張美霞，陳智才，張睿婷，史飛娜，樓敏

卒中已成為我國國民第一致死病因[1-2]。顱內(nèi)大血管閉塞（large vessel occlusion，LVO）導(dǎo)致的急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）再通率僅13%～18%，90 d死亡率和致殘率達(dá)21%和68%[3]。臨床指南推薦LVO患者行血管內(nèi)治療[4]，但其效益具有時間依賴性。研究表明，LVO患者的起病至再灌注時間每縮短1 min，壽命可增加4.2 d[5]。

既往靜脈溶栓研究表明，優(yōu)化急救系統(tǒng)（emergency medical service，EMS）的院前預(yù)通知流程（prehospital notification procedure，PNP）不僅有助于AIS患者在更短時間內(nèi)接受治療[6-8]，并且可以改善臨床預(yù)后[9]。限于醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)質(zhì)量和院前基礎(chǔ)設(shè)施條件，PNP沒有廣泛開展。一項意大利的研究發(fā)現(xiàn)，仍有43%的患者通過EMS送至醫(yī)院急診室但未提前通知急診室[10]。在中國，僅有8.9%的AIS患者選擇通過EMS至醫(yī)院接受治療[11]。

目前，PNP是否可改善LVO患者血管內(nèi)治療的預(yù)后尚不明確。本卒中中心自2015年3月開始與杭州市120急救系統(tǒng)合作，建立PNP，旨在快速評估、轉(zhuǎn)運和治療AIS患者。本研究旨在通過分析我院前瞻性收集的血管內(nèi)治療患者的臨床和時間追蹤資料，來驗證優(yōu)化的PNP是否可以縮短血管內(nèi)治療的院內(nèi)延誤時間，從而改善預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院連續(xù)收集的2015年3月-2017年3月的急性LVO并接受血管內(nèi)治療，包括橋接取栓和單純?nèi)∷ǖ幕颊?。入組標(biāo)準(zhǔn)如下：①缺血性卒中起病8 h內(nèi)。②基線電子計算機(jī)斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，C TA）或磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）見以下動脈閉塞：頸內(nèi)動脈（internal carotid artery，ICA），大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）M1、M2段，基底動脈（basilar artery，BA），大腦后動脈（posterior cerebral artery，PCA）P1段以及大腦前動脈（arteria cerebral artery，ACA）A1段。③家屬簽訂知情同意書。排除3個月后失訪的患者。

記錄患者的基線資料，包括年齡、性別、溶栓前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分，卒中相關(guān)危險因素[高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）病史]，院內(nèi)時間追蹤等。時間追蹤主要包括起病至入院時間、起病至再灌注時間、入院至影像時間、穿刺至再灌注時間和入院至再灌注時間（door to reperfusion time，DRT），同時記錄起病至溶栓時間（onset to needle time，ONT）、入院至溶栓時間、影像至溶栓時間、溶栓至穿刺時間。

1.2 研究方法

1.2.1 多模式影像學(xué)檢查 CT灌注掃描采用64排螺旋CT（德國西門子），檢查序列包括頭顱CT平掃，全腦容積灌注CT掃描。以6 ml/s的速度注射60 ml對比劑，后續(xù)以6 ml/s的速度推注20 ml生理鹽水。掃描參數(shù)：z軸100 mm，80 kV，120 mA，延遲4 s開始，掃描總時間為74.5 s，共采集26個時間點，層厚10 mm，準(zhǔn)直32 mm×1.2 mm。

MRA檢查在配備八通道頭線圈的3.0T系統(tǒng)（Signa Excite HD，美國通用電氣公司）上進(jìn)行掃描。參數(shù)：TR/TE=20/3.2 ms，翻轉(zhuǎn)角度=15°，視野=24 cm×24 cm，矩陣大小=320×224，層厚=1.4 mm，32×3層，掃描時間226 s。

1.2.2 治療方法 靜脈溶栓治療均選用德國勃林格英格翰國際公司生產(chǎn)的重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA），溶栓劑量按照指南規(guī)定的0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，首劑為10%靜脈推注，剩余90%微泵注射。

血管內(nèi)治療包括靜脈溶栓橋接取栓和單純?nèi)∷╗12]。通過全腦血管造影檢查，如果造影中發(fā)現(xiàn)責(zé)任動脈未再通，則通過SolitaireTM血流重建裝置（美敦力公司，美國）取出取栓，取栓次數(shù)不超過5次。手術(shù)過程中根據(jù)臨床需要使用支架、球囊擴(kuò)張、抗血小板藥物等。

1.2.3 院前流程EMS院前預(yù)通知流程（PNP）：對120 EMS工作人員進(jìn)行缺血性卒中疾病的培訓(xùn)，指導(dǎo)其根據(jù)面、臂、言語、時間（Face Arm Speech Time，F(xiàn)AST）評分量表篩選可疑缺血性卒中患者，并在接到患者后轉(zhuǎn)運至我院的過程中，電話提前通知我院卒中小組。我院溶栓小組通過電話獲取患者身份信息，起病時間和簡要病史，提前在急診建立病歷檔案，開處檢驗單和檢查單，預(yù)約登記CT灌注成像（CT perfusion，CTP），聯(lián)系神經(jīng)介入醫(yī)生和導(dǎo)管室做好準(zhǔn)備。患者到達(dá)急診后留取血液標(biāo)本，行CTP檢查，若為大血管閉塞，且無靜脈溶栓禁忌證，則行靜脈溶栓橋接動脈取栓；若有溶栓禁忌證，則直接送至導(dǎo)管室進(jìn)行單純?nèi)∷ā?/p>

