇（TC）的變化 2篇文獻(xiàn)[9，10]報道了血TC水平變化，包括172例患者（LOLA組86例，常規(guī)治療組86例），異質(zhì)性檢驗顯示I2=59%，P=0.12，提示兩研究間具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)值 MD=-3.04，95%CI[-3.76，-2.31]，Z=8.25，P＜0.00001，菱形完全居于中線的左側(cè)，提示LOLA相對于常規(guī)治療組可以顯著降低脂肪肝患者血清TC水平（圖1）。

圖1 兩組血清TC水平降低情況比較

2.4 甘油三脂（TG） 2篇研究[9，10]報道了TG水平，納入病例172例，LOLA組86例，常規(guī)治療組86例，異質(zhì)性檢驗顯示 x2=17.03，P＜0.0001，I2=94%，提示各研究間具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)值MD=-1.60，95%CI[-2.55，-0.65]，Z=3.31，P=0.0009，菱形完全居于中線的左側(cè)，提示LOLA相對于常規(guī)治

療組可以顯著降低脂肪肝患者的TG水平。

2.5 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST） 2篇研究[12，17]報道了ALT水平，共納入186例患者，試驗組95例，對照組91例。異質(zhì)性檢驗顯示x2=11.92，P=0.0006，I2=92%，提示上述研究間具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)值MD=-34.04，95%CI[-61.73，-6.35]，Z=2.41，P=0.02，菱形完全居于中線的左側(cè)，提示LOLA降低脂肪肝患者ALT水平顯著優(yōu)于維生素C組，同樣的情形也見于血清AST。

2.5 總膽紅素（TBIL） 2篇研究[14，15]報道了TBIL水平，納入病例186例，每組均為93例，異質(zhì)性檢驗顯示x2=0.18，P=0.67，I2=0%，提示兩研究間具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)值MD=-14.92，95%CI[-20.70，-9.15]，Z=5.07，P＜0.00001，菱形完全居于中線的左側(cè)，提示LOLA相對于對照組可以顯著降低脂肪肝患者TBIL水平。

2.6 其他指標(biāo) 曹寧芬等[17]進(jìn)行了LOLA顆粒與維生素C對比治療脂肪肝的臨床觀察，納入117例患者，LOLA組57例，對照組60例，治療3個月。治療后LOLA組GGT和高密度脂蛋白（HDL-C）水平均顯著下降，而維生素C組降低程度不明顯。

3 討論

脂肪肝在臨床上不是單獨的疾病而是一種臨床癥候群，主要系肝臟發(fā)生脂肪變，會直接對肝功能造成嚴(yán)重影響。肝臟參與脂質(zhì)代謝，其作用為其他器官所不可替代[9，18]。臨床上需要根據(jù)脂肪肝患者的病況給予針對性的治療才能起到明顯的作用，而由于LOLA具有激活肝臟解毒的關(guān)鍵酶，并直接參與肝細(xì)胞中氨的代謝，可以對人體有害的自由基進(jìn)行徹底清除，清除肝臟細(xì)胞中的脂肪[9]，同時能加強(qiáng)肝臟的排毒功能，為肝細(xì)胞提供能量，修復(fù)肝細(xì)胞。因此，臨床上開始逐漸應(yīng)用其治療脂肪肝患者。

通過系統(tǒng)檢索，本次Meta分析納入9篇中文臨床研究，數(shù)量較少，主要因為LOLA在臨床上多被用來治療嚴(yán)重肝臟疾病后期的嚴(yán)重并發(fā)癥如肝性腦病，而在治療肝臟疾病早期如脂肪肝上的研究仍較少，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)學(xué)者進(jìn)行LOLA治療脂肪肝研究的相關(guān)Meta分析。

本研究分析結(jié)果顯示，脂肪肝患者使用LOLA治療半個月至3個月后，臨床有效率分別顯著高于常規(guī)治療、維生素C和異甘草酸鎂。在9篇研究中剔除1篇應(yīng)用顆粒劑者，合并8篇LOLA針劑治療脂肪肝患者的臨床研究，其總有效率顯著高于對照組。LOLA與常規(guī)治療相比，還可以顯著降低血TC和TG水平；與維生素C相比，能顯著降低血清ALT和AST水平；與異甘草酸鎂組對比，還可以顯著降低血清AST和TBIL水平。此外，曹寧芬等人的研究[17]顯示LOLA相比維生素C還可顯著降低患者血清GGT和HDL-C。本次研究有8篇文獻(xiàn)均為脂肪肝患者，資料顯示脂肪肝的發(fā)生率較高[19]，35.7%慢性乙型肝炎和55.7%慢性丙型肝炎患者伴有脂肪肝[20]，且嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量，而本次Meta分析結(jié)果顯示LOLA治療脂肪肝可能具有顯著的療效。

本次研究納入的文獻(xiàn)中有4篇未提及不良反應(yīng)情況[9，11，14，15]，有 2 篇報道試驗組和對照組均未發(fā)生不良反應(yīng)[12，13]，有 1 篇指出用藥安全[17]，1 篇描述LOLA組有3例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭暈等胃腸道不良反應(yīng)，在減慢滴速后癥狀消失[16-20]，還有1篇LOLA組和常規(guī)治療組出現(xiàn)頭暈病例，分別為1例和4例，心悸1例和2例，嘔吐2例和3例，LOLA組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.3%，常規(guī)治療組為21.7%，兩組對比有顯著性差異（P＜0.05）[10]?？傮w來看，LOLA用于治療脂肪肝患者比較安全。

LOLA組與常規(guī)治療組相比，3篇總有效率的研究[9-11]具有同質(zhì)性，另2篇關(guān)于TC和TG的研究[10,11]，具有異質(zhì)性。合并研究結(jié)果仍然顯示觀察藥物的有效性。

本研究的局限性在于，未明確給出脂肪肝的病因，因此病例組可能存在嚴(yán)重的不均一性或選擇偏倚。病毒性肝炎固然可以合并存在脂肪肝，但顯然不是主要的疾病人群。由于LOLA主要用來治療肝性腦病，針對脂肪肝患者的臨床研究有限，致使本次納入研究數(shù)量較少。按對照組干預(yù)措施不同進(jìn)行分組后，滿足Meta分析指標(biāo)的納入研究多為2～3篇，部分指標(biāo)僅有1篇研究提及，僅能進(jìn)行描述性分析哪種藥物治療效果較好。納入所有文獻(xiàn)均為國內(nèi)研究，整體納入研究質(zhì)量偏低，主要為試驗實施的具體細(xì)節(jié)不夠詳細(xì)，未提及隨機(jī)方法、分配隱藏方法和是否盲法，Jadad評分量表多在1～3分，說明研究質(zhì)量較低。

綜上所述，本次Meta分析結(jié)果顯示，LOLA治療脂肪肝患者效果優(yōu)于常規(guī)治療、維生素C和異甘草酸鎂，可顯著改善患者肝功能及血脂指標(biāo)，并可提高患者的生命質(zhì)量。雖然總體上納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，質(zhì)量不高，但本文對于應(yīng)用LOLA治療脂肪肝患者的探索仍具有一定的臨床意義，不過關(guān)于LOLA治療脂肪肝患者的確切效果還需要進(jìn)行多中心、大樣本的臨床對照試驗來進(jìn)行驗證。

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