趙睿 綜述 程蕾蕾 審校

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心臟超聲診斷科 上海市心血管病研究所 上海市影像醫(yī)學(xué)研究所，上海 200032)

隨著放化療技術(shù)、精準(zhǔn)治療方式的日趨進(jìn)步與成熟，惡性腫瘤患者的長(zhǎng)期生存率顯著提高，慢病模式已經(jīng)成為很多種類腫瘤的一大特點(diǎn)。然而，在抗腫瘤治療取得巨大進(jìn)步的同時(shí)，腫瘤治療相關(guān)的心血管病變?cè)诤艽蟪潭壬现萍s著患者的長(zhǎng)期生存，增加了全球的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)，同時(shí)也催生出一門(mén)新興的交叉性學(xué)科——腫瘤心臟病學(xué)(cardio-oncology)[1]。腫瘤心臟病學(xué)是研究腫瘤患者心血管疾病發(fā)生發(fā)展、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、診斷治療以及預(yù)后隨訪的學(xué)科，涉及腫瘤患者心血管疾病三級(jí)預(yù)防的各個(gè)方面；對(duì)有心血管高危因素的惡性腫瘤患者進(jìn)行篩查，進(jìn)而對(duì)其早期干預(yù)，以期最大限度地保護(hù)患者的心功能，在腫瘤患者心血管疾病的二級(jí)預(yù)防中的重要地位毋庸置疑。

超聲心動(dòng)圖因其無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、實(shí)時(shí)等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于腫瘤患者的心功能隨訪。然而，由于腫瘤患者病理生理的特殊性，傳統(tǒng)的常規(guī)超聲指標(biāo)如二維左室射血分?jǐn)?shù)(two-dimensional left ventricular ejection fraction,2D LVEF)、左室縮短分?jǐn)?shù)以及組織多普勒顯像等并不能敏感地診斷其早期心血管損傷[2]。近年來(lái)，以斑點(diǎn)追蹤顯像(speckle tracking imaging,STI)為主的超聲新技術(shù)在腫瘤治療相關(guān)心血管疾病的診斷、危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估等方面顯示出優(yōu)越性。

STI可以自動(dòng)追蹤心肌組織中自然聲學(xué)斑點(diǎn)，并計(jì)算出兩點(diǎn)間的運(yùn)動(dòng)軌跡，通過(guò)對(duì)所記錄軌跡的后續(xù)處理，提供評(píng)價(jià)心肌整體和各個(gè)節(jié)段收縮與舒張功能的信息。即使心肌有很微小的位置變化，STI也能較好地跟蹤心肌運(yùn)動(dòng)。STI無(wú)多普勒角度依賴性，能綜合心肌在縱向、徑向、圓周方向的運(yùn)動(dòng)，對(duì)心功能評(píng)價(jià)的特異性和敏感性均較高[3]。

目前，STI主要包括二維(2D-STI)和三維(3D-STI)兩種模式。STI相關(guān)參數(shù)主要包括：整體長(zhǎng)軸應(yīng)變/應(yīng)變率、整體圓周應(yīng)變、整體徑向應(yīng)變、整體面積應(yīng)變(3D-GAS)、左室扭轉(zhuǎn)(torsion)、左室旋轉(zhuǎn)/解旋速度(LV twisting/untwisting rate)、收縮不同步指數(shù)(systolic dissynchrony index，SDI)和右心室游離壁收縮峰應(yīng)變(right ventricular free wall strain,RVFWS)等(圖1[4])?，F(xiàn)就STI在腫瘤治療相關(guān)心血管病變中的臨床應(yīng)用做一綜述。

