蔣凱林，黃慈輝，林潼，溫俊茂，蘇麒如，吳偉

心力衰竭（心衰）是由心臟疾病導(dǎo)致心功能不全的一組臨床綜合征，是全球關(guān)注的健康問題，患病人數(shù)大約為2 600萬，其發(fā)病率與死亡率都較高，嚴(yán)重危害人類健康[1,2]。隨著人口老齡化進(jìn)程不斷推進(jìn)，心血管病診療技術(shù)的進(jìn)步，心血管病最終發(fā)展到終末階段，心衰的患病率將呈上升趨勢(shì)[3]。目前臨床上診斷心衰及判斷患者預(yù)后的主要指標(biāo)是血漿B型利鈉肽（BNP）或N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP），2014年中國(guó)心衰診斷和治療指南已將這兩個(gè)指標(biāo)列為評(píng)估慢性心衰嚴(yán)重程度和預(yù)后的Ⅰ類A級(jí)證據(jù)[4]，但因這兩個(gè)指標(biāo)檢測(cè)容易受多種因素影響，如患者的年齡、性別、體重、肺功能、腎功能等，其臨床應(yīng)用受限，生物變異度比較大。因此，近年來很多學(xué)者開始研究更具優(yōu)勢(shì)的疾病預(yù)后指標(biāo)，從而提高對(duì)心衰患者預(yù)后的判斷準(zhǔn)確性。目前，有研究顯示，可溶性基質(zhì)裂解素-2（sST2）與 BNP類似，都是反映心肌壓力負(fù)荷情況的生物標(biāo)志物[5]。sST2 是白細(xì)胞介素（IL）-1受體家族成員之一，是一種機(jī)械誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞蛋白，sST2 通過拮抗炎癥因子通路表達(dá)而參與心衰過程[6]，是心肌重構(gòu)潛在的治療靶點(diǎn)[7]。sST2不受年齡、性別、種族、腎功能等因素干擾，可預(yù)測(cè)發(fā)病后30 d、1年的患病和死亡風(fēng)險(xiǎn)，且生物變異性低、穩(wěn)定性高[8]。然而sST2的證據(jù)不夠充分，單一研究難以評(píng)價(jià)其對(duì)心衰的診斷價(jià)值，因此得出的結(jié)論參考價(jià)值有限，需要進(jìn)一步證實(shí)。我們采用Meta分析的方法，匯總分析國(guó)內(nèi)外有關(guān)sST2診斷心衰的研究，評(píng)價(jià)生物標(biāo)記物sST2對(duì)心衰的診斷效果，旨在為sST2的臨床普遍運(yùn)用提供循證依據(jù)。

1　資料與方法

文獻(xiàn)篩選：檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、維普期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)。檢索時(shí)間為從能收集到文獻(xiàn)的最初發(fā)表時(shí)間到2017年3月。英文檢索表達(dá)式為（heart failure[Title/Abstract] OR HF[Title/Abstract]） AND （（（suppression of tumorigenicity -2 [Title/ Abstract] OR ST2[Title/Abstract]） OR soluble ST2[Title/Abstract]） OR sST2[Title/Abstract]） 。中文檢索詞為“sST2或可溶性ST2、心衰”。由2名研究者獨(dú)立檢索并閱讀相關(guān)文獻(xiàn)，如果存在不同意見，參考第三名研究者意見，討論后意見達(dá)成一致。

文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象為心衰患者；研究目的為探討sST2對(duì)心衰的診斷價(jià)值，并有明確的sST2診斷陽性指標(biāo)；文獻(xiàn)能直接或間接提供原始數(shù)據(jù)，可分別計(jì)算出sST2診斷心衰的真陽性值（TP）、假陽性值（FP）、真陰性值（TN）、假陰性值（FN）；若數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表，選擇其中最詳盡的數(shù)據(jù)或最近發(fā)表的文獻(xiàn)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；研究對(duì)象為動(dòng)物、模型；綜述、文摘、社論及病例報(bào)道等文獻(xiàn)資料。

