朱祥祥 方穎瑩 龐敏霞 李波 陳素紅 呂圭源

1.浙江中醫(yī)藥大學 杭州 310053 2.浙江工業(yè)大學

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是指嘌呤代謝紊亂，尿酸（uric acid，UA）排泄障礙引起的UA的生成增多或排泄減少，導致血清UA水平超過正常值的疾病[1]。近年來HUA發(fā)病率逐年升高[2]，且與痛風、腎臟疾病、高血壓、高血脂等都具有相關性[3-4]，嚴重危害人們健康，且臨床治療藥物缺乏，因此建立有效的HUA動物模型和研發(fā)降UA新藥任務緊迫。

目前常用的HUA動物模型造模途徑主要有：（1）增加UA前體物質(zhì)，促進UA生成，如黃嘌呤、次黃嘌呤、腺嘌呤等。（2）抑制腎臟對UA的排泄，如乙胺丁醇等。（3）尿酸酶抑制劑，如氧嗪酸鉀等通過抑制尿酸酶活性，達到抑制UA分解的作用[5-6]。（4）誘導機體代謝紊亂導致HUA，如脂肪乳劑[7]、高果糖等可誘導機體代謝紊亂，進而升高血清UA水平。本研究采用UA前體物質(zhì)（腺嘌呤、黃嘌呤、次黃嘌呤）分別和尿酸酶抑制劑（氧嗪酸鉀）、抑制UA排泄的藥物（乙胺丁醇）聯(lián)合造模。胡慶華等[8]采用氧嗪酸鉀250mg·kg-1成功誘導小鼠HUA模型，本研究在此基礎上聯(lián)用次黃嘌呤300mg·kg-1，比較造模效果的差異。侯建平等[9]采用腺嘌呤200mg·kg-1聯(lián)合乙胺丁醇250mg·kg-1，成功建立小鼠HUA模型，但有一定腎損傷，據(jù)此本實驗設置低劑量組腺嘌呤100mg·kg-1+乙胺丁醇125mg·kg-1，同時選用與腺嘌呤同為UA前體物質(zhì)的黃嘌呤、次黃嘌呤與乙胺丁醇聯(lián)合作用于小鼠，進一步觀測造模效果。

目前大多學者在實際應用中為避免單一途徑造模的局限性，采用不同造模途徑聯(lián)用的方式提高造模成功率，但在給藥方式上存在多樣性，且對聯(lián)合造模的橫向比較研究較少。同時結(jié)合人類HUA發(fā)病率男性高于女性、高齡高于低齡的特點，本實驗采用高齡雄性小鼠，以灌胃的方式造模，通過對不同造模因素造模效果的比較，以期得到更符合人類HUA發(fā)病現(xiàn)狀的造模方案。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 實驗動物 SPF級KM小鼠80只，雄性，1月齡，體質(zhì)量27～31g，由上海靈暢生物科技有限公司提供[許可證號：SCXK（滬）2013-0018]。SPF 級 ICR 小鼠30只，雄性，1月齡，體質(zhì)量16～18g，由浙江省醫(yī)學科學院實驗動物中心提供[許可證號：SCXK（浙）2014-0001]。KM小鼠和ICR小鼠均常規(guī)飼喂2個月至3月齡，期間保持通氣良好，12h光照/黑暗循環(huán)，溫度21～26℃，濕度60%～70%。

1.1.2 主要試劑 腺嘌呤購于上海源葉生物科技有限公司（批號：Y19D7C26834）；黃嘌呤購于上海源葉生物科技有限公司（批號：AJ0722MA14）；次黃嘌呤為美國Sigma化學試劑公司產(chǎn)品（批號：SLBC2747V）；氧嗪酸鉀為美國Sigma化學試劑公司產(chǎn)品（批號：STBF661）；乙胺丁醇購于杭州民生藥業(yè)有限公司（批號：T16D022)；羧甲基纖維素鈉購于成都市科龍化工試劑廠（批號：20090222）。UA試劑盒（批號：17011101）、肌酐（creatinine，CR）試劑盒（批號：17010801）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）試劑盒（批號：1611401）均購于寧波美康生物科技有限公司。