1 STI診斷腫瘤化療相關(guān)心血管病變

根據(jù)藥物作用機(jī)制，可將臨床常用化療藥物分類為：抗腫瘤抗生素類、抗代謝類、烷化劑類、單克隆抗體等。隨著對(duì)腫瘤心臟病學(xué)的深入研究，現(xiàn)已認(rèn)識(shí)到上述藥物均會(huì)不同程度地?fù)p傷心肌。目前，歐美的腫瘤心臟病學(xué)專家共識(shí)[2]傾向于將化療藥物所導(dǎo)致的心功能不全分為兩大類。第一類以蒽環(huán)類藥物為代表。蒽環(huán)類藥物是最常見(jiàn)的抗腫瘤抗生素，主要包括多柔比星、表柔比星等，廣泛應(yīng)用于乳腺癌、淋巴瘤等惡性腫瘤的治療。它所造成的心臟損傷通常是不可逆的進(jìn)行性心功能不全，呈劑量依賴性，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞空泡、肌纖維排列紊亂和壞死纖維化。第二類以單克隆抗體如曲妥珠單抗為代表。曲妥珠單抗廣泛用于生長(zhǎng)因子HER-2陽(yáng)性乳腺癌靶向治療，可導(dǎo)致非劑量依賴的可逆性心功能不全[2]。

1.1 左室長(zhǎng)軸應(yīng)變

越來(lái)越多的研究表明，STI能比2D LVEF更早期地診斷上述兩類藥物所致的心功能受累，并預(yù)測(cè)未來(lái)的心功能不全。Stoodley等[5]發(fā)現(xiàn)，2D-STI在化療后1周即可檢測(cè)出蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的早期心臟損傷，表現(xiàn)為左室長(zhǎng)軸應(yīng)變(LVGLS)下降[(-19.0±2.3)% vs (-17.5±2.3)%,P<0.001]，而2D LVEF則在6個(gè)月才有明顯降低。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，在LVGLS≤-17.2%的亞組中，患者蒽環(huán)類藥物累積劑量顯著高于LVGLS≥-17.2%的亞組[(318±115)mg/m2vs (258±75)mg/m2,P=0.003]。對(duì)于更小的累積劑量，Charbonnel等[6]的研究顯示，淋巴瘤患者接受蒽環(huán)類藥物治療后，當(dāng)累積劑量達(dá)到150 mg/m2時(shí)，LVGLS<-17.45%是隨訪至1年時(shí)出現(xiàn)心臟毒性的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素[ROC曲線下面積(AUC)為0.82，敏感性67%，特異性97%]，而最新的歐洲指南推薦以LVGLS下降15%為截點(diǎn)(cut-off point)診斷左室心功能不全[2]。

Negishi等[7]的研究入選了81例接受曲妥珠單抗治療的生長(zhǎng)因子HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者，6個(gè)月時(shí)，ΔLVGLS(Δ：隨訪6個(gè)月與基線的差值)是隨訪至1年時(shí)2D LVEF下降>10%的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素(截點(diǎn) 11%，AUC 0.84，敏感性 65%，特異性 94%)。其次，長(zhǎng)軸整體舒張?jiān)缙趹?yīng)變率的變化也能以較高的敏感性和特異性預(yù)測(cè)1年后左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)的受損情況(截點(diǎn) 3.6%，AUC 0.74，敏感性 82%，特異性 67%)。令人興奮的是，當(dāng)校正了年齡、高血壓、基線LVEF等因素后，6個(gè)月時(shí)的ΔLVGLS和長(zhǎng)軸整體舒張?jiān)缙趹?yīng)變率的變化依然是1年后出現(xiàn)心臟毒性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Sawaya等[8]對(duì)類似人群進(jìn)行了更早期的隨訪(治療開(kāi)始后3個(gè)月、6個(gè)月)，發(fā)現(xiàn)ΔLVGLS(3個(gè)月與基線的差值)>10%即可預(yù)測(cè)6個(gè)月時(shí)的心臟毒性(敏感性78%，特異性79%)。同時(shí)，單變量分析顯示ΔLVGLS(3個(gè)月)>10%是6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)心臟毒性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。然而，由于目前缺乏大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究，2D-STI診斷或預(yù)測(cè)上述兩類藥物所致心功能不全的截點(diǎn)仍有待進(jìn)一步明確。