資料提取：由2名研究者獨(dú)立閱讀并提取文獻(xiàn)資料，意見不統(tǒng)一時(shí)，通過討論協(xié)調(diào)解決。提取的信息包括作者、年份、國(guó)家、研究設(shè)計(jì)、患者數(shù)量、患者信息（性別、年齡等）、是否使用盲法、各項(xiàng)參數(shù)的值包括TP、FP、TN、FN、敏感度（SE）、特異度（SP）等。

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用診斷準(zhǔn)確性研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具（QUADAS-2），QUADAS-2由4個(gè)主要方面去評(píng)估質(zhì)量（患者選擇，診斷試驗(yàn)，金標(biāo)準(zhǔn)，失訪、金標(biāo)準(zhǔn)和待評(píng)價(jià)試驗(yàn)檢測(cè)的間隔時(shí)間）。所有組成部分在偏倚風(fēng)險(xiǎn)方面會(huì)被評(píng)估，其中前三部分也會(huì)在臨床實(shí)用性方面被評(píng)估。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：（1）閾值效應(yīng)：對(duì)納入研究的敏感度與特異度間進(jìn)行Spearman相關(guān)分析，以P＜0.05表示異質(zhì)性來源于閾值效應(yīng)，即存在閾值效應(yīng)；若P＞0.05，說明異質(zhì)性并非來源于閾值效應(yīng)。（2）異質(zhì)性檢驗(yàn)：當(dāng)閾值效應(yīng)存在時(shí)，采用總受試者工作特征（SROC） 曲線對(duì)綜合診斷的準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)估；若不存在閾值效應(yīng)，則通過診斷比值比（DOR）的Cochran-Q值進(jìn)行異質(zhì)性分析。若存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)量；若不存在異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型。用I2表示文獻(xiàn)異質(zhì)性大小，I2=[Q-（k-1）]/Q×100%，Q為異質(zhì)性檢驗(yàn)的χ2值，k為納入Meta分析的研究個(gè)數(shù)。若I2＜30%表示不存在異質(zhì)性，30%≤I2≤50%表示存在輕度異質(zhì)性，I2＞50%表示存在高度異質(zhì)性。若異質(zhì)性過大，用Meta回歸、亞組分析探尋異質(zhì)性來源。若不能找出異質(zhì)性來源，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型或作一般描述。（3）診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)：根據(jù)提取的TP、FP、FN、TN合并統(tǒng)計(jì)量，計(jì)算合并敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比、驗(yàn)后概率、ROC曲線下面積、DEEK’S漏斗圖，相關(guān)結(jié)果均用95%可信區(qū)間（CI）表示。其中陽性似然比愈大愈好，表明陽性結(jié)果的正確率高，受檢對(duì)象的患病率高；陰性似然比愈小愈好，提示患病可能性小，陰性結(jié)果正確率高。陽性似然比＞10或陰性似然比＜0.1表示驗(yàn)前概率到驗(yàn)后概率發(fā)生決定性變化，基本可以確定或排除診斷；5＜陽性似然比＜10或0.1＜陰性似然比＜0.2表示驗(yàn)前概率到驗(yàn)后概率發(fā)生中等程度變化；2＜陽性似然比＜5或0.2＜陰性似然比＜0.5表示驗(yàn)前概率到驗(yàn)后概率發(fā)生較小程度變化；1＜陽性似然比＜2或0.5＜陰性似然比＜1表示驗(yàn)前概率到驗(yàn)后概率基本不發(fā)生變化，對(duì)疾病診斷的幫助有限。診斷比值比表示診斷試驗(yàn)的結(jié)果與疾病的聯(lián)系強(qiáng)度，數(shù)值越大則該診斷試驗(yàn)的判別效果越好，若診斷比值比=1，表示該試驗(yàn)無法判別患者與非患者。驗(yàn)后概率相對(duì)驗(yàn)前概率改變?cè)酱?，則該診斷試驗(yàn)被認(rèn)為越重要。曲線下面積是診斷試驗(yàn)的總體的表現(xiàn)，曲線越接近坐標(biāo)軸左上角，曲線下面積越接近于100%，說明該診斷試驗(yàn)的確診或排除價(jià)值越高。用DEEK’S漏斗圖來評(píng)估發(fā)表偏倚。

