李薇薇，郭藝紅

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院生殖與遺傳專科醫(yī)院，鄭州 450052)

生育力保護是指針對引起生育力下降的各種因素采取早防早治和一些特殊的保護或保存措施。子宮內膜異位癥(簡稱內異癥)不僅威脅女性身心健康，還導致女性生育力下降，引起不孕或誘發(fā)產科不良結局。最新針對不孕因素的流行病學調查研究發(fā)現內異癥是導致女性不孕的高危因素(aOR=3.1，95%CI：1.1-9.3)[1]。育齡期女性內異癥發(fā)病率約為10%～15%，其中約30%～50%合并不孕癥[2]，為非內異癥人群的20倍[3]。內異病灶常引起性交痛，導致性交頻率減少，以及卵巢功能低下、排卵障礙、子宮內膜容受性差、輸卵管拾卵功能和配子運輸能力異常等因素都是導致內異癥患者不孕的危險因素。自由基被激活，炎癥狀態(tài)改變使內異癥患者妊娠后胎盤滋養(yǎng)層與蛻膜功能異常[4]，易發(fā)生胎膜早破，誘發(fā)早產。炎癥刺激也可引起子宮異常收縮而影響胎盤著床位置[5]，而孕激素抵抗導致內異癥患者內膜容受性下降[6]，二者共同影響胎盤的形成，最終引起前置胎盤與產后出血風險增加。隨著研究逐漸深入，內異癥作為一種需終身管理的慢性病已得到認可[7]，易復發(fā)的特點使患者長期受到疾病的影響，生育力逐漸下降，而不當的治療過程會進一步加重對生育力的損傷。采取措施保護患者生育力，預防不孕的發(fā)生勢在必行。通過助孕治療使內異癥患者獲得妊娠，于妊娠期至恢復排卵處于低雌激素狀態(tài)，抑制內異癥發(fā)展，同樣對生育力是一種保護。

一、早期診斷把握治療時機

內異癥是指子宮內膜組織(腺體和間質)出現在子宮體以外的部位。其臨床表現具有多樣性、異質性、隱匿性。異位病灶波及范圍廣，病灶部位不同癥狀不同。越來越多的證據表明，早發(fā)性內異癥(EOE)從月經來潮甚至青春期前的兒童即已開始[8]，可能與新生兒子宮出血(NUB)時幼稚的子宮內膜祖細胞種植到盆腔有關。痛經、慢性盆腔痛(CPP)以及性交痛是內異癥的典型表現，EOE患者由于青春期年齡和心理的限制，未引起患者和家長重視，易被誤認為單純的痛經，未能及時就醫(yī)，常延遲診斷8～10年[9]。若病情進展迅速則可能影響生殖器官的發(fā)育導致不孕[10]。詳細詢問病史，警惕家族遺傳性、生殖道畸形等高危因素，必要時行肛門-腹部聯合檢查，結合經肛門彩超(EAUS)有助于青春期患者的早期診斷。

育齡期內異癥患者也有延遲診斷的可能，研究發(fā)現育齡期確診為內異癥的患者約2/3在20歲之前已有初發(fā)癥狀[11]。主要與臨床缺乏簡便高效的診斷方法有關，目前國內外公認診斷內異癥的金標準為腹腔鏡檢查和病理活檢，但因其有創(chuàng)性不宜作為常規(guī)篩查手段。異位癥根據病理類型可分為4種：腹膜型內異癥(PEM)、卵巢型內異癥(OEM)、深部浸潤型內異癥(DIE)、其他類型內異癥(OtEM)。對于病灶隱匿的內異癥，如DIE、OtEM，體格檢查難以觸及，易漏診?，F代影像學技術的發(fā)展為內異癥的診斷提供了幫助，如經腹部彩超(TAS)、經陰道彩超(TVS)、直腸超聲內鏡(RES)、計算機斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)等。此外，生化檢查也可作為參考，血清標志物癌胚抗原(CA)125、CA199，抗子宮內膜抗體(EMAb)，外周血miRNA以及尿液中的標志物角蛋白-19等[12]。人工流產、剖宮產等創(chuàng)傷性操作是誘發(fā)內異癥的高危因素，診斷時體格檢查結合病史十分重要，通過影像學方法與生化指標可提高內異病灶的檢出，有助于早發(fā)現早治療。

