李卓伶 程 鵬 程青青 何東儀 沈 杰 岳 濤 朱 琦 汪榮盛△

（1.揚州大學醫(yī)學院，江蘇 揚州 225001；2.上海市光華中西醫(yī)結合醫(yī)院，上海 200052）

類風濕關節(jié)炎（RA）是一種高度致殘性自身免疫性疾病，以進行性骨侵蝕及骨破壞為主要特征。RA的原因及發(fā)病機制尚不明確，所以沒有治愈的療法，治療本病以控制病情，減輕患者病痛為主［1］。目前已證實，早期強化治療可以改善RA的長期預后［2］。中醫(yī)學在治療RA方面有非常豐富的寶貴經(jīng)驗及優(yōu)勢，大量文獻報告［3-4］證實，中醫(yī)藥可以利用其多靶點、多環(huán)節(jié)、多層次的作用機制，提高RA的治療效果、緩解RA病情、降低患者致殘率、改善生活質(zhì)量、減少或避免西藥的部分不良反應，從而可能獲取比西藥或中藥單獨治療更好的療效，使患者在RA的長期治療中獲益。因此，筆者提倡中藥制劑聯(lián)合小劑量西藥聯(lián)合治療RA。雙烏風濕合劑是上海市光華中西醫(yī)結合醫(yī)院前輩老專家陳之才教授的經(jīng)驗方，臨床用以治療寒濕痹阻型類風濕關節(jié)炎，療效確切。本研究通過隨機對照試驗評價其對中度RA（寒濕痹阻證）急性發(fā)作期的臨床療效和安全性，為今后深入研究和臨床推廣建立基礎?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1．1 病例選擇 1）診斷及辨證標準：診斷標準及急性發(fā)作期的判斷參考美國風濕病協(xié)會1987年修訂的RA分類標準［5］及2010年ACR和EULAR提出的RA分類標準［6］執(zhí)行。中醫(yī)辨證標準根據(jù)國家中醫(yī)藥管理局《22個專業(yè)95個病種中醫(yī)診療方案（合訂本）》中尪痹（類風濕關節(jié)炎）中醫(yī)診療方案（試行）寒濕痹阻證［7］執(zhí)行。癥狀表現(xiàn)為肢體關節(jié)冷痛，局部腫脹，屈伸不利，關節(jié)拘急，局部畏寒，得寒痛劇，得熱痛減，皮色不紅，舌胖，舌質(zhì)淡暗，苔白膩或白滑，脈弦緩或沉緊。疾病活動度的分度以 DAS28（ESR）值為分度［8］。 2）入選標準：（1）疾病活動度符合：3．2＜DAS28［血沉（ESR）］≤5．1 為中度；疾病處于急性發(fā)作期；（2）年齡18～65歲，性別不限；（3）篩查時如果受試者正在口服糖皮質(zhì)激素，則劑量（相當于潑尼松的劑量）必須穩(wěn)定在≤10 mg/d至少已4周。如果受試者正在服用NSAIDs，則劑量至少已穩(wěn)定4周。如果在入選試驗前受試者已接受甲氨蝶呤和（或）來氟米特的治療，至少需接受治療3個月，且劑量穩(wěn)定已至少4周。（4）受試者同意配合接受相關檢查、治療并參與此次臨床療效評價，受試之前被告知觀察隨訪過程中的相關情況及注意事項，并且簽署知情同意書。3）排除標準：（1）患有累及關節(jié)的其他風濕性疾病者，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、干燥綜合征、強直性脊柱炎、痛風等；（2）對試驗藥物過敏或過敏體質(zhì)的患者；（3）妊娠與哺乳期及打算近期受孕的婦女；（4）受試者在4周內(nèi)使用過與試驗有關的病情緩解藥物 （氯喹、青霉胺、柳氮磺胺吡啶等）；（5）依從性差者或正在參加其他藥物試驗者。