應(yīng)變

B

C

左室扭轉(zhuǎn)=|φb|+|φa|

注：A圖展示了左室應(yīng)變的計(jì)算原理。A和B是左室心肌的兩個(gè)聲學(xué)斑點(diǎn)，舒張期(左)AB兩點(diǎn)之間的距離是D1，收縮期(右)兩點(diǎn)空間移動(dòng)后，對(duì)應(yīng)為A’和B’，其間距離為D2。A和B之間心肌節(jié)段的收縮應(yīng)變=(D2-D1)/ D1。B圖展示了左室長(zhǎng)軸(SL)、圓周(SC)及徑向(SR)應(yīng)變的原理，長(zhǎng)軸應(yīng)變表示的是心肌在心室長(zhǎng)軸方向上的變形，圓周應(yīng)變表示的是心肌在心室圓周方向上的變形，徑向應(yīng)變表示的是心肌在心室徑向方向上的變形。C圖展示了左室扭轉(zhuǎn)的測(cè)量模式圖，左室扭轉(zhuǎn)=收縮期心底部扭轉(zhuǎn)角度(φb)+收縮期心尖部扭轉(zhuǎn)角度(φa)。

圖1左室應(yīng)變及左室扭轉(zhuǎn)的計(jì)算原理

1.2 RVFWS/右室長(zhǎng)軸應(yīng)變

由于結(jié)構(gòu)和功能的特殊性，對(duì)于右心室的有效評(píng)估往往受到諸多限制。裴曉黎等[9]對(duì)接受蒽環(huán)類藥物化療的淋巴瘤患者行超聲檢查后發(fā)現(xiàn)，右室收縮末期面積和舒張末期面積在化療6個(gè)周期時(shí)顯著增加，而RVFWS在整個(gè)隨訪期間沒(méi)有明顯變化。提示與左室不同，對(duì)于蒽環(huán)類藥物所致的右室受累，二維形態(tài)學(xué)改變較2D-STI能更加敏感地反映其早期改變。

隨后，Song等[10]對(duì)淋巴瘤患者的右室功能行三維超聲檢查后發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類藥物化療4個(gè)周期后，右室三維長(zhǎng)軸應(yīng)變(3D-GLS)顯著降低，但直至隨訪終點(diǎn)，右室二維長(zhǎng)軸應(yīng)變(2D-GLS)改變?nèi)匀徊幻黠@，與他們先前的研究一致，認(rèn)為3D-GLS能比2D-GLS更早地探查出蒽環(huán)類藥物所致的右室受累，以-21.9%(AUC=0.78)作為截點(diǎn)時(shí)，右室3D-GLS能以70%的敏感性和70%的特異性鑒別蒽環(huán)類藥物治療前后的患者。由于3D-STI克服了2D-STI “跨平面失追蹤”的短板，能更加敏感地甄別蒽環(huán)類藥物所致的早期右室功能改變，甚至早于右室的二維形態(tài)學(xué)改變。然而，上述研究?jī)H是小樣本的單中心研究，且沒(méi)有對(duì)入選患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪并同步觀察其STI的動(dòng)態(tài)變化。STI的改變是否與遠(yuǎn)期的心力衰竭或心血管事件相關(guān)還需更多的研究來(lái)證實(shí)。