EMS但無院前預(yù)通知流程（Non-PNP）：通過120 EMS到達(dá)急診室，但未進(jìn)行電話提前通知，由預(yù)檢臺分診、急診神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生評估后通知溶栓小組，并開處檢驗單和檢查單。隨后溶栓小組啟動血管內(nèi)治療流程，并聯(lián)系神經(jīng)介入醫(yī)生和導(dǎo)管室，同時急診護(hù)士留取血液標(biāo)本，再行影像檢查等。非EMS（Non-EMS）：通過其他途徑如私家車、出租車等自行到達(dá)急診室。本研究故此將患者分為PNP組、Non-PNP組和Non-EMS組。

1.3 結(jié)局的評估血管成功再通標(biāo)準(zhǔn)[13]：使用改良腦梗死溶栓評分（modified thrombolysis in cerebral infarction，mTICI）評定術(shù)后血管是否成功再通，mTICI達(dá)到2b和3級定義為血管再通。

出血轉(zhuǎn)化的評估：由再灌注治療后24 h內(nèi)復(fù)查的磁共振或CT影像評估出血轉(zhuǎn)化。依據(jù)歐洲協(xié)作性急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)[14]，將癥狀性出血定義為24 h內(nèi)復(fù)查的磁共振或CT影像見出血，并且由出血引起的NIHSS評分增加超過4分。

治療后3個月門診或電話隨訪評定患者改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分，mRS評分≤2分定義為預(yù)后良好。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料符合正態(tài)分布，以（）表示，兩組間的比較采用獨立樣本t檢驗，多組間的比較采用單因素方差分析；計量資料不符合正態(tài)分布則用四分位間距表示，兩組間和多組間的比較采用非參數(shù)分析。計數(shù)資料以（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，多組間比較采用χ2檢驗。3個月預(yù)后良好多元回歸分析采用二元Logistics回歸，P＜0.10進(jìn)入回歸方程。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 共112例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，排除2例失訪患者，最終110例患者進(jìn)入分析。其中，女性49例（44.5%），平均年齡（68±12）歲，單純?nèi)∷?3例（20.9%），平均起病到再灌注時間為（364±133）min，DRT（174±64）min，基線NIHSS為16（12～19）分，預(yù)后良好38例（34.5%）。其中，Non-EMS組有19例（17.3%），PNP組有21例（19.1%），Non-PNP組有70例（63.6%）。

2.2 PNP組、Non-PNP組和Non-EMS組之間的單因素比較 對三組患者進(jìn)行單因素方差分析發(fā)現(xiàn)，PNP組、Non-PNP組和Non-EMS組除入院至溶栓時間和入院至影像時間外，三組間其他因素比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。PNP組預(yù)后良好9例（42.9%），Non-PNP組22例（31.4%），Non-EMS組7例（36.8%），比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.611）（表1，圖1）。

進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)：與Non-EMS組相比，PNP組的入院至溶栓時間、入院至影像時間、影像至溶栓時間和溶栓至穿刺時間更短（P＜0.05）。并且，與Non-EMS組相比，PNP組的起病至溶栓時間和DRT趨于更短（P＜0.05），而穿刺至再灌注時間卻無統(tǒng)計學(xué)差異。Non-PNP組較Non-EMS組的入院至溶栓時間、入院至影像時間有較短的趨勢（P＜0.05）。與Non-PNP組相比，PNP組的DRT、入院至溶栓時間、入院至影像時間較短（P＜0.05），其余因素比較差異則無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

2.3 3個月預(yù)后的單因素分析 與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組基線NIHSS更高、高血壓比例較高、基線收縮壓較高，入院至影像時間、起病至再灌注時間和DRT均較長，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。而單因素分析時PNP在不同預(yù)后組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

2.4 3個月預(yù)后的多因素分析 以Non-PNP作為參照，校正基線NIHSS、高血壓和基線收縮壓，多因素分析結(jié)果顯示：PNP是急性LVO患者血管內(nèi)治療3個月預(yù)后良好的獨立影響因素[優(yōu)勢比（odds ratio，OR）3.653，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.085～12.301，P=0.037）。二元Logistic回歸模型中納入DRT后，DRT是3個月預(yù)后良好的獨立影響因素（OR0.981，95%CI0.968～0.994，P=0.005）（表3）。