1．2 病例資料 選擇2011年6月至2013年6月上海市光華中西醫(yī)結合醫(yī)院關節(jié)內(nèi)科門診及住院RA（寒濕痹阻證）患者132例，隨機分為治療組與對照組各66例。分組方法：由SAS9．0軟件包生成隨機數(shù)字表并制作隨機卡片，按照隨機卡片由計算機產(chǎn)生序號、隨機數(shù)及分組數(shù)，制成隨機卡裝信封密封備用。合格受試者按進入臨床的先后順序入組，拆開號碼相同的信封，按信封內(nèi)卡片規(guī)定的分組進行治療。治療組男性20例，女性 46 例；年齡（52．29±9．17）歲；病程 2～160 個月，平均（77．39±65．94）個月。 對照組男性 17 例，女性49 例；年齡（54．46±9．52）歲；病程 2～240 個月，平均（82．46±67．42）個月。 兩組病例病程、年齡、性別等臨床資料分布經(jīng)比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。在治療過程中，治療組有9例患者脫落（3例失訪，4例因出現(xiàn)肝損傷，1例出現(xiàn)腹瀉，1例出現(xiàn)頭暈脫發(fā)），完成試驗者共傷57人；對照組有8例患者脫落（2例因白細胞減少，5例因肝損傷，1例失訪），完成試驗者共58人。

1．3 治療方法 1）對照組予（1）甲氨蝶呤片（上海信誼藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H31020644，批號：20100201，規(guī)格：2．5 mg/片），口服，每次 10 mg，每周 1次，餐后服。（2）來氟米特（福建匯天生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H2010550，批號：20100120，規(guī)格：10 mg/片），口服，每次 10 mg，每日 1 次，餐后服。 2）治療組在對照組基礎上予雙烏風濕合劑 （上海市光華中西醫(yī)結合醫(yī)院制劑室批量生產(chǎn)，批號：YZ120192，規(guī)格：500 mL/瓶）。每日3次，每次20 mL，餐后服。兩組均連續(xù)觀察3個療程，每個療程為4周。

1．4 觀察指標 1）臨床觀察指標：關節(jié)腫脹數(shù)SJC、關節(jié)疼痛數(shù)TJC、受試者整體狀況評估VAS評分、生活質(zhì)量HAQ評分。2）實驗室指標：ESR、C反應蛋白（CRP）。 3）病情活動評分［8］（DAS28）：采用歐洲風濕病聯(lián)盟（EULAR）的標準［8］執(zhí)行。4）中醫(yī)證候積分變化：參照《22個專業(yè)95個病種中醫(yī)診療方案（合訂本）》中尪痹（類風濕關節(jié)炎）中醫(yī)診療方案（試行）寒濕痹阻證特點［7］，主癥按其病情無、輕、中、重程度分別賦予 0 分、1分、2分、3分；次證則賦予0分、1分。5）安全性指標：生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)糞潛血、肝腎功能、心電圖、胸部X線平片。6）不良反應評價：試驗過程中，若出現(xiàn)不良反應，必須如實記錄其發(fā)生時間、具體表現(xiàn)、處理措施等，并記錄分析原因，及時判斷不良反應的發(fā)生是否與試驗用藥有關，并判斷事件嚴重程度，據(jù)此計算不良反應的發(fā)生率。

1．5 中醫(yī)療效評估標準 治療0周、4周、8周、12周評估，參照《22個專業(yè)95個病種中醫(yī)診療方案（合訂本）》［7］。臨床緩解：中醫(yī)臨床癥狀基本緩解，癥狀積分減少≥70%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀明顯改善，癥狀積分減少≥50%，＜70%；有效：中醫(yī)臨床癥狀好轉(zhuǎn)，癥狀積分減少≥20%，＜50%；無效：中醫(yī)臨床癥狀無改善，甚或加重，癥狀積分減少不足20%。計算方法（尼莫地平法）為有效率＝［（治療前積分－治療后積分）/治療前積分］×100%。

1．6 統(tǒng)計學處理 應用SPSS19．0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示。兩組間的比較采取t檢驗，不符合正態(tài)分布或方差不齊者用秩和檢驗，采用配對t檢驗比較組內(nèi)前后的差異，計數(shù)資料采用頻數(shù)（構成比）進行統(tǒng)計描述，兩組治療前后的變化采用χ2檢驗或非參數(shù)檢驗。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側檢驗。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2．1 兩組中醫(yī)療效比較 見表1。治療12周后，兩組總有效率比較，治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。