1.1.3 主要儀器 Microcl 17微量離心機為美國Thermo Fisher公司產(chǎn)品；JM-B50002型電子天平購于余姚紀銘稱重校驗設備有限公司；FA2204B電子天平購于上海精科天美科學儀器有限公司；TBA-40FR全自動生化分析儀為日本東芝三廣醫(yī)療株式會社產(chǎn)品。

1.2 方法

1.2.1 動物分組與處理

1.2.1.1 實驗一 將KM小鼠按血清UA水平和體質(zhì)量分為8組，每組10只。分別為：正常對照組、氧嗪酸鉀 250mg·kg-1組、次黃嘌呤 300mg·kg-1+氧嗪酸鉀250mg·kg-1組、腺嘌呤 100mg·kg-1+乙胺丁醇 125mg·kg-1組、腺嘌呤 200mg·kg-1+乙胺丁醇 250mg·kg-1組、黃嘌呤300mg·kg-1+乙胺丁醇125mg·kg-1組、黃嘌呤600mg·kg-1+乙胺丁醇 250mg·kg-1組、次黃嘌呤300mg·kg-1+乙胺丁醇125mg·kg-1組。各組造模藥物用3g·L-1的羧甲基纖維素鈉溶液配制成對應劑量的混懸液，除正常對照組給予等量蒸餾水灌胃外，其余各組采用對應造模藥物灌胃。灌胃體積均為0.1mL·10g-1，灌胃1次/d，共7d。實驗期間所有小鼠均正常飲食。

1.2.1.2 實驗二 選擇實驗一中造模效果較好、有代表性的造模因素作用于ICR小鼠進行實驗。將ICR小鼠按血清UA水平和體質(zhì)量分為正常對照組和各模型組，每組10只。造模藥物用3g·L-1的羧甲基纖維素鈉溶液配制成混懸液，除正常對照組給予等量蒸餾水灌胃外，其余各組采用對應造模藥物灌胃。灌胃體積為0.1mL·10g-1，灌胃1次/d，共7d。實驗期間所有小鼠均正常飲食。

1.2.2 指標檢測 實驗期間觀察小鼠的一般體征（毛色、精神狀態(tài)）、動作靈活性、體質(zhì)量變化等情況。末次灌胃造模2h后，麻醉小鼠后腹主動脈取血（取血前12h禁食不禁水），37℃水浴 30min，3 500r/min離心10min，分離血清，采用全自動生化分析儀測定血清UA、CR、BUN 水平。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，所有計量資料均以±s表示，組間差異比較采用兩樣本均數(shù)比較的t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同造模因素對KM小鼠體質(zhì)量的影響 實驗開始時，各組小鼠體質(zhì)量均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。實驗結(jié)束時，與正常對照組比較，腺嘌呤100mg·kg-1+乙胺丁醇 125mg·kg-1組、腺嘌呤 200mg·kg-1+乙胺丁醇 250mg·kg-1組 KM 小鼠體質(zhì)量顯著降低（P＜0.01），降低率達到11.59%、12.26%。其余5組KM小鼠體質(zhì)量與正常對照組相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。提示灌胃給予腺嘌呤100mg·kg-1+乙胺丁醇125mg·kg-1、腺嘌呤 200mg·kg-1+乙胺丁醇 250mg·kg-1兩個造模因素對KM小鼠的體質(zhì)量有較大影響；其余5個造模因素對KM小鼠體質(zhì)量無顯著影響。見表1。

表1 不同造模因素對KM小鼠體質(zhì)量的影響（±s）Tab.1 Influence of different mold making factors on the body weight of KM mice(±s）

表1 不同造模因素對KM小鼠體質(zhì)量的影響（±s）Tab.1 Influence of different mold making factors on the body weight of KM mice(±s）

注：與正常對照組比較，**P＜0.01。Note:Compared with control group，**P＜0.01.

