叢云燕 林 忠

中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院腫瘤化療科，廣東珠海 519000

肺癌在世界范圍內(nèi)居腫瘤相關(guān)死亡的首位[1]，大多數(shù)肺癌患者在發(fā)現(xiàn)時已是晚期。絕大部分的肺癌患者在初診時腫瘤已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[2]，晚期肺癌患者的主要治療方式為化療。目前臨床中常用的化療方式為以鉑類為基礎(chǔ)的藥物聯(lián)合化療，療程為4～6個周期?；颊咴诮邮芑煵∏榈玫娇刂坪螅枰^續(xù)給予維持治療。對于晚期肺腺癌患者來說化療之后接受是維持治療一種不可或缺的治療方式，因其可延緩疾病的進展，從而可達到提高患者生存質(zhì)量﹑延長患者生存時間的效果[3-4]。本次實驗主要研究培美曲塞同藥維持治療在晚期肺腺癌患者中的作用及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月～2016年7月間我院收取的晚期肺腺癌患者80例。其中男48例，女32例，年齡51～72歲，ⅢB期患者42例，Ⅳ期患者38例。納入標準：（1）經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)證實為ⅢB～Ⅳ期肺腺癌且基因檢測提示EGFR和ALK無敏感突變；（2）肺內(nèi)至少有一個可測量的病灶（螺旋CT）；（3）均已經(jīng)過4個周期的培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療，且病情已控制穩(wěn)定；（4）ECOG體力狀況評分（PS）0～2分，3個月內(nèi)體重下降＜5%；（5）血象﹑肝腎功能及心電圖檢查結(jié)果未見異常，無化療禁忌；（6）排除合并心肺疾病等嚴重并發(fā)癥患者。將80例患者按照隨機數(shù)字表法平均分為兩組，其中實驗組男26例，女14例，ⅢB期患者22例，Ⅳ期患者18例，對照組男22例，女18例，ⅢB期患者20例，Ⅳ期患者20例，兩組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者均給予緩解腫瘤相關(guān)癥狀﹑支持治療及最佳關(guān)懷治療等措施。在此基礎(chǔ)上，實驗組繼續(xù)給予一天一次靜脈滴注500mg/m2培美曲塞（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，商品名：普來樂，H20051288，規(guī) 格：200mg/支）維 持 治 療，1次 /d，1個周期為21d，于每個周期的第一天開始使用。同時維持治療前1天給予口服3mg地塞米松（天津力生制藥股份有限公司，H12020122，規(guī)格：0.75mg/片），2次 /d，連續(xù)治療 3d；維持治療中保持葉酸（葉酸，揚州制藥有限公司，0.4mg/片，H20065658)400μg/天口服，1次/d，服用至維持治療結(jié)束后21天；維持治療過程中，每三個周期進行維生素B12（山東方明藥業(yè)集團股份有限公司，H37021054）1 000μg肌注一次。兩組患者均治療至出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或疾病進展或至隨訪48周滿。

1.3 療效判定標準

根據(jù)WHO實體瘤療效評價標準[5]判定兩組患者治療8個周期后的臨床療效。病灶消失持續(xù)4周以上判定為完全緩解；各病灶單徑最大徑之和較治療前減小超過50%，并且持續(xù)時間＞4周判定為部分緩解；各病灶單徑最大徑之和較治療前減小在25%～50%之間，并且持續(xù)時間＞4周判定為穩(wěn)定：各病灶單徑最大徑之和較治療前減?。?5%或有病灶最大徑增大≥25%或有新病灶出現(xiàn)判定為進展。疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%，客觀緩解率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。記錄患者從維持治療的無進展生存期（PFS）。治療過程中密切監(jiān)測患者的肝腎功﹑血象等，記錄各組的不良反應(yīng)發(fā)生情況[6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析采用SPSS21.0專業(yè)統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗。計數(shù)資料以百分數(shù)表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效評價比較

比較兩組患者療效，實驗組患者疾病控制率（87.5%）﹑客觀緩解率（35.0%）均高于對照組（17.5%，5%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 兩組患者療效評價比較[n（%）]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者均出現(xiàn)口腔黏膜反應(yīng)﹑重度白細胞減少﹑皮疹﹑重度血小板減少﹑惡心﹑嘔吐等不良反應(yīng)，兩組間口腔黏膜反應(yīng)﹑重度白細胞減少﹑皮疹﹑重度血小板減少﹑惡心﹑嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較[n（%）]

2.3 兩組患者PFS比較

實驗組患者PFS（5.6±1.18）個月顯著長于對照組（2.5±1.04）個月，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。