2　結(jié)果

文獻(xiàn)檢索過程（圖1）：最初通過文獻(xiàn)檢索獲得了299篇文獻(xiàn)，在查重及閱讀標(biāo)題及摘要后，下載并閱讀74篇文獻(xiàn)全文。經(jīng)查重和篩選后最終納入13篇文獻(xiàn)，14項(xiàng)研究數(shù)據(jù)，包括3 665例患者。

圖1　文獻(xiàn)檢索過程

納入文獻(xiàn)的基本特征（表1）：13篇文獻(xiàn)包括8篇中文文獻(xiàn)，5篇英文文獻(xiàn)。其中，1項(xiàng)研究包含2份數(shù)據(jù)，11項(xiàng)研究將心衰作為結(jié)局指標(biāo)，3項(xiàng)研究將射血分?jǐn)?shù)保留或降低的心衰作為結(jié)局指標(biāo)。QUADAS-2評(píng)價(jià)表結(jié)果顯示高質(zhì)量文獻(xiàn)共有8篇。

表1　納入文獻(xiàn)的基本特征

統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析：納入13篇文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：I2=99%，P=0.00，表明納入研究存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。sST2診斷心衰的合并敏感度為 79%（95%CI：0.68～0.86），合并特異度為 69%（95%CI：0.58～0.79）；合并陽性似然比為 2.6（95%CI：1.86～3.53），合并陰性似然比為0.31（95%CI：0.21～0.46）；DOR 為 8.28（95%CI：4.76～14.42），ROC曲線下面積為0.8。敏感度與特異度經(jīng)Spearman相關(guān)分析得P值為0.27，提示不存在閾值效應(yīng)。根據(jù)語言、對(duì)照組特征進(jìn)行亞組分析的結(jié)果見表2：中文文獻(xiàn)及英文文獻(xiàn)的DOR值分別 為 13.89（95%CI：6.43～30.01） 和 4.26（95%CI：2.64～6.88）；住院患者、健康人群對(duì)照組DOR值分別為 7.83（95%CI：3.43～17.91）和 9.61（95%CI：4.38～21.09）。DEEK’S漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚：納入文獻(xiàn)的P值為0.77，發(fā)表偏倚較小。

表2　根據(jù)文獻(xiàn)語言、對(duì)照組特征對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析的結(jié)果

3　討論

本Meta分析評(píng)估了sST2對(duì)心衰的診斷價(jià)值。閾值效應(yīng)不明顯，說明合并敏感度、特異度、DOR能表現(xiàn)出sST2的診斷準(zhǔn)確度。采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并敏感度與特異度分別為79%和69%；合并DOR為8.28。上述結(jié)果表明，sST2對(duì)于診斷心衰有較好的表現(xiàn)。我們也采用了合并ROC曲線及曲線下面積來評(píng)估總的sST2診斷價(jià)值，曲線下面積為0.80，表明sST2對(duì)診斷心衰有中等程度的準(zhǔn)確度。Meta回歸分析結(jié)果顯示，按對(duì)照組特征分組的I2已經(jīng)降為57，說明不同的對(duì)照組是異質(zhì)性的來源之一；按發(fā)表語言分組I2為62，P=0.07，也可考慮為異質(zhì)性的來源。以結(jié)局指標(biāo)作為分組I2=0，但P=0.58,不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入的13篇文獻(xiàn)中，發(fā)表偏倚較小。

目前研究顯示，ST2 是IL-1受體家族的新成員，是心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞受到容量或壓力負(fù)荷變化時(shí)分泌的一種血清蛋白，主要包括分泌型（ sST2） 和跨膜型（ ST2L） 兩種亞型，而 IL- 33 是ST2的功能性配體。研究表明， IL-33/ST2L信號(hào)通路有抗心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化的作用，但生物機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)心肌細(xì)胞產(chǎn)生大量sST2后，可以阻斷IL-33/ST2L的內(nèi)源性心肌保護(hù)作用，進(jìn)而引起心肌重構(gòu)和心室功能障礙，最終導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增高，因此認(rèn)為sST2 是心肌纖維化和心室重構(gòu)的新型標(biāo)志物[8]。