造模因素組別（mg·kg-1） n 造模0d體質(zhì)量(g) 造模7d體質(zhì)量(g) 體質(zhì)量增長率(%)正常對照組氧嗪酸鉀250組次黃嘌呤300+氧嗪酸鉀250組腺嘌呤100+乙胺丁醇125組腺嘌呤200+乙胺丁醇250組黃嘌呤300+乙胺丁醇125組黃嘌呤600+乙胺丁醇250組次黃嘌呤300+乙胺丁醇125組10 10 10 10 8 10 10 10 49.21±3.67 49.22±2.25 48.07±3.46 50.12±3.63 49.52±2.95 50.32±2.22 48.46±2.23 48.23±4.48 50.98±3.79 50.04±2.38 48.94±3.18 44.31±3.72**43.45±3.63**50.63±2.80 49.28±2.54 48.25±4.04+3.60+1.67+1.81-11.59-12.26+0.62+1.69+0.04

2.2 不同造模因素對KM小鼠血清UA水平的影響與正常對照組比較，氧嗪酸鉀250mg·kg-1、次黃嘌呤300mg·kg-1+氧嗪酸鉀 250mg·kg-1灌胃 7d可使 KM小鼠血清UA水平顯著升高（P＜0.01），且后者UA增長率（71.93%）遠高于前者（28.71%），造模成功率為100%，實驗過程中無動物死亡。與正常對照組比較，腺嘌呤 100mg·kg-1+乙胺丁醇 125mg·kg-1、腺嘌呤200mg·kg-1+乙胺丁醇 250mg·kg-1、黃嘌呤 300mg·kg-1+乙胺丁醇125mg·kg-1組KM小鼠血清UA水平不升反降（P＜0.01，P＜0.05），且腺嘌呤 200mg·kg-1+乙胺丁醇250mg·kg-1組KM小鼠死亡2只，死亡率為20%，經(jīng)解剖發(fā)現(xiàn)死亡小鼠腎臟表面出現(xiàn)白色顆粒狀病變，提示死亡原因可能是造模劑所致的腎損傷。與正常對照組比較，黃嘌呤600mg·kg-1+乙胺丁醇250mg·kg-1、次黃嘌呤 300mg·kg-1+乙胺丁醇 125mg·kg-1兩組KM小鼠血清UA水平無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。提示在灌胃給藥的條件下，氧嗪酸鉀250mg·kg-1、次黃嘌呤300mg·kg-1+氧嗪酸鉀250mg·kg-1可成功誘導KM小鼠HUA模型，后者造模效果更佳且安全性高。見表 2、3。

2.3 不同造模因素對KM小鼠腎功能的影響 與正常對照組比較，腺嘌呤100mg·kg-1+乙胺丁醇125mg·kg-1、腺嘌呤 200mg·kg-1+乙胺丁醇 250mg·kg-1、黃嘌呤300mg·kg-1+乙胺丁醇125 mg·kg-13個造模因素使KM小鼠CR、BUN水平同時升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01，P＜0.05），CR增長率分別為205.54%、310.12%、16.62%，BUN增長率分別為 314.79%、280.20%、28.20%，3組小鼠均發(fā)生嚴重腎損傷。與正常對照組比較，次黃嘌呤 300mg·kg-1+氧嗪酸鉀 250mg·kg-1、次黃嘌呤 300mg·kg-1+乙胺丁醇 125mg·kg-1兩個造模因素導致KM小鼠CR水平顯著升高（P＜0.05），增長率分別為19.69%、14.15%，該兩組小鼠發(fā)生輕微腎損傷；氧嗪酸鉀 250mg·kg-1、黃嘌呤 600mg·kg-1+乙胺丁醇 250mg·kg-1兩組小鼠的CR、BUN水平均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），無明顯腎損傷。見表4。實驗一結(jié)果表明，腺嘌呤 100mg·kg-1+乙胺丁醇 125mg·kg-1、腺嘌呤200mg·kg-1+乙胺丁醇 250mg·kg-1、黃嘌呤 300mg·kg-1+乙胺丁醇125mg·kg-13個造模因素可致KM小鼠嚴重腎損傷，且小鼠血清UA水平不升反降，說明以上3個因素不適合用于HUA造模。