3 討論

晚期肺腺癌是一種非小細胞型肺癌，目前對于此種類型的肺癌的一線治療方案為以鉑類為基礎(chǔ)的藥物聯(lián)合化療[7-8]。有研究報道，肺腺癌患者接受4～6個周期化療后，如果繼續(xù)接受化療反而會導(dǎo)致化療藥物毒性在患者體內(nèi)累積，使患者難以耐受[9]。因此晚期肺腺癌患者在進行一線化療結(jié)束后，不會繼續(xù)接受治療，而是進入觀察期，直至疾病進展才接受二線治療[10]。然而絕大多數(shù)的患者在一線化療結(jié)束后，疾病進展加快或者不能耐受二線治療，因而失去接受二線治療的機會[11]。由此可見，在一線治療結(jié)束后，疾病得到控制的患者可選擇進行維持治療，以延緩疾病進展，延長生存時間。培美曲塞（pemetrexed，Alimta）是一種新型細胞毒類化療藥，其被稱為“多靶點抗葉酸制劑”[12]，培美曲塞進入細胞后轉(zhuǎn)化為多谷氨酸，可對體內(nèi)甘氨酸核糖核苷甲?；D(zhuǎn)移酶和胸苷酸合成酶等多種酶的活性起到抑制作用，從而阻斷嘌呤和嘧啶合成，進而對癌細胞的DNA的復(fù)制過程起到拮抗作用[13]，最終達到拮抗腫瘤細胞增殖的作用。培美曲塞于2004年時在美國經(jīng)FDA批準用于晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）的二線治療用藥[14]。國外研究顯示，培美曲塞用于肺腺癌維持治療中，患者具有很好的耐受性[15]。另外有學(xué)者將不同地區(qū)癌癥患者應(yīng)用培美曲塞維持治療情況進行研究分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)培美曲塞在癌癥患者維持治療中應(yīng)用，其中晚期非鱗癌非小細胞肺癌的東方人群臨床效果更好。

本研究中，實驗組患者臨床療效﹑PFS顯著優(yōu)于對照組，結(jié)果可見，給予培美曲塞同藥維持治療，可抑制癌細胞DNA的復(fù)制過程，拮抗腫瘤細胞增殖，有效控制患者病情進展，延長患者無進展生存期。因此研究組患者療效優(yōu)于對照組，可對患者病情進行有效控制，患者無進展生存期較長。

培美曲塞維持治療常出現(xiàn)不良反應(yīng)，如肝功損害﹑疲乏﹑骨髓抑制﹑及胃腸道反應(yīng)等，但不良反應(yīng)程度均較輕，均在患者可耐受范圍內(nèi)，對治療不產(chǎn)生影響。本研究中，研究組與對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果可見，培美曲塞同藥維持治療，臨床應(yīng)用較為安全，不會影響患者治療。

綜上所述,培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療后進行培美曲塞同藥維持治療對于控制晚期肺腺癌患者病情進展，延長患者無進展生存期效果明顯，值得在臨床上進一步推廣。

[1] 吳偉.培美曲塞聯(lián)合順鉑對肺腺癌炎性因子與免疫功能的影響[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，26（14）：18-20.

[2] 支修益，石遠凱，于金明，等．中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版 )[J].中國腫瘤雜志，2015，37（1）：11-12.

[3] 王紅艷，湯虹，吳育鋒，等.康萊特在培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期肺腺癌中的協(xié)同作用[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2016，13（2）：138-141.

[4] 馬漢宸，隋東昕，徐少華.晚期肺腺癌培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后應(yīng)用培美曲塞同藥維持治療的臨床療效[J].山東醫(yī)藥，2016，56（33）：99-101.

[5] Kelly K，Chansky K，Mack PC，et al.Chemotherapy outcomes by histologic subtypes of non-small-cell lung cancer:analysis of the southwest oncology group database for antimicrotubule-platinum therapy[J].Clin Lung Cancer，2013，14（6）：627-635.

[6] 武文娟，陳麗，蔣亞齊，等.培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期肺腺癌的療效觀察[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，40（11）：1529-1531.

[7] 馬東陽，耿良，胡彥輝，等.培美曲塞與順鉑配伍治療晚期肺腺癌的療效與安全性分析[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報，2016，22（21）：3297-3299.

[8] 鐘成，劉希光.培美曲塞對化療及靶向治療失敗的晚期肺腺癌的療效觀察[J].實用癌癥雜志，2016，31（4）：569-571.

[9] Jiang L，Wang DY，Zhu ZH，et al.Phase Ⅱ study of carboplatin combined with weekly docetaxel in patients with advanced non-small cell lung cancer[J].Cancer ChemotherPharmacol，2010，66（3）：449-453.

[10] Siegel RL，Miller KD，Jemal A．Cancer statistics，2015[J].CA Cancer J Clin，2015，65（1）：5-29．

[11] 張燕，王哲海．培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療晚期非小細胞肺癌肺癌臨床觀察[J].山東醫(yī)藥，2011，51（1）：52-53．

[12] 彭東旭，方曉娟，杜均詳，等.培美曲塞聯(lián)合順鉑化療對晚期非小細胞肺癌患者血清腫瘤標志物的影響[J].臨床肺科雜志，2016，21（7）：1306-1309.

[13] 支修益，石遠凱，于金明，等.中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范 ( 2015年版 )[J].中國腫瘤雜志，2015，37（1）：11-12．

[14] 劉俊，陸建紅，陳文怡，等.培美曲塞聯(lián)合鉑類一線治療老年晚期肺腺癌的臨床分析[J].腫瘤學(xué)雜志，2015，21（4）：340-342.

[15] 鄒三鵬，薛靜.多西他賽聯(lián)合順鉑與培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期肺腺癌的隨機對照研究[J].海南醫(yī)學(xué)，2016，27（8）：1242-1245.