1.3 3D-GAS

3D-GAS是3D-STI的一個(gè)特有參數(shù)。在心室收縮時(shí)，某一心內(nèi)膜特定區(qū)域的心肌面積將會(huì)因?yàn)殚L(zhǎng)軸和圓周向的縮短以及徑向的增厚而減小，其與初始同一區(qū)域面積差值的占比即為3D-GAS。3D-GAS綜合了長(zhǎng)軸和圓周方向的應(yīng)變情況，可能具有更大的診斷價(jià)值。在Miyoshi等[11]的研究中，單變量回歸分析顯示，3D-GAS(P=0.026)和三維整體圓周應(yīng)變(P=0.059)與蒽環(huán)類藥物累積劑量相關(guān)。行多變量回歸分析后，僅3D-GAS(P=0.025)與藥物累積劑量相關(guān)。Wen等[12]分析了處于美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)的不同階段的心力衰竭患者的三維應(yīng)變情況。他們發(fā)現(xiàn)對(duì)于A階段的患者，僅3D-GAS較健康對(duì)照組顯著降低。而從B階段進(jìn)展至C階段，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)將增加5倍。預(yù)防患者從B階段(亞臨床階段)進(jìn)展至C階段(臨床階段)是腫瘤治療相關(guān)心臟損傷二級(jí)預(yù)防的重要部分。3D-GAS在A階段心力衰竭患者中即顯著下降，提示其或能更早地反映腫瘤治療引起的心功能細(xì)微損傷，有助于二級(jí)預(yù)防的早期啟動(dòng)，進(jìn)而最大限度地保留患者的心功能

1.4 左室扭轉(zhuǎn)/SDI

左室扭轉(zhuǎn)和SDI是STI的重要衍生參數(shù)。左室扭轉(zhuǎn)計(jì)算的是左室收縮期心尖部與基底部以左室長(zhǎng)軸為參考的旋轉(zhuǎn)角度的代數(shù)和，用來(lái)衡量左室的收縮功能。SDI則是反映左室各個(gè)節(jié)段收縮同步性的指標(biāo)，SDI值越大，左室收縮同步性越差。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)左室扭轉(zhuǎn)、SDI或多參數(shù)聯(lián)合指標(biāo)亦能敏感地反映化療藥物所致的心功能損傷。

宋飛艷等[13]發(fā)現(xiàn)，用低劑量(<200 mg/m2)蒽環(huán)類藥物治療的淋巴瘤患者，在化療2個(gè)周期和4個(gè)周期后，基于2D-STI的心尖部扭轉(zhuǎn)角度和心底部扭轉(zhuǎn)角度均明顯下降，而2D-GLS與二維整體圓周應(yīng)變?cè)诨?個(gè)周期后才顯著改變。同時(shí)，傳統(tǒng)的二維容積指標(biāo)以及2D LVEF均無(wú)明顯變化，提示基于2D-STI的心室扭轉(zhuǎn)能更敏感地反映低劑量蒽環(huán)類藥物造成的隱匿性心肌受損。對(duì)于更小的累積劑量，Motoki等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，左室扭轉(zhuǎn)角度及旋轉(zhuǎn)/解旋速度在蒽環(huán)類藥物治療后1個(gè)月[(29±5)d]、平均累積劑量98.59 mg/m2時(shí)即顯著減低，且與蒽環(huán)類藥物的累積劑量高度相關(guān)(r=-0.573，P<0.000 1)。因此，心室扭轉(zhuǎn)有望成為檢測(cè)化療藥物所致亞臨床心功能損傷的有力工具。

2 STI多參數(shù)聯(lián)合

由于蒽環(huán)類藥物對(duì)心臟損傷機(jī)制的多樣性以及心肌本身各個(gè)層面、節(jié)段等受累情況的差異性，聯(lián)合不同指標(biāo)，或能幫助更加全面地評(píng)估心臟的受損。Yu等[15]將基于3D-STI的LVGLS、左室扭轉(zhuǎn)以及SDI整合為新的診斷參數(shù)(整體功能指數(shù))：GPI(global performance index)=(三維整體LVGLS×左室扭轉(zhuǎn))/SDI。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以10.6°/cm為截點(diǎn)時(shí)，GPI區(qū)分腫瘤患者組與健康對(duì)照組的敏感性為84.9%，特異性為81.6%，AUC為0.92。診斷效力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于左室扭轉(zhuǎn)或SDI等單個(gè)指標(biāo)。同時(shí)，GPI與藥物累積劑量之間亦高度相關(guān)(r=-0.32,P=0.02)。

