周 進(jìn) 付 林

四川省宜賓市第二人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川宜賓 644000

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜受累為主的全身免疫性疾病，病因不明確。美國風(fēng)濕病協(xié)會（ACR）在2008年指定的治療RA推薦中將MTX﹑來氟米特（LEF）共同列為一線用藥[1]。但這兩種藥物起效較慢，而且有部分患者療效不甚理想。生物制劑尤其是腫瘤壞死因子拮抗劑治療可以有效改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)腫痛﹑晨僵等癥狀和體征，減緩或阻止關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞的發(fā)生和發(fā)展，提高患者的功能狀態(tài)和生活質(zhì)量[2]。但因其昂貴的價格限制了在宜賓地區(qū)的應(yīng)用。而激素具有強(qiáng)大的抗炎作用，可在較短時間內(nèi)改善患者關(guān)節(jié)腫痛癥狀，有學(xué)者認(rèn)為小劑量激素可作為一種慢作用藥物使用。有文獻(xiàn)報道[3]顯示：小劑量潑尼松聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者效果理想，值得推廣應(yīng)用。但糖皮質(zhì)激素長期應(yīng)用爭議較大，不過在疾病活動期控制癥狀或等待其他藥物發(fā)揮作用期間過渡性應(yīng)用激素是提倡的[4]。本文旨在觀察小劑量激素長療程聯(lián)合來氟米特及甲氨喋呤的臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月～2017年2月符合條件的我院門診及住院的復(fù)治或處治的高疾病活動度（即DAS28＞5.1）的RA患者67例，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，按照自愿原則分為：治療組3l例，包括男9例，女22例；年齡 24～55歲，平均（51.96±11.01）歲，病程0.3～6年，；對照組36例，包括男11例，女25例；年齡22～57歲，平均（47.69±11.82）歲，病程0.3～5.8年。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）修訂的RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡22～57歲，不限性別，無生育需求。（2）所選患者均為高疾病活動度RA患者，即DAS28＞5.1分，聯(lián)合組治療前疾病活動度DAS28 （7.43±1.58）分，對照組治療前疾病活動度DAS28 （7.15±0.94）分，兩組無顯著差異。（3）簽署研究知情同意書，告知患者注意不良反應(yīng)的發(fā)生，若出現(xiàn)時及時就診。（4）入選前1個月未使用影響本試驗觀察指標(biāo)的藥物，如MTX與LEF慢作用藥物聯(lián)合使用﹑生物制劑等藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）哺乳期病患或備孕狀態(tài)患者。（2）有活動性感染者。（3）腫瘤患者。（4）伴發(fā)或合并其他系統(tǒng)疾病的患者。（5）有藥物過敏史和過敏體質(zhì)者。（6）有使用免疫抑制劑及生物制劑相關(guān)禁忌證者。兩組患者在年齡﹑性別﹑病程及疾病活動度方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

聯(lián)合組：潑尼松片（天津力生制藥股份有限公司，H2020123）7.5mg/d；MTX（上海信誼藥廠有限公司，H31020644）7.5～ 15mg，1次 /周；LEF（欣凱制藥有限公司，H20000550）10mg/d。對照組：MTX7.5～ 15mg，1次 /周，LEF 10 mg，1次 /d，1種非甾體抗炎藥（NSAIDS），所有患者在服用甲氨喋呤后第2天服用葉酸（天津力生制藥股份有限公司，H12020215）10mg，以拮抗甲氮蝶呤不良反應(yīng)。據(jù)患者病情反應(yīng)調(diào)整強(qiáng)的松及MTX劑量，治療開始時均口服潑尼松7.5mg/d，4周后癥狀緩解，調(diào)整潑尼松用量為5mg/d，三個月后再評估如癥狀持續(xù)緩解將潑尼松進(jìn)一步減量為2.5mg/d，療程均為24周，每1～3個月風(fēng)濕科門診隨訪一次，如6個月患者癥狀仍無滿意緩解，可選擇生物制劑（腫瘤壞死因子拮抗劑，如依那西普25mg，ih，biw），如出現(xiàn)不良反應(yīng)，則根據(jù)情況調(diào)整藥物劑量。

1.3 觀察指標(biāo)

基于C反應(yīng)蛋白（CRP）計算的28個關(guān)節(jié)疾病活動指數(shù)DAS28[6]﹑患者疼痛視覺模擬評分（VAS）﹑血沉（ESR）及生物制劑的使用比例，同時監(jiān)測患者肝腎功﹑血尿常規(guī)﹑血糖﹑骨密度及體重變化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS19.0版對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效指標(biāo)比較

