繆中榮

2015年以血管內(nèi)治療急性缺血性卒中的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)（Multicenter Randomized CLinical trial of Endovascular treatment for Acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）為首的幾大隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trial，RCT）結(jié)果發(fā)表以來(lái)[1-5]，機(jī)械取栓對(duì)于顱內(nèi)前循環(huán)大血管閉塞的有效性和安全性得到證實(shí)，成為符合條件的大血管閉塞患者最高級(jí)別推薦的治療方式。隨后的幾年中，取栓技術(shù)在全世界范圍內(nèi)迅速開(kāi)展，越來(lái)越多的患者從中獲益。但是探索的腳步從未停止，為了進(jìn)一步擴(kuò)大機(jī)械取栓的獲益，取栓研究從技術(shù)方法進(jìn)步、治療流程優(yōu)化和可獲益患者的篩選等幾個(gè)方面展開(kāi)。

近期NEJM發(fā)表一項(xiàng)研究——應(yīng)用磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion weighted image，DWI）或計(jì)算機(jī)斷層掃描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）評(píng)估臨床半暗帶分診覺(jué)醒卒中及遲發(fā)型卒中患者應(yīng)用Trevo裝置行取栓治療（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake-Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）研究[6]，再次給神經(jīng)介入醫(yī)師對(duì)廣泛開(kāi)展的取栓治療以極大的鼓勵(lì)。該研究入組的時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)為起病至隨機(jī)化時(shí)間6～24 h，并且機(jī)械取栓組較對(duì)照組顯示出顯著優(yōu)勢(shì)，預(yù)示著超時(shí)間窗卒中患者治療的黎明來(lái)臨。隨后，眾多神經(jīng)介入醫(yī)師躍躍欲試，想用實(shí)際行動(dòng)緊跟時(shí)代步伐[6]。但是，DAWN研究真的說(shuō)明取栓患者的時(shí)間窗可以放寬至24 h了嗎？

DAWN研究是一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)化、開(kāi)放標(biāo)簽的研究，終點(diǎn)使用盲法評(píng)估[6]。該研究在美國(guó)、加拿大、歐洲、澳大利亞的26家卒中中心開(kāi)展，由于在進(jìn)行預(yù)設(shè)的中期分析時(shí)，取栓組較對(duì)照組顯示出顯著優(yōu)勢(shì)而提前終止，最終共有206例患者入組。該研究較既往幾大RCT研究的區(qū)別除使用TREVO裝置而非Solitaire外[1-5]，入組標(biāo)準(zhǔn)還有兩大不同：①患者最后正常時(shí)間至隨機(jī)化時(shí)間為6～24 h；②臨床缺損癥狀嚴(yán)重程度與梗死面積不匹配，定義為：A組：≥80歲，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）≥10分，梗死體積＜21 ml；B組：＜80歲，NIHSS≥10分，梗死體積＜31 ml；C組：＜80歲，NIHSS≥20分，31 ml＜梗死體積＜51 ml。最終試驗(yàn)結(jié)果顯示，在有效性結(jié)局方面，90 d效用加權(quán)改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分和神經(jīng)功能獨(dú)立（mRS≤2）概率，取栓組都顯著優(yōu)于對(duì)照組（表1）。并且，在不匹配分組、性別、年齡、基線NIHSS評(píng)分、血管閉塞部位、起病時(shí)間、起病形式等各亞組分析中，也均與總的結(jié)果一致。對(duì)于安全性結(jié)局，24 h的癥狀性顱內(nèi)出血和90 d任何原因所致的死亡，兩組間沒(méi)有顯著差異。

研究入組標(biāo)準(zhǔn)的變化，是本試驗(yàn)受到廣泛關(guān)注的原因。盡管在12 h為界進(jìn)行的時(shí)間亞組分析中，6～12 h和12～24 h患者，取栓組都顯示出獲益，但是6～12 h比12～24 h患者獲益更加明顯（取栓組功能獨(dú)立概率54%vs44%）（圖1）。也就是說(shuō)，對(duì)于每一個(gè)患者個(gè)體而言，時(shí)間就是大腦，越早開(kāi)通獲益越大。因此，即使后續(xù)可能會(huì)出現(xiàn)更多的證據(jù)表明取栓時(shí)間窗可以延長(zhǎng)，但也絕對(duì)不代表救治流程可以放松，及時(shí)有效地恢復(fù)血管再通仍是患者獲益的關(guān)鍵。

表1 有效性結(jié)局-主要終點(diǎn)