總之，對(duì)于化療藥物所致心功能不全，目前的STI研究大多聚焦于蒽環(huán)類和曲妥珠單抗。可能的原因主要有：(1)這兩類藥物使用較為廣泛；(2)其所導(dǎo)致的心功能不全較為典型，發(fā)生率亦較高，且便于量化評(píng)估。然而，鑒于其他類型的化療藥物對(duì)心血管的毒性損傷有越來(lái)越多的報(bào)道，有必要對(duì)其臨床特征以及早期診斷、治療等進(jìn)行系統(tǒng)的研究[16-17]。

3 放療

放療導(dǎo)致的心臟損傷是胸部或縱膈腫瘤放療(如淋巴瘤、乳腺癌)后常見(jiàn)的毒副作用。其中，放療相關(guān)心功能不全(radiotherapy induced cardiac dysfunction，RICD)的發(fā)生通常有與放療間隔數(shù)年至數(shù)十年不等的潛伏期[18]。動(dòng)物研究顯示，放療時(shí)間和劑量依賴的炎癥反應(yīng)、心肌微血管密度減低以及心肌微循環(huán)障礙通常是潛伏期心功能損害的病理特征，同時(shí)伴隨心肌收縮儲(chǔ)備的丟失和保留的LVEF。對(duì)于RICD，表現(xiàn)為左室舒張功能減退為主的限制型心肌病多于表現(xiàn)為左室收縮功能減退為主的擴(kuò)張型心肌病，因此，LVEF難以早期診斷RICD[19]。不過(guò),STI可早期、敏感地檢測(cè)心臟舒張功能的異常，幫助早期干預(yù)RICD。

在Yu等[20]對(duì)淋巴瘤及白血病患者的隨訪中[中位時(shí)間15年(2.4～39.6年)]，縮短分?jǐn)?shù)和2D LVEF在接受與未接受放療的兩組患者中沒(méi)有明顯差異，但接受放療患者的LVGLS顯著低于未接受者(-18% vs -19%，P=0.04)。當(dāng)定義縮短分?jǐn)?shù)<27%、LVEF≤55%、LVGLS≤16%為異常時(shí)，縮短分?jǐn)?shù)<27%及LVEF<55%的患者數(shù)在放療組和未放療組中無(wú)顯著差異，而放療組LVGLS ≤16%的人數(shù)明顯多于未放療組(36.5% vs 14.6%，P=0.036)。

Tuohinen等[21]研究了未接受化療的早期乳腺癌患者放療前后[中位時(shí)間38 d(19～93 d)]的心功能變化。與基線相比，放療后2D LVEF改變不明顯[左側(cè)病變(65±7)% vs(65±7)%，P=0.81；右側(cè)病變(64±10)% vs(66±6)%，P=0.616]。由于左側(cè)病變患者接受放療時(shí)暴露于照射域的主要是左室心尖部，因此患者的心尖部長(zhǎng)軸應(yīng)變顯著受損[(-18.7±5.3)% vs(-16.7±4.9)%，P=0.002]，而基底部長(zhǎng)軸應(yīng)變代償增加[(-21.6±5.0)% vs(-23.3±4.9)%，P=0.024]。然而，左室基底部最終的失代償導(dǎo)致了左側(cè)病變患者LVGLS的顯著降低[(-18.3±3.1)% vs(-17.2±3.3)%，P=0.003]。對(duì)于右側(cè)病變，由于左室前基底部暴露于照射域，患者的前基底段長(zhǎng)軸應(yīng)變明顯降低[(-26.3±7.6)% vs(-18.8±8.9)%，P<0.001]。由此可見(jiàn)，基于2D-STI的LVGLS能早于LVEF發(fā)現(xiàn)心功能的減退，且局部的應(yīng)變變化差異能相對(duì)特異地反映特定的受累節(jié)段。