治療12﹑24周后，治療組患者DAS28﹑VAS的改善均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；生物制劑的使用比例治療組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 治療12、24周后兩組患者DAS28、VAS指標(biāo)比較

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較

完成觀察的67例患者。其中31例潑尼松平均用量為4.85mg/d。聯(lián)合組與對照組共5例患者血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（低于參考值上限2倍），停用甲氨蝶呤及來氟米特兩周并給予口服保肝藥后轉(zhuǎn)氨酶均恢復(fù)正常；聯(lián)合組體重增加比例高于對照組，白細(xì)胞降低的比例低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），余各項不良反應(yīng)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，控制患者的炎性反應(yīng)及疾病的發(fā)展是當(dāng)前臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的重要原則。慢作用抗風(fēng)濕藥是當(dāng)前臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的主要藥物，但在實際臨床應(yīng)用中物起效時間相對較慢，直接影響了患者的主觀感受和治療依從性。近年來，將小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥活動期應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的早期治療已被廣泛認(rèn)可[7]。 歐洲風(fēng)濕病協(xié)會在2016年修訂的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療指南[8]指出：將每日低于7.5mg的醋酸潑尼松定義為小劑量，同時將小劑量激素聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥物作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效橋接治療，可以初始階段使用，也可以在慢作用抗風(fēng)濕藥治療失敗后聯(lián)合使用，甚至有部分工作組主張小劑量激素可不必嚴(yán)格限制使用時間地慢性長期使用[9]。

在本研究中，針對高疾病活動度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的早期，嘗試應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥物治療后，觀察到同一時期治療組在關(guān)節(jié)腫脹﹑壓痛﹑自我疼痛評分及DAS28評分等方面，均明顯優(yōu)于同期對照組，同時因其可進(jìn)入胞漿，與胞漿內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體相結(jié)合，激活受體，從而抑制相應(yīng)炎性因子的表達(dá)和釋放[10]，有效抑制炎性反應(yīng)。既往的報告[11]多是糖皮質(zhì)激素使用三個月的研究，本研究的創(chuàng)新點在于針對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者規(guī)律減量使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥三個月后仍有部分患者不能停掉激素，而又因為大部分RA患者收入不高，無力支付生物制劑的高昂費(fèi)用，故嘗試延長激素的使用療程至六個月，證明治療組有更低的DAS28﹑更低的VAS及更低的生物制劑使用率。

在宜賓地區(qū)，大部分風(fēng)濕科醫(yī)生因擔(dān)心糖皮質(zhì)激素對糖脂代謝﹑骨代謝﹑感染﹑心腦血管系統(tǒng)及胃腸黏膜不良事件發(fā)生的影響等，而對糖皮質(zhì)激素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的應(yīng)用采取較為保守的態(tài)度。本研究長療程小劑量使用糖皮質(zhì)激素未觀察到上述不良反應(yīng)，聯(lián)合組與對照組中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），僅聯(lián)合組體重增加與白細(xì)胞降低的比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。Petersons等[12]研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)炎患者超過6個月療程的使用小劑量強(qiáng)的松（6.3±2.2）mg/d與外周胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)，不會影響患者的動脈僵硬度，與不使用強(qiáng)的松者相比有更好的血管內(nèi)皮功能，從而減少心血管意外的風(fēng)險。以前一直認(rèn)為成人的骨壞死與使用強(qiáng)的松有明確的相關(guān)性，但最新英國的研究[13]發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)炎﹑炎癥性腸病及狼瘡患者本身即是骨壞死的獨(dú)立危險因素，而與服用小劑量潑尼松（＜7.5mg/d）的相關(guān)性極低。因此，給予小劑量長療程糖皮質(zhì)激素聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥物，不僅可以快速有效地緩解患者痛苦，降低臨床炎性指標(biāo)，還能增加患者治療的依從性，改善患者預(yù)后，同時降低患者的治療成本，值得臨床推廣。

本研究也有欠缺的地方，如樣本太少，隨訪時間不夠長，另外在不良反應(yīng)監(jiān)測方面未注意到腎上腺皮質(zhì)功能的抑制問題，因相關(guān)研究[14]發(fā)現(xiàn)即使每日5mg持續(xù)6個月的強(qiáng)的松用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，也會約有1/3的患者發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全，這一高發(fā)生率在我們以后的臨床工作中需要多加注意并常規(guī)排查。另外，本研究也提示即使很小劑量的糖皮質(zhì)激素，也會導(dǎo)致患者體重增加，這與Ruyssen-Witrand[15]的研究一致，所以我們盡可能短期小劑量使用，且僅用于那些經(jīng)濟(jì)承受能力有限而又處于高疾病活動度的類風(fēng)濕患者。

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