表2 不同造模因素造模致KM小鼠死亡情況Tab.2 Mortality of KM mice induced by different mold making factors

表3 不同造模因素對KM小鼠血清UA水平的影響（±s）Tab.3 The effects of different mold making factors on the level of serum UA in KM mice(±s）

表3 不同造模因素對KM小鼠血清UA水平的影響（±s）Tab.3 The effects of different mold making factors on the level of serum UA in KM mice(±s）

注：與正常對照組同一時點比較，*P＜0.05，**P＜0.01。Note:Compared with control group at the same time，*P＜0.05，**P＜0.01.

造模因素組別（mg·kg-1） n 造模0d UA（μmol·L-1）造模7d UA（μmol·L-1）造模7d時UA增長率（%）正常對照組氧嗪酸鉀250組次黃嘌呤300+氧嗪酸鉀250組腺嘌呤100+乙胺丁醇125組腺嘌呤200+乙胺丁醇250組黃嘌呤300+乙胺丁醇125組黃嘌呤600+乙胺丁醇250組次黃嘌呤300+乙胺丁醇125組10 10 10 10 8 10 10 10 228.30±66.99 223.50±82.03 227.60±71.75 229.80±71.73 220.10±72.59 218.30±64.81 226.80±71.92 224.10±69.01 179.78±36.42 231.40±45.76**309.10±85.03**75.80±29.16**64.43±16.69**142.80±37.10*201.90±51.62 167.50±39.64--+28.71+71.93-57.84-64.16-20.57+12.30-6.83

2.4 不同造模因素對ICR小鼠存活情況及體質(zhì)量的影響 依據(jù)實驗一的結(jié)果，選擇了氧嗪酸鉀250mg·kg-1、次黃嘌呤 300mg·kg-1+氧嗪酸鉀 250mg·kg-1兩種造模因素對ICR小鼠造模。結(jié)果顯示氧嗪酸鉀250mg·kg-1、次黃嘌呤 300mg·kg-1+氧嗪酸鉀 250mg·kg-1兩組ICR小鼠造模前后體質(zhì)量均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），說明灌胃給予氧嗪酸鉀 250mg·kg-1、次黃嘌呤300mg·kg-1+氧嗪酸鉀250mg·kg-1兩個造模因素對ICR小鼠的體質(zhì)量無顯著影響，且造模過程中ICR小鼠無死亡現(xiàn)象。見表5、6。

表4 不同造模因素對KM小鼠腎功能的影響（±s）Tab.4 The effects of different modeling factors on renal function in KM mice（±s）

表4 不同造模因素對KM小鼠腎功能的影響（±s）Tab.4 The effects of different modeling factors on renal function in KM mice（±s）

注：與正常對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。Note:Compared with control group，*P＜0.05，**P＜0.01.

造模因素組別（mg·kg-1） n CR(μmol·L-1) CR 增長率（%） BUN(mmol·L-1) BUN 增長率（%）正常對照組氧嗪酸鉀250組次黃嘌呤300+氧嗪酸鉀250組腺嘌呤100+乙胺丁醇125組腺嘌呤200+乙胺丁醇250組黃嘌呤300+乙胺丁醇125組黃嘌呤600+乙胺丁醇250組次黃嘌呤300+乙胺丁醇125組10 10 10 10 8 10 10 10 32.50±2.51 32.70±2.36 38.90±1.87**99.30±33.21**133.29±56.76**37.90±3.35**33.80±1.87 37.10±4.48**--+0.62+19.69+205.54+310.12+16.62+4.00+14.15 7.98±1.43 7.96±1.56 8.70±1.95 33.10±5.97**30.34±9.18**10.23±3.07*8.94±1.57 9.14±4.32---0.25+9.02+314.79+280.20+28.20+12.03+14.54

表5 不同造模因素致ICR小鼠死亡情況Tab.5 Mortality of ICR mice caused by different modeling factors

