劉靜 綜述 劉恒亮 審校

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453000；2.鄭州人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003)

1 急性冠脈綜合征合并心房顫動(dòng)的流行病學(xué)及其危害

心房顫動(dòng)(房顫)是臨床常見的快速心律失常?！?016ESC心房顫動(dòng)管理指南》[1]中指出，估計(jì)全球男性與女性房顫患者分別為2.09億和1.26億，在發(fā)達(dá)國家患病率更高。在亞洲，房顫患者數(shù)量巨大，預(yù)計(jì)2050年，亞洲房顫患者數(shù)將達(dá)到7 200萬，達(dá)歐美患者總和的2倍。近幾十年來隨著人口老齡化及心血管疾病發(fā)病率的增加，房顫的流行水平呈增長趨勢[2-3]。2014年AHA/ACC/HRS房顫指南[4]指出急性冠脈綜合征(ACS)中合并房顫者比例為10%～21%，其中高齡和心肌梗死患者患病率更高。

房顫是患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，同時(shí)又容易發(fā)生多種并發(fā)癥，如心力衰竭和腦卒中。流行病學(xué)證據(jù)表明，房顫使缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加5～6倍[5]。與無房顫的卒中相比，房顫導(dǎo)致的卒中可能更嚴(yán)重，致死率為70%～80%，并且復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高[6]，而且房顫導(dǎo)致的卒中更容易引起認(rèn)知障礙和癡呆[7]。Framingham 研究對5 070例患者進(jìn)行34年隨訪發(fā)現(xiàn)，隨年齡增長，房顫引起腦卒中患病率急劇升高，且高齡患者卒中風(fēng)險(xiǎn)較青壯年高。房顫可增加卒中、癡呆、心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)，增加總死亡率40%～90%。

2 ACS合并房顫栓子形成機(jī)制

盡管ACS患者和房顫患者都需抗栓治療，但兩者抗栓治療機(jī)制不同。目前認(rèn)為房顫栓子形成的機(jī)制主要有三方面[8]:(1)內(nèi)皮功能異常；(2)血液成分的改變；(3)血流動(dòng)力學(xué)的紊亂。這些機(jī)制共同導(dǎo)致了房顫時(shí)血栓的形成。房顫患者血栓主要為靜脈血栓，其主要由紅細(xì)胞和纖維蛋白組成，而血小板成分較少，因此對于房顫的抗栓策略是服用抗凝藥物，例如華法林等。ACS患者的血栓主要為動(dòng)脈血栓，其主要由血小板組成，所以ACS抗栓多為抗血小板治療，常用藥物主要為阿司匹林腸溶片、氯吡格雷等抗血小板藥物。房顫患者心房無規(guī)律的快速收縮，致使心室舒張期時(shí)心房血不能完全泵入心室，使心房血液殘留增多，產(chǎn)生渦流，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變、血液高凝狀態(tài)以及血管內(nèi)皮損傷，使心房形成易脫落血栓，脫落后跟隨血液進(jìn)入體循環(huán)系統(tǒng)的動(dòng)脈中，栓塞多處動(dòng)脈，最常見的是腦動(dòng)脈栓塞，造成腦卒中[9]。而經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)后，為了預(yù)防支架內(nèi)再狹窄及預(yù)防支架內(nèi)血栓形成需長期抗血小板治療。因此當(dāng)ACS合并房顫時(shí)如何選擇抗栓治療策略，以及平衡腦卒中及出血風(fēng)險(xiǎn)將臨床醫(yī)生置于一個(gè)舉步維艱的境地。

3 房顫合并不同類型ACS抗栓治療策略的選擇

選擇房顫合并ACS抗栓治療策略的關(guān)鍵是如何成功抗栓且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。對患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，個(gè)體化治療顯得尤為重要。評估方法主要有CHA2DS2-VASc評價(jià)系統(tǒng)和HAS-BLED出血評分系統(tǒng)。當(dāng)然這兩項(xiàng)評分可能并不完全適用于所有房顫合并ACS行PCI后的患者。

