馬粉娜，何柳平，楚羅湘，謝 劍，王 紅

炎癥過程在冠狀動脈疾病(CAD)的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。冠狀動脈粥樣硬化的病理特征主要是巨噬細胞活化、纖維化，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)產(chǎn)生和脂質(zhì)沉積，這些病變原因均與慢性低度炎癥有關(guān)，這可能是CAD和不穩(wěn)定斑塊多見于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)等慢性炎癥疾病患者的原因[1]。研究表明，約60%RA患者存在抗瓜氨酸化蛋白抗體(ACPA)[2]，心肌和動脈粥樣硬化病變部位中也存在瓜氨酸合成蛋白[3]，RA患者ACPA陽性者的心血管風(fēng)險顯著高于ACPA陰性者[4]。雖然ACPA被認為是RA的特異標志物（98%），但仍有10%無RA的CAD患者ACPA亦為陽性，表明ACPA可能與無RA患者心血管風(fēng)險高度相關(guān)。本研究探討了無RA的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者ACPA水平與全因病死率的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 病例資料 以2010年6月～2014年6月醫(yī)院收治的320例無RA的STEMI患者為研究對象，均按急性STEMI診斷和治療指南接受相應(yīng)治療，其中男155例，女165例，平均年齡（62.5±10.8）歲。 排除標準：既往有心肌梗死(n=5)或血運重建者(n=7)；既往有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；隨訪期間發(fā)展為風(fēng)濕性疾病的ACPA陽性患者(n=4)，失訪者(n=4)。最終300例納入本研究，按患者血清ACPA水平分為ACPA陽性組(ACPA≥20 aU/m l，n=100)和 ACPA 陰性組(n=200)。

1.2 血清ACPA檢測 所有患者入院即刻抽取靜脈血，置于不含抗凝劑的試管中，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清ACPA水平，試劑盒由上海廣銳生物科技有限公司提供，酶標儀采用瑞士Tecan F50型酶標儀。

1.3 資料收集 根據(jù)患者的病歷，收集患者的性別、年齡、體重、危險因素等資料及冠狀動脈血管造影等檢查結(jié)果。患者出院后，通過電話或門診對患者進行定期隨訪，了解患者3年內(nèi)的心血管不良事件(心源性死亡、卒中、心肌梗死、再次血運重建)發(fā)生情況。隨訪終點為患者死亡或本研究末次隨訪日。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件分析，患者間一般資料比較采用χ2檢驗或成組t檢驗；全因死亡率比較采用χ2檢驗；Cox回歸模型單因素及多因素分析影響長期病死率的相關(guān)因素，P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 本組300例中，ACPA陽性100例(33.3%)。對兩組臨床病理因素進行比較，發(fā)現(xiàn)ACPA陽性與年齡、性別、體重指數(shù)、合并癥（高血壓、糖尿病、高血脂癥）及冠脈病變（SYNTAX）評分等無相關(guān)性（P＞ 0.05，表 1）。

2.2 ACPA水平對患者全因病死率的影響 患者出院后進行為期3年的隨訪，中位隨訪時間為2.4年。ACPA陽性患者病死率顯著高于ACPA陰性患者(28.0%vs 11.0%，28/100 vs 22/200，P ＜ 0.05)。

2.3 影響長期病死率的單因素及多因素分析 對患者的一般資料如年齡、性別、糖尿病、SYNTAX評分及ACPA水平進行分析，結(jié)果表明，年齡及ACPA水平為影響患者長期病死率的獨立危險因素（P＜0.05，表 2）。

表1 兩組一般資料比較

表2 影響長期病死率的Cox回歸模型單因素及多因素分析

3 討論

ACPA被廣泛認為是RA的特異性標志物，而ACPA與RA的疾病進程相關(guān)。有研究表明，ACPA陽性者的RA危險因素與遺傳特征（HLA、多數(shù)易感性SNP）和吸煙特異相關(guān)[5]，這些因素是否也與無RA患者ACPA水平相關(guān)？本研究比較了吸煙史對無RA的STEMI患者ACPA水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸煙史對ACPA陽性/陰性表達沒有顯著影響（P＞0.05）。因此，需要進一步的研究以闡明還有哪些因素與無RA的STEMI患者的ACPA水平相關(guān)。

本研究結(jié)果表明，ACPA陽性者再梗死和/或死亡的風(fēng)險顯著高于ACPA陰性者。推測其可能原因是ACPA與存在于動脈粥樣硬化斑塊和血管周圍間隙的瓜氨酸化蛋白結(jié)合后，發(fā)揮補體激活的作用，導(dǎo)致炎性細胞因子的釋放增加，加劇了病變血管壁上的炎癥反應(yīng)[6]，從而導(dǎo)致患者心血管不良事件發(fā)生率顯著增加。

為了確認除ACPA水平外，SYNTAX評分是否也為影響患者病死率的獨立因素，本研究對SYNTAX評分進行了分析。結(jié)果表明，SYNTAX評分與臨床結(jié)果沒有相關(guān)性(P＞0.05)。認為有以下兩個原因：（1）SYNTAX評分不能完全反映冠狀動脈粥樣硬化情況。（2）ACPA可通過其他因素或信號通路影響患者。

本研究中全因病死率是指兩組患者治療后3年內(nèi)，因各種因素導(dǎo)致病死的人數(shù)占所有病例的病死率；而長期病死率是指兩組患者治療后3年內(nèi)，因臨床病理因素導(dǎo)致死亡人數(shù)占所有病例的病死率，因此，長期病死率是全因病死率的重要組成部分。

綜上所述，ACPA水平與無RA的STEMI患者長期病死率有關(guān)，無論患者是否患有RA，ACPA均可作為預(yù)測動脈粥樣硬化的獨立因子。對無RA的冠狀動脈疾病患者的抗瓜氨酸自身免疫機制仍需進一步研究。

[1] 伍滿燕，李玉慧，張萍.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并心血管疾病的機制及風(fēng)險管理[J].中華心血管病雜志,2015,43(4):374-376.

[2] Willemze A,Trouw LA,Toes RE,et al.The influence of ACPA status and characteristics on the course of RA [J].Nat Rev Rheumatol,2012,8(3):144-152.

[3] Giles JT,Fert-Bober J,Park JK,et al.Myocardial citrullination in rheumatoid arthritis:a correlative histopathologic study[J].Arthritis Res Ther,2012,14(1):R39.

[4] Farragher TM,Goodson NJ,Naseem H,et al.Association of the HLA-DRB1 gene with premature death,particularly from cardiovascular disease,in patients with rheumatoid arthritis and inflammatory polyarthritis[J].Arthritis Rheum,2008,58(2):359-369.

[5] Clavel C,Nogueira L,Laurent L,et al.Induction ofmacrophage secretion of tumor necrosis factor alpha through Fcgamma receptor IIa engagement by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies to citrullinated proteins complexed with fibrinogen[J].Arthritis Rheum,2008,58(3):678-688.

[6] Suwannalai P,Trouw LA,Toes RE,et al.Anti-citrullinated protein antibodies(ACPA)in early rheumatoid arthritis[J].Mod Rheumatol,2012,22(1):15-20.