表6 不同造模因素對ICR小鼠體質(zhì)量的影響（±s）Tab.6 The influence of different mold making factors on the weight of ICR mice（±s）

表6 不同造模因素對ICR小鼠體質(zhì)量的影響（±s）Tab.6 The influence of different mold making factors on the weight of ICR mice（±s）

造模因素組別（mg·kg-1） 造模0d體質(zhì)量(g) 造模7d體質(zhì)量(g) 體質(zhì)量增長率(%)正常對照組41.62±2.8941.45±3.20-0.41氧嗪酸鉀250組41.33±2.5941.94±3.12+1.48次黃嘌呤300+氧嗪酸鉀250組40.07±2.4539.23±2.13-2.10

2.5 不同造模因素對ICR小鼠的血清UA水平和腎功能的影響 與正常對照組比較，氧嗪酸鉀250mg·kg-1、次黃嘌呤 300mg·kg-1+氧嗪酸鉀 250mg·kg-1兩組ICR小鼠，血清UA水平無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），造模失??；而相同的造模因素作用于KM小鼠，其血清UA水平顯著升高(P＜0.01)，提示KM小鼠對造模藥物的敏感度顯著高于ICR小鼠，選用KM小鼠建立HUA模型效果更佳。與正常對照組比較，氧嗪酸鉀250mg·kg-1組ICR小鼠的血清CR、BUN水平均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），說明無腎損傷。與正常對照組比較，次黃嘌呤300mg·kg-1+氧嗪酸鉀250mg·kg-1組ICR小鼠血清CR水平無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），而血清BUN水平顯著升高（P＜0.05），說明有輕微腎損傷。見表 3、7。

表7 不同造模因素對ICR小鼠血清UA和腎功能的影響（±s）Tab.7 The effects of different mold making factors on blood UA and renal function in ICR mice（±s）

表7 不同造模因素對ICR小鼠血清UA和腎功能的影響（±s）Tab.7 The effects of different mold making factors on blood UA and renal function in ICR mice（±s）

注：與正常對照組比較，*P＜0.05。Note:Compared with control group，*P＜0.05.

造模因素組別（mg·kg-1） UA造(μ模mo 0 l·d L-1)UA造(μ模mo 7 l·d L-1)CR造(μ模mo 7 l·d L-1)BUN造(m模mo 7 l·d L-1)正常對照組159.11±18.86142.56±25.1239.00±3.129.50±0.81氧嗪酸鉀250組163.10±36.97140.90±25.2638.00±0.829.65±1.17次黃嘌呤300+氧嗪酸鉀250組161.90±31.30123.50±29.0642.40±7.2611.24±2.72*

3 討論

HUA與代謝綜合癥等多種疾病相關，嚴重危害人們的健康，且臨床常用的治療藥物，如別嘌醇、苯溴馬隆等，長期服用可產(chǎn)生胃腸道反應、超敏反應綜合征、線粒體功能障礙、肝腎功能損害等不良反應[10]，影響患者服藥的依從性。因此研發(fā)新的降UA藥物迫在眉睫。尋找接近人類UA代謝途徑的、穩(wěn)定有效的HUA動物模型造模方法，是研究和篩選降UA藥物的重要參考依據(jù)。

現(xiàn)有的動物模型造模方式主要有飼喂、腹腔注射、皮下注射、灌胃等。飼喂造模存在動物進食量不同導致攝藥量不均的問題，動物血清UA水平不穩(wěn)定；注射造?？赡芤蚴走^效應影響藥效，且血清UA水平升高持久性較差[11-12]；灌胃則可以避免這些方式的弊端。因此本研究選用灌胃的造模方式進行實驗。本實驗在灌胃給藥的前提下，依據(jù)增加UA前體物質(zhì)、減少UA的排泄、抑制尿酸酶活性的造模原理，采用UA前體物質(zhì)（次黃嘌呤、黃嘌呤、腺嘌呤）聯(lián)合尿酸酶抑制劑（氧嗪酸鉀）或UA排泄抑制劑（乙胺丁醇）進行造模，通過觀察KM小鼠體質(zhì)量、存活情況、UA水平及腎功能指標的變化，對不同造模因素聯(lián)合造模的效果進行橫向比較，篩選理想的HUA模型造模方法。