另一方面，sST2在體內(nèi)的生物過程及半衰期尚不清楚，同時(shí)可在多種全身系統(tǒng)性炎癥或免疫性疾病中表達(dá)，缺乏一定的特異性，因此sST2在獨(dú)立診斷心衰方面受到一定限制[22]。sST2 作為血清中可測(cè)得的一種分泌蛋白，其確切的組織來源仍存在爭(zhēng)議[23]，心肌細(xì)胞可能不是 sST2 的惟一來源。據(jù)推測(cè)，心肌在損傷或應(yīng)力作用下，局部組織細(xì)胞釋放前炎癥因子可能激活鄰近細(xì)胞產(chǎn)生sST2[10]。

本Meta分析揭示sST2對(duì)心衰有一定的診斷價(jià)值，表明sST2有進(jìn)一步研究的意義，未來需要確定具體的目標(biāo)應(yīng)用人群和詳細(xì)的機(jī)制。本Meta分析中，以住院患者和健康人群作為對(duì)照組，sST2的診斷價(jià)值也不同，住院患者的DOR比健康人群低，可能與患者復(fù)雜的疾病狀態(tài)有關(guān)。另外，納入文獻(xiàn)大多來自亞洲國(guó)家，其中8篇來自中國(guó)。亞組分析提示，中文文獻(xiàn)可能夸大了sST2的診斷價(jià)值，因此如果要驗(yàn)證我們的結(jié)論，有必要擴(kuò)大地區(qū)及人群范圍進(jìn)行進(jìn)一步研究。亞組分析顯示，各組的異質(zhì)性仍然很大，未能找出異質(zhì)性來源，所以采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。

本Meta分析存在局限性：首先，納入的文獻(xiàn)有限，限制了Meta回歸分析的效果。另外，幾乎所有文獻(xiàn)都有研究設(shè)計(jì)上的缺陷（盲法、對(duì)照組選擇、診斷試驗(yàn)的實(shí)施等），導(dǎo)致納入文獻(xiàn)質(zhì)量不同，從而影響最終分析結(jié)果。

總之，本Meta分析的結(jié)果表明，sST2對(duì)心衰有中等程度的診斷價(jià)值，但仍需要大樣本的高質(zhì)量研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1]Ambrosy AP, Fonarow GC, Butler J, et al. The global health and economic burden of hospitalizations for heart failure: lessons learned from hospitalized heart failure registries[J]. J Am Coll Cardiol, 2014,63(12): 1123-1133. DOI: 10. 1016/j. jacc. 2013. 11. 053.

[2]Rajadurai J, Tse HF, Wang CH, et al. Understanding the epidemiology of heart failure to improve management practices: an Asia-Pacific perspective[J]. J Card Fail, 2017, 23(4): 327-339. DOI: 10. 1016/j.cardfail. 2017. 01. 004.

[3]黃峻. 中國(guó)心力衰竭流行病學(xué)特點(diǎn)和防治策略[J]. 中華心臟與心律電子雜志, 2015, 53(2): 2-3. DOI: 10. 3877/cma. j. issn. 2095-6568. 2015. 2. 002.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì), 中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014[J]. 中華心血管病雜志, 2014, 42(2):98-122. DOI: 10. 3760/cma. j. issn. 0253-3758. 2014. 02. 004.

[5]崔圓, 孫礫賢, 張娜, 等. 血清sST2水平與慢性心力衰竭的相關(guān)性研究[J]. 承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2016, 33(3): 196-198.

[6]Sanada S, Hakuno D, Higgins J, et al．IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanically induced and cardioprotective signaling system[J]. J Clin Invest, 2007, 117(6): 1538-1549．DOI: 10. 1172/JCI30634.

[7]Kohli P, Bonaca MP, Kakkar R, et al. Role of ST2 in non-ST-elevation acute coronary syndrome in the MERLIN-TIMI 36 trial[J]. Clin Chem,2012, 58(1): 257-266．DOI: 10. 1373/clinchem. 2011. 173369.

[8]李珊珊, 高蓉蓉, 張海鋒, 等. sST2和半乳糖凝集素3對(duì)急性心力衰竭短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值[J]. 江蘇醫(yī)藥, 2016, 42(4): 402-404.

[9]崔圓, 金鳳表, 孫瓅賢, 等. 血清GDF-15、sST2、BNP檢測(cè)在慢性心力衰竭患者心功能評(píng)估中的價(jià)值[J]. 山東醫(yī)藥, 2016, 56(17):1-4. DOI: 10. 3969/j. issn. 1002-266X. 2016. 17. 001.