3.1 CHA2DS2-VASc評價(jià)系統(tǒng)(房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的評估)(見表1)

CHADS2評分的重要理念是根據(jù)評分高低進(jìn)行危險(xiǎn)分層，即0分為低危，1分為中危，≥2分為高危，并根據(jù)危險(xiǎn)分層確定抗凝治療策略。0分不用抗凝治療或阿司匹林，1分可用華法林或阿司匹林，≥2分一律用華法林。CHADS2評分系統(tǒng)可找出高?；颊?CHA2DS2-VASc評分的主要目的是找出真正的低?；颊摺HA2DS2-VASc評分系統(tǒng)較 CHA2DS2能找出低位者的同時(shí)也能發(fā)現(xiàn)高危卒中風(fēng)險(xiǎn)者[10]。

表1 CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)

3.2 HAS-BLED出血評分系統(tǒng)(房顫患者抗凝治療出血的危險(xiǎn)評分)(見表2)

HAS-BLED評分≥3分屬于高危出血人群。因?yàn)楦呶３鲅巳和ǔＲ彩撬ㄈ呶Ｈ巳?，所以抗凝治療可增加其獲益[11]。

4 ACS合并房顫的研究試驗(yàn)

ACS合并房顫患者PCI后如何選擇抗栓治療策略？很多臨床研究進(jìn)行過不同的聯(lián)合抗栓治療策略的嘗試。例如新型口服抗凝劑(NOAC)+氯吡格雷+阿司匹林三聯(lián)抗栓方法和NOAC+氯吡格雷或NOAC+阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷的兩聯(lián)抗栓方法是最常見的試驗(yàn)方法。

WOEST是一項(xiàng)隨機(jī)、開放、意向性治療試驗(yàn)[12]，該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)事件為出血事件，次要終點(diǎn)事件主要包括心腦血管事件，如死亡、心肌梗死、卒中，體循環(huán)栓塞、目標(biāo)血管的再血管化及支架內(nèi)血栓形成。對于主要終點(diǎn)事件：三聯(lián)抗栓組出血率為44.4%，二聯(lián)抗栓組的出血率為19.4%(HR=0.36，P<0.000 1)，二聯(lián)抗栓療法組導(dǎo)致的出血明顯低于三聯(lián)抗栓療法組。WOEST次要終點(diǎn)：二聯(lián)抗栓組預(yù)防缺血風(fēng)險(xiǎn)的療效不劣于三聯(lián)療法組。二聯(lián)抗栓組未出現(xiàn)更高的缺血事件，諸如死亡、心肌梗死、卒中或支架內(nèi)血栓形成等。且二聯(lián)治療組死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降。

表2 HAS-BLED 評分系統(tǒng)

2013年的丹麥注冊研究再次驗(yàn)證了WOEST結(jié)論的正確性。該試驗(yàn)旨在比較急性心肌梗死患者PCI后各種方案的血栓事件和出血風(fēng)險(xiǎn)。該試驗(yàn)結(jié)果顯示，三聯(lián)抗栓治療早期及晚期出血風(fēng)險(xiǎn)均顯著增高。三聯(lián)抗栓治療的高出血風(fēng)險(xiǎn)從治療初始開始出現(xiàn)且持續(xù)增高，無安全治療窗。Karjalainen等[13]研究顯示三聯(lián)抗栓組出血事件發(fā)生率較對照組明顯升高，但兩組支架內(nèi)血栓發(fā)生率相似。

2013年，Saheb等對10項(xiàng)前瞻性、回顧性研究進(jìn)行了薈萃分析(n=6 269)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三聯(lián)抗栓與雙聯(lián)抗血小板治療相比顯著降低了缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)(HR0.27,95%CI0.13～0.57)，但使嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)升高47%，輕微出血風(fēng)險(xiǎn)升高55%，再次揭示了三聯(lián)抗栓治療的雙刃劍作用。Paikin等[14]分析也表明三聯(lián)抗栓治療會(huì)明顯增加出血的發(fā)生率。