實驗結(jié)果顯示7種造模因素中僅氧嗪酸鉀250mg·kg-1、次黃嘌呤 300mg·kg-1+氧嗪酸鉀 250mg·kg-1能成功誘導KM小鼠HUA模型，且對小鼠體質(zhì)量和存活情況的影響較小。同時通過比較兩組KM小鼠UA水平升高率，發(fā)現(xiàn)后者造模效果更佳。提示在灌胃造模的條件下，次黃嘌呤和氧嗪酸鉀聯(lián)用造模效果最好，證明聯(lián)合造模更有優(yōu)勢。既往研究也證實單獨給予氧嗪酸鉀或次黃嘌呤造模結(jié)果不理想[13-14]。因此本研究推薦選用次黃嘌呤300mg·kg-1+氧嗪酸鉀250mg·kg-1聯(lián)合誘導HUA模型。

劉曉燕等[15]采用腹腔注射次黃嘌呤聯(lián)合皮下注射氧嗪酸鉀的方式建立HUA模型，結(jié)果表明KM小鼠造模靈敏度高于ICR和C57BL/6J小鼠。據(jù)此本研究采用灌胃給藥的造模方式，以KM、ICR兩個品系的高齡小鼠作為造模對象，進一步對適合建立HUA動物模型的小鼠品系進行篩選。結(jié)果顯示，在灌胃給予相同造模藥物的條件下，與正常對照組比較，KM小鼠的血清UA水平顯著升高，而ICR小鼠無統(tǒng)計學差異。提示在灌胃給藥條件下，KM小鼠造模靈敏度高于ICR小鼠，筆者推測不同品系小鼠對造模藥物敏感度的不同可能與小鼠體內(nèi)尿酸酶活性的差異有關[15]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，腺嘌呤100mg·kg-1+乙胺丁醇125mg·kg-1、腺嘌呤 200mg·kg-1+乙胺丁醇 250mg·kg-1兩組KM小鼠血清UA水平不升反降，同時CR、BUN水平均顯著升高，提示以上兩種造模因素導致小鼠腎損傷。熊湘明等[16]研究發(fā)現(xiàn)腺嘌呤會導致腎損傷。臨床報道也提示腎損傷與低尿酸血癥有關[17]，由此筆者推測小鼠血清UA水平的降低與其腎損傷有關。還有研究證實，低尿酸血癥與惡性腫瘤、肝腎疾病、顱腦疾病等具有相關性[18]，應引起高度重視。本研究結(jié)果則提示可通過腺嘌呤+乙胺丁醇組合誘導小鼠低尿酸血癥模型，為低尿酸血癥的深入研究提供參考。

在HUA動物模型建立方面，目前國內(nèi)外對實驗動物的性別和年齡的關注均較少。有研究報道，除了不良飲食習慣和生活方式，HUA患病率與人的性別和年齡也具有密切的關系，男性高于女性、高齡組高于低齡組[19]。據(jù)此本研究選用雄性高齡小鼠進行造模研究，更符合人類HUA的發(fā)病現(xiàn)狀，可為高齡人群HUA的研究奠定基礎，同時也為全面深入地研究HUA提供新的思路。

綜上所述，本實驗采用灌胃給藥的方式作用于高齡小鼠，進一步驗證了聯(lián)合造模效果優(yōu)于單一途徑；在不同品系的小鼠間比較，KM小鼠造模靈敏度高，而且具有一定穩(wěn)定性，適合用于HUA研究。本研究的結(jié)論可為HUA的動物模型研究提供一定的參考依據(jù)，但仍然還存在很多問題，如動物與人類發(fā)病機制存在差距，造模所致的腎損傷尚無定論等，對此仍需進一步深入研究，探尋與人類UA代謝更相似、發(fā)病機制更接近的動物模型。

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