表1 兩組中醫(yī)臨床療效比較（n）

2．2 兩組治療前后關節(jié)腫脹數(shù)、壓痛數(shù)比較 見表2。兩組治療前關節(jié)腫脹數(shù)、壓痛數(shù)差異無統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。治療4周后，治療組關節(jié)壓痛數(shù)明顯下降（P＜0．05）；治療8周、12周后，兩組關節(jié)腫脹數(shù)及壓痛數(shù)均較本組治療前明顯減少（P＜0．05 或 P＜0．01）；在第 12周，治療組關節(jié)壓痛數(shù)明顯低于對照組（P＜0．05）。

2．3 兩組治療前后晨僵時間、ESR、CRP比較 見表3。兩組治療前晨僵時間、ESR、CRP差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。 治療 4、8、12 周，兩組各指標均較治療前明顯降低（P＜0．05）；治療第 8、12 周，治療組晨僵時間較對照組更短（P＜0．05）；治療第 12周，治療組 ESR 較對照組更低（P＜0．05）。兩組CRP比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。

表2 兩組治療前后關節(jié)腫脹數(shù)、壓痛數(shù)比較（個，±s）

表2 兩組治療前后關節(jié)腫脹數(shù)、壓痛數(shù)比較（個，±s）

與本組治療前比較，*P＜0．05，**P＜0．01；與對照組同時間段比較，△P＜0．05，△△P＜0．01。 下同。

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表3 兩組治療前后晨僵時間、ESR、CRP比較（±s）

表3 兩組治療前后晨僵時間、ESR、CRP比較（±s）

組 別 時 間 晨僵時間（m i n）治療組 0 周 8 3．5 6±4 4．2 8（n＝5 7） 4 周 5 5．8 3±3 1．9 2**8 周 3 4．8 5±2 8．2 0**△1 2 周 2 6．2 1±2 5．8 6**△△對照組 0 周 8 3．4 1±4 2．8 2（n＝5 8） 4 周 6 0．6 1±3 9．1 7*8 周 5 2．9 2±3 7．5 8*1 2 周 4 3．6 4±3 6．8 0**E S R（m m/h） C R P（m g/L）4 9．1 1±2 9．0 0 2 8．6 2±1 2．5 3 3 3．2 4±2 8．9 5 1 5．5 5±2 1．0 3**2 7．2 7±2 4．1 6**1 1．6 9±1 8．4 4**8．2 6±5．8 2**△ 9．8 6±1 3．0 3**4 3．6 7±2 2．2 4 2 9．2 3±1 4．3 6 3 8．4 0±2 3．7 3 1 3．8 4±1 5．5 7**3 2．5 3±2 1．3 7*1 1．4 4±1 6．3 7**1 4．2 4±9．1 1** 4．9 6±1．2 1**

2．4 兩組治療前后受試者整體狀況VAS評分、中醫(yī)證候積分、DAS28評分及生活質(zhì)量HAQ評分比較見表4。兩組治療8周、12周，受試者整體狀況VAS評分DAS28評分及生活質(zhì)量HAQ評分均較治療前明顯降低（P＜0．05）。同時，治療組的受試者整體狀況VAS評分改善情況優(yōu)于對照組 （P＜0．05）。從治療4周開始，治療組的中醫(yī)證候積分較治療前明顯降低，且低于對照組（均P＜0.05）；對照組僅在治療12周，中醫(yī)證候積分才較治療前明顯減少（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后受試者整體狀況VAS評分、中醫(yī)證候積分、DAS28 評分、HAQ 評分比較（±s）

表4 兩組治療前后受試者整體狀況VAS評分、中醫(yī)證候積分、DAS28 評分、HAQ 評分比較（±s）

組 別 時 間 受試者整體狀況V A S評分（m m）治療組 0周 6 5．2 1±1 8．7 1（n＝5 7） 4 周 5 5．8 3±3 1．9 2 8 周 3 9．4 4±1 6．1 7*△1 2 周 3 0．7 0±1 2．7 6*△△對照組 0周 6 2．3 2±1 9．8 0（n＝5 8） 4 周 5 3．0 0±1 6．8 9*8 周 4 6．7 8±1 5．7 8**1 2 周 4 3．3 2±1 5．7 9**中醫(yī)證候積分（分）1 4．1 2±4．1 8 6．6 7±2．8 2**△△5．8 5±3．0 0**△△5．7 4±2．0 1**△△1 5．5 2±4．9 2 1 2．4 2±4．8 6 9．8 3±6．1 4 8．0 2±5．4 8*H A Q評分（分）4．3 2±0．1 9 1．3 5±0．5 5 2．9 0±0．0 8 0．8 3±0．3 2 2．5 0±0．0 6**0．2 8±0．2 4**2．1 8±0．0 5**0．2 1±0．1 3**4．1 5±0．8 3 1．5 1±0．3 2 2．5 8±1．0 5* 1．0 5±0．5 8 2．2 0±1．0 6**0．2 0±0．0 3**1．7 9±0．0 7**0．1 5±0．0 8**D A S 2 8評分（分）