我們還應(yīng)該看到，較之“時(shí)間窗”，更為重要的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是“組織窗”的概念，即臨床神經(jīng)功能缺損與影像學(xué)檢查結(jié)果的不匹配。在2004年，A. Dávalos等[7]提出臨床-DWI不匹配（clinical–DWI mismatch，CDM），將其定義為NIHSS≥8分且DWI所示缺血腦組織體積≤25 ml，其研究最終結(jié)果顯示，CDM與梗死體積擴(kuò)大及早期神經(jīng)功能惡化顯著相關(guān)。結(jié)合本研究結(jié)果，啟示臨床研究者在為“擴(kuò)大時(shí)間窗”歡呼雀躍的同時(shí)，也應(yīng)該保持清醒的頭腦，認(rèn)清陽(yáng)性結(jié)果的關(guān)鍵在于通過(guò)適宜的手段評(píng)估可挽救腦組織的存在，而非刻板的時(shí)間窗限制。

圖1 根據(jù)卒中不同發(fā)病時(shí)間，取栓組和對(duì)照組90 d不同mRS分值的分布

既往取栓研究中使用不匹配的概念[3-5]，主要為不同影像評(píng)價(jià)方法的不匹配：灌注延遲的缺血腦組織與血流量減少不可逆梗死核心之間的不匹配，如應(yīng)用磁共振影像時(shí)，是灌注加權(quán)成像（perfusion weighted image，PWI）與DWI的異常不匹配區(qū)（MRI-PWI/DWI）或應(yīng)用CTP時(shí)，是平均通過(guò)時(shí)間（mean transit time，MTT）與腦血容量（cerebral blood volume，CBV）兩種時(shí)相的異常不匹配區(qū)（CTP-TTP/CBV）。然而，灌注相檢查并非所有的中心都能保證隨時(shí)可得，其判讀方法也缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，并且會(huì)延長(zhǎng)救治時(shí)間[8]。但是對(duì)所有缺血性卒中患者進(jìn)行評(píng)估都會(huì)使用NIHSS評(píng)分，并且在有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)病學(xué)家中評(píng)價(jià)的一致性較好[9]。然而NIHSS評(píng)分也存在一定的弊端，如對(duì)優(yōu)勢(shì)半球梗死體積估計(jì)不足等[10]，因此NIHSS與影像學(xué)檢查結(jié)果不匹配的敏感性還需進(jìn)一步提高及驗(yàn)證。

除了篩選標(biāo)準(zhǔn)帶給我們的啟示以外，該研究也存在一些疑問(wèn)值得我們進(jìn)一步思考。首先，本研究根據(jù)卒中起病類(lèi)型不同分為3種——覺(jué)醒卒中（wake-up stroke，WUS）、非目擊卒中和目擊卒中，其中WUS及非目擊卒中（即最后正常時(shí)間可能早于起病時(shí)間）患者占絕大多數(shù)（取栓組90%，對(duì)照組86%）。但是，已有的研究中通過(guò)影像檢查發(fā)現(xiàn)，WUS患者可能是在睡醒前短時(shí)間之內(nèi)發(fā)病，而明顯晚于入睡前最后正常的時(shí)間[11]。在Fink等[12]的研究中，WUS組最后正常時(shí)間明顯長(zhǎng)于非WUS起病時(shí)間（6.0 hvs13.3 h，P＜0.001），而發(fā)現(xiàn)癥狀時(shí)間與其類(lèi)似（5.9 hvs6.0 h），最終兩組影像結(jié)果顯示DWI和PWI顯示病灶程度無(wú)顯著差異，且PWI-DWI不匹配程度差別不大，這表明WUS的發(fā)病時(shí)間與覺(jué)醒時(shí)間接近。

WUS和非目擊卒中最后正常時(shí)間可能早于、甚至明顯早于起病時(shí)間，而發(fā)病更接近癥狀發(fā)現(xiàn)時(shí)間，因此同起病時(shí)間較短患者類(lèi)似，梗死體積不大且存在不匹配。真正發(fā)病時(shí)間與最后正常時(shí)間接近患者，可能因?yàn)檩^大梗死面積或不存在不匹配，被排除在外。這也就解釋了為何入組患者中絕大多數(shù)為此類(lèi)患者。因此臨床醫(yī)生在操作時(shí)更應(yīng)該重視不匹配原則，淡化時(shí)間窗概念，并且重視覺(jué)醒卒中患者的評(píng)估。

此外，本試驗(yàn)中還應(yīng)該注意的是，極低的靜脈溶栓率（5%vs13%，P=0.04）。文中對(duì)此的解釋是，試驗(yàn)入組時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)較長(zhǎng)，許多患者就診時(shí)已經(jīng)超過(guò)了標(biāo)準(zhǔn)靜脈溶栓時(shí)間窗。但是大血管閉塞占所有急性缺血性卒中患者的40%～50%，按照多數(shù)指南推薦[13-14]，此類(lèi)患者應(yīng)該在靜脈溶栓后繼續(xù)行取栓治療，如果取栓治療開(kāi)始時(shí)間距最后正常時(shí)間為6～24 h，也應(yīng)該納入此研究中。期待進(jìn)一步數(shù)據(jù)公開(kāi)和后續(xù)分析能帶給我們更多的啟示。

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