二、適度藥物治療避免卵巢功能過度抑制

內異癥的生理病理特征為雌激素依賴，孕激素抵抗，具有炎癥和遺傳傾向。異位內膜過度表達雌激素受體，與正常子宮內膜相比高出100倍，呈雌激素依賴性生長[13]。類固醇激素合成急性調節(jié)蛋白(StAR)和細胞色素P450芳香酶表達較高，而17β-羥基類固醇脫氫酶2型酶(17β-HSD2)水平較低，這些導致病灶局部雌激素活性成分升高。異位內膜受月經周期的影響，隨體內雌孕激素變化在局部范圍內增殖剝脫形成異位病灶。目前認為內異癥的疼痛癥狀主要與異位內膜局部炎癥反應、侵犯盆底神經有關。研究發(fā)現，前列腺素E2(PGE2)在異位病灶局部水平增加，相應受體EP1與正常內膜相比表達升高[14]，通過增強組胺和緩激肽的炎性作用，導致疼痛。

非甾體類抗炎藥(NSAID)、口服避孕藥(OCs)、高效孕激素、雄激素衍生物以及促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)是目前治療內異癥的主流藥物[15]。NSAID抑制前列腺素合成、淋巴細胞活性及T淋巴細胞分化起到緩解疼痛的作用[16]。激素類藥物治療主要是使患者體內達到低雌激素狀態(tài)。但雌激素過低會引起骨質丟失和圍絕經期癥狀等不良反應。青春期患者若尚未達到骨密度峰值，GnRH-a的使用可能造成骨質丟失影響骨骼發(fā)育，應謹慎使用GnRH-a，建議年齡<16歲的內異癥患者采用OCs治療以保護生育力。育齡期患者可采用GnRH-a聯合“反向添加療法”，即從GnRH-a用藥第2～3個月開始小劑量補充雌激素和孕激素，可使雌二醇水平維持在146～183 pmol/L(40～50 pg/ml)以減少不良反應的發(fā)生。盡管OCs和GnRH-a可以有效緩解疼痛，延緩病情進展，但其對育齡期患者生育力的保護尚有爭議，研究發(fā)現單純的藥物治療并不能改善自然妊娠率[17]。長期服用OCs和GnRH-a使卵巢功能處于抑制狀態(tài)，掩蓋了真實的卵巢功能狀態(tài)[18]，不利于評估卵巢功能和制定下一步治療計劃。

一些新型藥物的研發(fā)有望減少藥物治療的副作用，改善臨床效果。地諾孕素(DNG)具有極高的孕激素活性和一定的抗雄激素作用，可有效緩解疼痛癥狀，半衰期較短且生物利用度高，停藥后卵巢功能即可恢復，與傳統(tǒng)孕激素相比其水鈉潴留與骨密度丟失等副反應較小，目前已在歐美國家應用于臨床。芳香酶抑制劑(AIs)、GnRH拮抗劑(GnRH-ant)、選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERMs)、選擇性孕激素受體調節(jié)劑(SPRMs)尚處于臨床試驗階段[16]。近年來，針對抗血管生成的藥物如血管內皮生長因子(VEGF)抗體、阻止異位病灶種植的藥物如2型環(huán)氧合酶(COX-2)抑制劑已進行動物實驗研究，其安全性和有效性仍需藥物臨床試驗和大樣本的隨機對照試驗來驗證。目前臨床仍存在過度治療的情況，藥物選擇不當、使用時間過長都可能造成性腺軸的過度抑制，加重了患者的心理和經濟負擔，延誤助孕時機，對生育力造成不可逆的損傷。臨床醫(yī)生應根據患者的年齡和卵巢功能規(guī)范用藥，避免對患者生育力造成損傷。

三、規(guī)范手術操作，加強術后管理

1. 選擇合適的手術方式：目前常用的手術方式有開腹手術、傳統(tǒng)腹腔鏡手術、機器人輔助下腹腔鏡手術。針對藥物治療無效、有手術指征的患者，為保護其生育力可采取保守性手術治療。異位病灶周圍血管豐富，粘連較重，術中易出血，開腹手術存在一定難度，且視野和操作的局限性可能會遺漏隱藏較深的病灶，微小出血點不能及時發(fā)現進行處理，易發(fā)生術后盆腔粘連，對患者生育力造成二次損傷。傳統(tǒng)腹腔鏡手術在二維成像下操作，機器人腹腔鏡在三維成像下操作，但因電手術器械替代了術者的手臂而缺乏實物的觸覺感，容易遺漏深部結節(jié)性病灶。不同的手術方式各有利弊，對于輕度粘連、病灶范圍較小的內異癥患者可選擇腹腔鏡手術。盆腔粘連較重、巨大卵巢囊腫、病灶侵犯腸管需進行腸切除的患者可選擇開腹手術。