MUSICA-2是一項(xiàng)多中心、開放、隨機(jī)臨床試驗(yàn)[15]，旨在探討非瓣膜性房顫低至中?；颊?CHADS2評分≤2分)PCI后的抗栓方法。該試驗(yàn)結(jié)果表明：二聯(lián)抗栓治療策略在預(yù)防血栓栓塞中的作用不亞于三聯(lián)抗栓治療策略。對高卒中風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者限制三聯(lián)抗栓治療可能會(huì)減少出血事件的發(fā)生，但不增加血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生。大多數(shù)臨床試驗(yàn)研究已發(fā)現(xiàn),ACS合并心房顫動(dòng)患者三聯(lián)抗血栓治療有效,但不可避免的是，三聯(lián)抗血栓治療必然會(huì)增加出血性,導(dǎo)致安全性降低。出血或輸血的風(fēng)險(xiǎn)主要與三聯(lián)抗血栓治療相關(guān)。整體上,主要的出血風(fēng)險(xiǎn)為1%～15%,有21%的患者需輸血[16]。

5 指南對ACS合并房顫患者的抗栓推薦

2010年歐洲房顫管理指南[17]建議:ACS合并房顫患者PCI后應(yīng)使用阿司匹林和氯吡格雷治療，雙抗治療持續(xù)時(shí)間因支架類型不同而不同，其中裸金屬支架置入后三聯(lián)抗栓持續(xù)治療4周,而藥物洗脫支架置入后三聯(lián)抗栓治療6～12個(gè)月。其中口服抗凝藥華法林可增加病死率與心臟不良事件，但與出血率增加無關(guān)。

5.1 國際上對于非ST段抬高型ACS合并房顫的抗栓指南的更新

2011年ESC非ST段抬高型ACS合并房顫的治療指南[18]指出，對于心肌梗死合并房顫三聯(lián)治療是必要的，然而三聯(lián)抗栓持續(xù)時(shí)間應(yīng)參考支架類型、評估出血和卒中風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)施個(gè)體化原則。PCI治療后的患者應(yīng)用氯吡格雷和口服抗凝藥與服用雙聯(lián)抗血小板(阿司匹林+氯吡格雷)治療相比,出血風(fēng)險(xiǎn)減少,且未增加栓塞事件的發(fā)生[19-20]。2015年ESC《非ST段抬高型ACS合并心房顫動(dòng)患者的抗栓藥物管理》提出對PCI后的患者進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)評估，建議低、中出血風(fēng)險(xiǎn)者三聯(lián)抗栓治療6個(gè)月，而高出血風(fēng)險(xiǎn)患者三聯(lián)抗栓治療4周。三聯(lián)抗栓治療的同時(shí)可聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑以減少消化道不適或出血癥狀。此后，應(yīng)用華法林聯(lián)合一種抗血小板聚集的藥物治療至1年左右，1年后若無冠狀動(dòng)脈事件則可長期單用華法林治療。

5.2 國際上對于ST段抬高型ACS合并房顫抗栓指南的更新

2012 年ESC急性ST段抬高型心肌梗死指南[21]建議急性ST段心肌梗死合并房顫患者PCI后應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷以及一種口服抗凝藥三聯(lián)治療,目的是減少與房顫相關(guān)的卒中風(fēng)險(xiǎn)及降低支架內(nèi)再狹窄及血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。然而三聯(lián)治療可能會(huì)導(dǎo)致出血,因此三聯(lián)抗栓持續(xù)時(shí)間應(yīng)盡可能短。2013美國ST段抬高型心肌梗死患者管理指南[22]明確指出:對于ST段抬高型心肌梗死合并有房顫且CHADS2評分≥2 分的高危卒中風(fēng)險(xiǎn)者建議口服維生素K拮抗劑,同時(shí)進(jìn)行短期三聯(lián)抗栓治療以減少出血風(fēng)險(xiǎn)。