2.5 安全性評價 共有132例患者納入安全性分析。治療組有6例發(fā)生不良反應，其中4例因出現(xiàn)肝損，1例出現(xiàn)腹瀉，1例出現(xiàn)頭暈脫發(fā)，分別在4周、8周后脫落。對照組有7例發(fā)生不良反應，考慮與治療藥物肯定有關（2例因白細胞減少，5例因肝損傷），其中2例在8周后退出研究，不良反應于停藥后緩解，其他均未終止試驗，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)。兩組不良事件均與雙烏風濕合劑無直接聯(lián)系，其發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討 論

RA以關節(jié)腫脹、疼痛、僵直、畸形和功能障礙為主要臨床表現(xiàn)，急性發(fā)作期則以關節(jié)滑膜炎癥加重為主，極易致殘，所以控制疾病的急性發(fā)作是其關鍵。在其活動期以寒熱為綱是臨床實用之法。多數(shù)醫(yī)家認為，早中期以濕熱阻絡、寒濕阻絡、寒熱錯雜證為多見。研究表明，寒濕痹阻型是RA的主要證型之一［9］。經(jīng)文獻研究發(fā)現(xiàn)，RA各型中寒濕痹阻型所占比例較大［10-15］。因此，溫經(jīng)散寒，祛風除濕，舒筋活絡是針對此證的治療大法。雙烏風濕合劑為上海光華中西醫(yī)結合醫(yī)院臨床常用有效方劑，主要由制川草烏、忍冬藤、路路通、秦艽、當歸、紅花、延胡索、生地黃、黨參、茯苓等組成。方以制川烏、草烏辛溫散寒、溫經(jīng)止痛為君藥。配伍忍冬藤祛風通絡、止痹痛；路路通、秦艽通經(jīng)絡，祛風濕，共為臣藥。當歸、紅花、延胡索等藥活血化瘀止痛；生地黃、黨參、茯苓益氣補血為佐，在祛邪的同時亦扶助正氣。此與婁多峰教授治療痹證的觀點相同［16］。全方共湊溫經(jīng)散寒、通絡止痛之效，適用于寒濕痹阻型類風濕關節(jié)炎。

本研究中筆者對132例寒濕阻絡型類風濕關節(jié)炎進行了為期12周的隨機對照研究，結果顯示，在觀察項目中，雖然在ESR、CRP等指標的改善方面，兩組并無明顯差異，但是，治療組的壓痛關節(jié)數(shù)、晨僵持續(xù)時間、受試者整體狀況VAS評分，分別在第8周、12周后改善情況優(yōu)于對照組 （P＜0.05或P＜0.01），ESR在第12周后治療組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。提示雙烏風濕合劑能有效改善患者僵痛癥狀，降低疾病活動度。兩組中醫(yī)證候療效比較，治療組的總有效率為82.46%，優(yōu)于對照組的65.52%（P＜0.05），而治療組中醫(yī)證候積分在第4周就顯著優(yōu)于對照組（P＜0.01），提示雙烏風濕合劑對于寒濕痹阻型RA確有療效。在藥物安全性方面，兩組中發(fā)生的不良事件均與雙烏風濕合劑無直接聯(lián)系，均為合并使用的甲氨蝶呤、來氟米特的常見副作用，提示雙烏風濕合劑安全性良好。因此，雙烏風濕合劑治療寒濕痹阻型中度RA安全有效。當前，我國類風濕關節(jié)炎的發(fā)病率有著逐年上升趨勢，嚴重危害人民群眾的身體健康。自制制劑雙烏風濕合劑療效確切，服用方便，安全性好，值得進一步系統(tǒng)研究和推廣應用。

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