盡量切除或破壞病灶、分離粘連以恢復輸卵管和卵巢解剖位置、減輕患者疼痛、改善盆腔環(huán)境、保護患者生育力是手術治療的主要目的，不同類型的內異癥手術特點仍存在一定差異。卵巢型內異癥又稱巧克力囊腫(巧囊)，是內異癥的常見類型，對卵巢儲備功能損傷較大。研究發(fā)現，雙側卵巢具有巧囊病變的內異癥患者抗苗勒管激素(AMH)水平顯著下降[19]。2015年《子宮內膜異位癥的診治指南》[16]建議巧囊直徑≥4 cm時應行手術治療。巧囊由于囊壁粘連、層次不清，剝除囊腫時容易損傷卵巢皮質，腹腔鏡操作時電凝釋放的熱輻射也可能損傷卵巢功能。因此，手術時應盡量完整頓性剝離囊腫以保留正常的卵巢組織，手術切口避開卵巢門以免損傷卵巢血供，通過壓迫或縫合的方法代替電凝止血，避免長時間大面積電凝卵巢床造成卵巢功能損傷。對于囊腫直徑<4 cm的患者，保守治療仍存在一些風險。囊液釋放的毒性物可改變卵泡液微環(huán)境，導致顆粒細胞、卵泡膜細胞增殖與凋亡異常，卵母細胞質量下降，最終引起卵巢儲備功能低下，卵巢反應性下降，妊娠并發(fā)癥發(fā)生風險增加，甚至有惡變的可能[20]。此類患者可進行囊腫穿刺以減少對卵巢功能的損傷[21]。

深部浸潤型內異癥患者病灶浸潤較深，常侵犯直腸子宮陷凹、直腸、輸尿管等部位，是傳統(tǒng)腹腔鏡手術操作的難點。對于術中需聯合泌尿外科進行輸尿管膀胱造口術的患者，機器人輔助下腹腔鏡手術具有更高的分辨率、更好的視角和更大的操作移動范圍，可較大程度地避免神經損傷，改善患者預后，降低術后復發(fā)率[22]。高強度聚焦超聲(HIFU)又稱海扶刀，作為內異癥手術治療的新方法，其療效已得到驗證[23]。在腹壁瘢痕內異癥治療中，HIFU突顯了無創(chuàng)“切除”的特點，以高強度超聲能量聚焦于異位病灶，瞬間達到高溫和空化效應，使病灶凝固壞死，對周圍組織損傷較小[24]。腹腔鏡手術時激光和微波治療，具有良好的切割和止血效果，損傷程度低。外科手術治療是解決內異癥患者慢性疼痛、防止病情進展的一線治療方案，術前應結合婦科檢查、影像學檢查綜合評估患者盆腔情況，選擇合適的手術方式，最大程度地保護患者生育力。

2.結合內異癥生育指數(EFI)評分加強術后管理：腹腔鏡手術在內異癥診治中，既是一種治療措施，又是確診與分期的一種檢查方法。目前常用的分期標準是美國生殖醫(yī)學學會(ASRM)制定的內異癥分期(r-AFS)法，主要根據腹膜、卵巢病變的大小及深淺，卵巢、輸卵管粘連的范圍及程度，以及直腸子宮陷凹封閉的程度對患者進行評分。但r-AFS分期存在主觀性誤差，對預測妊娠結局和指導助孕治療的價值有限。EFl評分是對內異癥合并不孕患者腹腔鏡檢查后的自然生育能力加以評估，評估內容包括患者年齡、不孕時間、妊娠史、輸卵管情況、內異癥嚴重程度等。研究發(fā)現，EFI評分與內異癥患者術后妊娠率呈正相關[25]，對保守性手術后的累積妊娠率有較好地預測價值[26]。

年齡、卵巢儲備功能、術后r-AFS分期與EFI評分可作為制定術后助孕策略的綜合參考指標。年齡是導致女性生育力下降的主要因素，卵巢儲備功能與卵母細胞數量和質量隨著年齡的增加逐漸減少。研究表明35歲后女性生育力急劇下降[27]。AMH作為卵巢儲備功能的評價指標已得到認可，術后患者可通過B超連續(xù)檢測排卵，檢查性激素六項以及AMH水平評估卵巢儲備功能。對于年輕且不孕年限較短，EFI評分9～10分的輕度內異癥患者，可選擇術后進行6個月的期待療法。對于年齡>35歲，卵巢儲備功能正常，EFI評分5～8分的中重度內異癥患者，術后可選擇GnRH-a治療3～6個月后進行輔助生殖技術(ART)助孕。而重度內異癥患者或卵巢儲備功能低下的患者應盡快采取ART助孕[28]。