[10]邸玉青, 彭道泉. 可溶性ST2對(duì)慢性心力衰竭患者的診斷價(jià)值探討[J]. 中國(guó)心血管雜志, 2013, 18(5): 334-338. DOI: 10. 3969/j. issn.1007-5410. 2013. 05. 003.

[11]丁兵. IL-33及可溶性ST2在心力衰竭中的價(jià)值和意義[D]. 蘇州:蘇州大學(xué), 2014.

[12]楊陽, 羅義. 心力衰竭患者B型利鈉肽、B型氨基端利鈉肽原和可溶性ST2水平變化及意義[J]. 廣東醫(yī)學(xué), 2013, 34(13): 2022-2026. DOI: 10. 3969/j. issn. 1001-9448. 2013. 13. 027.

[13]趙沙沙. 可溶性ST2和前β-鈉尿肽水平檢測(cè)對(duì)心衰患者的診斷價(jià)值比較[D]. 長(zhǎng)春: 吉林大學(xué), 2013.

[14]袁偉, 顧宇英, 張代富. 心力衰竭患者血清可溶性ST2水平的測(cè)定及其診斷價(jià)值[J]. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2012, 33(2): 175-178. DOI:10. 3724/SP. J. 1008. 2012. 00175.

[15]溫繼梨, 崔曉迎, 陳鳳英. N端腦鈉肽、腦鈉肽及ST2與心力衰竭患者嚴(yán)重程度相關(guān)性分析[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2013, 10(2): 76-77轉(zhuǎn)80. DOI: 10. 3969/j. issn. 1673-7210. 2013. 02. 030.

[16] 戴謙, 吳炯, 郭瑋, 等. 可溶性ST2的檢測(cè)性能評(píng)價(jià)及對(duì)心力衰竭患者的診斷價(jià)值[J]. 中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 37(5): 394-398.DOI: 10. 3760/cma. j. issn. 1009-9158. 2014. 05. 019.

[17]Wojtczak-Soska K, Sakowicz A, Pietrucha T, et al. Soluble ST2 protein in the short-term prognosis after hospitalisation in chronic systolic heart failure[J]. Kardiol Pol, 2014, 72(8): 725-734. DOI: 10. 5603/KP.a2014. 0085.

[18]Aldous SJ, Richards AM, Troughton R, et al. ST2 has diagnostic and prognostic utility for all-cause mortality and heart failure in patients presenting to the emergency department with chest pain[J]. J Card Fail,2012, 18(4): 304-310. DOI: 10. 1016/j. cardfail. 2012. 01. 008.

[19]Mueller T, Gegenhuber A, Leitner I, et al. Diagnostic and prognostic accuracy of galectin-3 and soluble ST2 for acute heart failure[J]. Clin Chim Acta, 2016, 463: 158-164. DOI: 10. 1016/j. cca. 2016. 10. 034.

[20]Santhanakrishnan R, Chong JP, Ng TP, et al. Growth differentiation factor 15, ST2, high-sensitivity troponin T, and N-terminal pro brain natriuretic peptide in heart failure with preserved vs. reduced ejection fraction[J]. Eur J Heart Fail, 2012, 14(12): 1338-1347. DOI: 10. 1093/eurjhf/hfs130.

[21]Wang YC, Yu CC, Chiu FC, et al. Soluble ST2 as a biomarker for detecting stable heart failure with a normal ejection fraction in hypertensive patients[J]. J Card Fail, 2013, 19(3): 163-168. DOI: 10.1016/j. cardfail. 2013. 01. 010.

[22]張曉敏, 高蓉蓉, 徐雪娟, 等. 血清sST2在評(píng)估心力衰竭嚴(yán)重程度及近期預(yù)后中的價(jià)值[J]. 江蘇醫(yī)藥, 2016, 42(6): 645-647.

[23]Bartunek J, Delrue L, Van Durme F, et al. Nonmyocardial production of ST2 protein in human hypertrophy and failure is related to diastolic load[J]. J Am Coll Cardiol, 2008, 52(25): 2166-2174．DOI: 10. 1016/j.jacc. 2008. 09. 027.