3 討論

本研究共有82.7%的LVO患者通過EMS入院，但其中啟動PNP流程僅占23.1%。我們發(fā)現(xiàn)PNP可以縮短DRT，并且改善LVO患者血管內(nèi)治療后的3個月臨床預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)PNP能縮短DRT，表明LVO患者通過PNP可獲得更加快速的治療，減少院內(nèi)延誤。該結(jié)果與Sin Kyu Kim團(tuán)隊[8]和Cheryl B. Lin團(tuán)隊[15]關(guān)于PNP的回顧性分析結(jié)果一致，他們也發(fā)現(xiàn)，PNP可以縮短入院至溶栓時間，減少院內(nèi)延誤。不過Ying Xian等[16]得到不一致的研究結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)EMS提前通知溶栓團(tuán)隊并不能降低入院至溶栓時間。該陰性的結(jié)果可能是由于他們中心在接到EMS提前通知后，僅報告他們將如何處理，而沒有積極做好相關(guān)準(zhǔn)備事項，如事先與相關(guān)科室進(jìn)行溝通協(xié)調(diào)并做好準(zhǔn)備。本中心PNP的有效性可能歸因于溶栓小組的積極行動，一旦他們提前收到EMS的通知，在獲取患者相關(guān)信息之后立刻行動，在患者到達(dá)之前已經(jīng)開始準(zhǔn)備工作。PNP的本質(zhì)就在于提前進(jìn)行院內(nèi)外資源的整合和調(diào)配[17]。

圖1 PNP組、Non-PNP組和Non-EMS組入院后時間對比圖

表1 PNP組、Non-PNP組和Non-EMS組患者基線資料和結(jié)局的單因素分析

隨著PNP組DRT的縮短，本研究發(fā)現(xiàn)PNP的應(yīng)用與LVO患者血管內(nèi)治療遠(yuǎn)期神經(jīng)功能結(jié)局良好有關(guān)。Gregg C. Fonarow等[9]研究發(fā)現(xiàn)，縮短院內(nèi)治療延誤，及時靜脈溶栓治療與臨床結(jié)局的改善有關(guān)。最近一項關(guān)于院內(nèi)延誤與預(yù)后關(guān)系的研究證實，院內(nèi)延誤會增加住院患者的死亡率并加重患者出院時的神經(jīng)功能障礙[18]。但是，Sin Kyu Kim等[8]研究中，雖然PNP縮短了入院至溶栓時間，但其并未改善90 d神經(jīng)功能結(jié)局。這可能是由于該研究中PNP雖然縮短了入院至溶栓時間，但實際上兩組間的人群并不均質(zhì)，PNP組距離醫(yī)院更遠(yuǎn)，并且PNP組的患者中途轉(zhuǎn)運至非卒中中心，因而PNP組的患者平均ONT反而從74.7 min延長至121.5 min。而我們研究中，PNP組患者的起病到再灌注時間未比Non-PNP組更長。另一項來自西班牙的研究報告[19]，巴塞羅那北部的“卒中規(guī)范”（Stroke Code）提到，PNP可以提高靜脈溶栓率和改善患者臨床結(jié)局。本研究首次明確，PNP是改善急性LVO患者血管內(nèi)治療3個月結(jié)局的有效方法。

本研究發(fā)現(xiàn)有82.7%患者通過EMS入院，這個比例與國外研究的EMS利用率相當(dāng)[20]。這可能由于本研究納入的都是LVO患者，基線的癥狀較重，患者及家屬更愿意選擇EMS。這也從側(cè)面反映出對于癥狀重的患者，EMS更容易被接受和利用。但遺憾的是，通過EMS入院患者中，PNP只占23.1%，這個比例明顯低于Sin Kyu Kim等[8]的研究。這提示，EMS管理水平有待進(jìn)一步提高，建立區(qū)域化卒中的聯(lián)動管理刻不容緩。城市EMS系統(tǒng)應(yīng)與醫(yī)院建立更加密切的合作關(guān)系，同時加強院前急救人員的培訓(xùn)，不僅可以將疑似卒中患者優(yōu)先轉(zhuǎn)運到最近有卒中診療資質(zhì)的卒中中心，而且需要提前預(yù)通知相關(guān)的卒中中心，令其提前積極進(jìn)行各項準(zhǔn)備，以期縮短急診室滯留時間和檢查等的延誤。區(qū)域內(nèi)不同級別的卒中中心也應(yīng)建立雙向轉(zhuǎn)診協(xié)議，院前預(yù)通知流程可作為連接紐帶來分層轉(zhuǎn)運患者。

表2 血管內(nèi)治療后3個月預(yù)后的單因素分析

表3 血管內(nèi)治療3個月預(yù)后的多因素分析

本研究尚存在一些不足。首先，這是個單中心小樣本的研究，研究結(jié)果有待長期觀察和進(jìn)一步驗證；其次，本研究只納入了LVO取栓的患者，PNP對于LVO患者未進(jìn)行動脈內(nèi)取栓治療的預(yù)后有無影響仍未知。

總之，PNP可以縮短急性LVO患者血管內(nèi)治療的DRT，并且改善其3個月預(yù)后。本研究結(jié)果支持目前的指南，主張通過EMS對缺血性卒中患者提前預(yù)通知卒中中心。PNP是訓(xùn)練有素的EMS系統(tǒng)和卒中中心之間密切合作的有效策略。

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