2016年版的ESC指南主張對于冠心病合并房顫患者，盡量縮短雙聯(lián)或三聯(lián)治療時(shí)間。對于穩(wěn)定性冠心病合并房顫患者，擇期支架植入術(shù)后推薦使用阿司匹林、氯吡格雷和口服抗凝藥物三聯(lián)治療1個(gè)月，以預(yù)防復(fù)發(fā)冠狀動(dòng)脈和腦缺血事件(Ⅱa，B)。對于PCI后的ACS合并房顫患者，推薦使用阿司匹林、氯吡格雷和口服抗凝藥物三聯(lián)治療1～6個(gè)月，以預(yù)防復(fù)發(fā)冠狀動(dòng)脈和腦缺血事件(Ⅱa，C)。對于未行PCI的ACS合并房顫患者，推薦使用阿司匹林或氯吡格雷和口服抗凝藥物雙聯(lián)治療12個(gè)月，以預(yù)防復(fù)發(fā)冠狀動(dòng)脈和腦缺血事件(Ⅱa，C)。雙聯(lián)治療，尤其是三聯(lián)治療，應(yīng)權(quán)衡冠狀動(dòng)脈缺血事件和出血風(fēng)險(xiǎn)，盡量縮短治療時(shí)間(Ⅱa，B)。部分病人使用氯吡格雷(75 mg/d)加口服抗凝藥物的雙聯(lián)治療可代替三聯(lián)治療(Ⅱb，C)。

6 中國關(guān)于ACS合并房顫的指南介紹

中國2010年版急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[23]指出，急性ST段抬高型心肌梗死合并房顫患者可使用雙聯(lián)抗血小板加華法林的三聯(lián)抗栓治療策略,但需注意出血風(fēng)險(xiǎn)。

2012年房顫抗凝治療中國專家共識(shí)[24]認(rèn)為，對于不穩(wěn)定型心絞痛合并房顫行PCI的患者應(yīng)根據(jù)支架類型及個(gè)人情況選擇抗栓療法。其中置入藥物洗脫支架患者需比置入金屬裸支架患者三聯(lián)抗栓治療時(shí)間長，1年后若病情穩(wěn)定后可單獨(dú)使用華法林或一種抗血小板藥物治療?？顾ㄖ委煹耐瑫r(shí)可聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑以減少消化道不適或出血癥狀。2012中國非ST段抬高型ACS診斷和治療指南[25]建議合并中高危房顫患者需華法林抗凝治療且應(yīng)將INR 控制在 2.0～2.5。

總之，個(gè)體化權(quán)衡缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要，可使患者臨床獲益最大化。對于高危出血風(fēng)險(xiǎn)者，應(yīng)用華法林聯(lián)合一種抗血小板藥物的治療方案與三聯(lián)抗栓治療策略在預(yù)防血栓事件及減少出血方面的效果相似，所以華法林聯(lián)合氯吡格雷可能是更好的選擇[26]。目前各國指南仍建議三聯(lián)療法強(qiáng)化治療一段時(shí)間，隨后可長期使用一種抗凝藥物或一種抗血小板藥物持續(xù)應(yīng)用?？顾ㄖ委煵呗赃€取決于患者臨床情況、支架類型、抗栓藥物類型等。NOAC在ACS合并房顫中的地位是否優(yōu)于華法林還有待驗(yàn)證，可能也會(huì)是新的研究方向。

傳統(tǒng)口服抗凝藥物如華法林，因療效肯定、價(jià)格便宜而廣泛用于臨床，但由于華法林存在治療窗較窄、需定期檢測INR等局限性，限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用[27]。NOAC較華法林具有更好的臨床實(shí)用性、受食物及藥物影響最小、起效快、不需監(jiān)測凝血指標(biāo)及調(diào)整劑量、出血風(fēng)險(xiǎn)更低等優(yōu)點(diǎn)；但同時(shí)，新型抗凝藥物多經(jīng)腎臟排泄可能導(dǎo)致藥物蓄積，如果缺乏特異性拮抗劑可能造成危險(xiǎn)，因此對于高齡、腎功能不全者也需定期檢查凝血功能，避免出現(xiàn)出血事件[28-30]。NOAC是否適合于ACS合并房顫的特殊支架，有待去進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)。隨著研究進(jìn)展，各國的指南也勢必會(huì)有進(jìn)一步更新。

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