與化療藥物所致的心功能不全不同，胸部放療的照射部位使得其對(duì)心臟損傷的區(qū)域特異性更為明顯，在乳腺癌患者中尤為如此。傳統(tǒng)超聲指標(biāo)如2D LVEF僅能反映左室整體的功能改變，而STI則能反映2D LVEF保留患者局部節(jié)段的收縮功能受損。隨著放射治療技術(shù)的進(jìn)步，放療模式也越來(lái)越個(gè)體化，分割模式在一定程度上減輕了患者的放療相關(guān)毒副反應(yīng)[22]。如何評(píng)估不同模式放療相關(guān)的心功能損傷，并通過(guò)超聲參數(shù)調(diào)整放療方案，相信STI能給予更多的答案。

4 評(píng)估心臟保護(hù)藥物的療效

對(duì)于腫瘤治療導(dǎo)致的心功能不全，如何合理地治療，目前仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前，大多數(shù)正在進(jìn)行的臨床研究均著眼于臨床心力衰竭治療常規(guī)應(yīng)用的β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑以及利尿劑在這部分患者中的治療價(jià)值。如何客觀地評(píng)價(jià)上述藥物的心功能保護(hù)效應(yīng)一直未能得到共識(shí)。近年來(lái)，一些研究發(fā)現(xiàn)，STI亦能夠早期發(fā)現(xiàn)接受心臟保護(hù)藥物后的心功能改善。

Negishi等[23]對(duì)159例行蒽環(huán)類或蒽環(huán)類聯(lián)合曲妥珠單抗治療的患者進(jìn)行了研究。對(duì)第一次隨訪時(shí)二維LVGLS下降>11%的52例患者又進(jìn)行了額外6個(gè)月的隨訪。其中的24例同時(shí)接受了β受體阻滯劑。在這24例中，患者的二維LVGLS在隨訪結(jié)束時(shí)顯著增加[(-17.6±2.3)% vs(-19.8±2.6)%,P<0.001)]，與2D LVEF的改變相一致[(53.6±5.4)vs (57.8±5.5)%,P<0.001]。因此，他們認(rèn)為以二維LVGLS評(píng)價(jià)上述患者接受心臟保護(hù)藥物后的心功能改善情況是可行的。

SAFE研究[24]是正在進(jìn)行的一項(xiàng)單盲的隨機(jī)對(duì)照研究。該研究旨在評(píng)價(jià)比索洛爾與雷米普利或者兩者聯(lián)合對(duì)非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療相關(guān)亞臨床心功能損傷的治療作用。該研究主要有以下幾個(gè)亮點(diǎn)：首先，研究首次以2D-STI的相關(guān)參數(shù)來(lái)定義患者的亞臨床心功能損傷；其次，引入2D-STI相關(guān)參數(shù)隨訪患者接受上述心臟保護(hù)藥物或是安慰劑時(shí)的心功能狀態(tài)；最后，以包括2D-STI在內(nèi)的多參數(shù)同時(shí)監(jiān)測(cè)右心室的心功能，綜合評(píng)價(jià)心臟保護(hù)藥物的作用效果。因此，SAFE研究能同時(shí)評(píng)判STI在早期診斷腫瘤治療相關(guān)心功能不全以及隨訪治療中的作用。對(duì)于該研究的結(jié)果，我們將拭目以待。

5 結(jié)語(yǔ)

STI技術(shù)在腫瘤治療相關(guān)心臟損傷的早期檢測(cè)和治療隨訪中地位逐漸顯現(xiàn)，但仍缺乏大規(guī)模的臨床研究來(lái)提供充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。只有科學(xué)地駕馭這些技術(shù)幫助患者制定個(gè)體化的腫瘤心血管病預(yù)防與治療策略，才能使患者獲益最大化。

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