四、ART在內異癥良、惡性病變中的應用

1.內異癥常規(guī)ART治療：對于藥物和手術治療無效的不孕患者，大多數臨床研究支持ART助孕治療。研究發(fā)現ART助孕可提高EFI評分較低患者的妊娠率[29]?？刂菩源倥怕?COH)聯合宮腔內人工授精(IUI)或IVF-ET適用于35歲前期待治療無效的輕中度內異癥患者。對于高齡、卵巢功能低下以及EFI評分較低的內異癥患者，建議積極行IVF-ET助孕治療[30]。此外，卵母細胞受精方式的選擇應綜合考慮男方精液檢查結果。重度少弱精子癥患者應選擇卵胞漿內單精子注射(ICSI)助孕，有基因遺傳病的患者可選擇胚胎植入前遺傳學診斷(PGD)助孕，卵巢功能低下甚至衰竭的患者可考慮贈卵助孕。

促排卵方案的選擇對ART助孕妊娠結局十分重要。2015年《子宮內膜異位癥的診治指南》[16]建議ART治療前使用GnRH-a進行預處理。研究發(fā)現重度內異癥及復發(fā)患者，進行COH前給予以GnRH-a 3～6個月降調可提高妊娠率[31]；而巧囊患者因疾病本身或手術操作導致卵巢功能受到損傷，GnRH-a的使用會進一步抑制卵巢功能，該類患者是否使用GnRH-a降調仍存在爭議。研究發(fā)現，進行GnRH-a降調后可能出現LH水平較低的情況，過度抑制的LH水平對卵巢反應性和妊娠結局均有不利影響[21]。有研究發(fā)現巧囊患者采用超長方案(GnRH-a降調)與拮抗劑方案相比，可以獲得更多的成熟卵母細胞，但臨床妊娠率無明顯差異[32]。因此，針對不同年齡、不同類型、不同程度的內異癥患者，在制定促排方案及給予促性腺激素(Gn)啟動劑量時應考慮個體情況，Gn啟動時間應根據LH水平和卵泡大小而定，促進卵泡同步發(fā)育以提高患者妊娠率[21]。

2. 警惕內異癥惡變的可能：相對其他類型的內異癥而言，OEM惡變風險較高，約0.7%～2.5%[33]。少部分內異癥惡變發(fā)生于卵巢以外的部位，常見于腸道、盆腔、陰道、陰道直腸隔。其惡變機制尚不明確，可能與癌基因/抑癌基因、氧化應激、信號傳導、生長因子及炎癥因子的激活有關。研究發(fā)現，年齡≥49歲、超重[體重指數(BMI)≥25 kg/m2]以及合并糖尿病可增加其惡變風險[34]。盡管OEM惡變好發(fā)于絕經期后，育齡期患者仍有惡變可能。應警惕腹部脹痛、陰道不規(guī)則流血及盆腔包塊等臨床癥狀，一旦發(fā)生惡變不僅對生育力造成巨大損傷更會危及生命。腫瘤細胞減滅術聯合放化療是OEM惡變的主要治療方法。大量研究證明放化療會對卵巢等生殖器官造成不可逆的損傷，甚至引發(fā)閉經或不孕[35]，有生育要求的患者可通過ART進行生育力保存。

胚胎、卵母細胞與卵巢組織冷凍保存目前是惡性腫瘤患者進行生育力保護的常用方法，其中胚胎冷凍技術已相對成熟[36]。卵母細胞冷凍前需使用激素進行促排卵治療，而內異癥具有激素依賴性，可能存在一定的負面影響。卵巢組織冷凍保存，可以保存大量卵泡，卵巢組織重新植入后可能恢復卵巢激素分泌功能及排卵功能，但此技術不能排除腫瘤細胞植入的風險，且部分患者卵巢功能無法激活[37]。原始卵泡體外激活技術(IVA)是將在體外激活后的卵巢組織再移植到患者體內[38]，有望提高卵巢組織移植患者的自發(fā)排卵率。人造卵巢技術通過卵泡的分離可有效避免惡性腫瘤細胞的再植入；卵巢干細胞使女性再次分化出新的卵泡成為可能，為生育力保存安全性開辟了新的方法和途徑，目前這些技術已經通過動物實驗初步驗證了效果[36，39]，將來有望應用于臨床。

五、展望

詳細詢問病史，結合體格檢查，通過影像學技術和生化標準的輔助檢查可以提高內異癥的確診率，有助于早發(fā)現早治療。對于確診的內異癥患者應合理用藥，規(guī)范手術，術后根據EFI評分制定個體化治療方案，給予生育指導。并根據卵巢儲備功能和激素水平對行ART助孕的內異癥患者進行合理促排，加以有效的心理疏導，幫助患者盡早妊娠。臨床上可以采取胚胎、卵母細胞或卵巢組織凍存的辦法來保存內異癥惡變患者的生育力。從預防不孕到助孕，在內異癥的各個時期對患者生育力進行保護，是臨床醫(yī)生應切記的治療方針。作為內異癥患者應加強自我管理，采取積極的態(tài)度配合治療，保護自身生育力。

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