陳 欽,張明奎,李秀芹,張斌斌,王雪蓮,宋家偉

(江蘇省連云港市贛榆區(qū)人民醫(yī)院,江蘇 連云港 222100)

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率及死亡率在惡性腫瘤中居首位，嚴(yán)重危害人類健康[1]。肺癌可分為小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC占所有肺癌的80%左右[2]。NSCLC早期發(fā)病隱匿，臨床癥狀不典型，一旦確診多已進(jìn)入中晚期，從而失去手術(shù)及根治的最佳時(shí)機(jī)[3]，因此姑息性化療成為其治療的主要手段。單純化療治療經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致患者的免疫功能下降，藥物毒副作用明顯。華蟾素膠囊是一種中藥制劑，對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用，對(duì)肝癌、胃癌及肺癌等患者均有輔助治療效果[4]。本研究觀察了華蟾素膠囊聯(lián)合化療治療晚期NSCLC患者的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2014年10月—2016年7月我院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者62例，均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；均簽署同意知情書。排除合并嚴(yán)重的肝腎功能障礙且有化療禁忌證者；伴有精神類疾病者；對(duì)本研究藥物嚴(yán)重過敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組各31例，2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予單純化療：鱗癌給予吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030105)1.0 g/m2靜脈滴注，第1,8天；順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021357)25 mg/m2靜脈滴注，第1—3天。腺癌給予培美曲塞(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051288)500mg/m2靜脈滴注，第1天；順鉑25 mg/m2靜脈滴注，第1—3天。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予華蟾素膠囊(陜西東泰制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20050846)口服，每次2 粒，每日2次。2組均以3周為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

表1 2組一般資料比較

項(xiàng)目對(duì)照組(n=31)觀察組(n=31)t/2P性別(男/女)/例18/1320/110.0680.794年齡/歲40～70(56.29±6.49)40～75(55.87±6.58)0.2530.801病理類型/例(%)腺癌鱗癌12(38.71)19(61.29)13(41.94)18(58.06)0.0920.0010.7610.999臨床分期/例(%)Ⅲb期Ⅳ期12(38.71)19(61.29)10(32.26)21(67.74)0.0710.791

1.3 觀察指標(biāo)

①近期療效：依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。完全緩解(CR)：可見病灶全部消失，且維持時(shí)間≥4周；部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑縮小≥50%，且維持時(shí)間≥4周；疾病穩(wěn)定(SD)：非CR和PR；疾病進(jìn)展(PD)：靶病灶直徑和相對(duì)增加≥20%，且直徑和的絕對(duì)值增加≥5 mm，出現(xiàn)新病灶?？陀^有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。②治療前和治療2個(gè)療程后，采集患者(禁食8 h)靜脈血，采用ELISA法檢測(cè)血清基質(zhì)金屬蛋白酶9 (MMP-9)及組織蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)水平，相關(guān)試劑盒均由北京冬歌博業(yè)生物科技有限公司提供，按照說明書要求嚴(yán)格操作；采用流式細(xì)胞儀(美國BD公司生產(chǎn))測(cè)定T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+。③統(tǒng)計(jì)2組化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1

2組療效比較 觀察組的客觀有效率和疾病控制率均顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.2

2組治療前后血清MMP-9、TIMP-1水平比較 治療2個(gè)療程后，2組血清MMP-9、TIMP-1水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組血清MMP-9、TIMP-1水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清MMP-9、TIMP-1水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

>2.3

2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 治療2個(gè)療程后，觀察組CD3+、CD4+水平和CD4+/ CD8+比值均顯著高于對(duì)照組而CD8+水平均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.4

2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

3 討 論

隨著我國人口老齡化的加劇及環(huán)境污染日益加重，肺癌發(fā)病率也在不斷增加。NSCLC早期臨床表現(xiàn)不明顯，其癥狀在晚期的表現(xiàn)比較嚴(yán)重，尤其是老年患者的臨床表現(xiàn)較劇烈，且起伏較大，通常表現(xiàn)為消瘦、發(fā)熱、胸痛、咳嗽、痰中帶血、咯血、聲音嘶啞、胸悶氣急及惡病質(zhì)等[5]。NSCLC可直接擴(kuò)散、淋巴結(jié)或血行轉(zhuǎn)移，其擴(kuò)散的主要機(jī)制為：患者肺部周圍出現(xiàn)相關(guān)腫瘤使胸膜受損，從而使肺癌細(xì)胞組織脫落，進(jìn)入到胸膜組織內(nèi)，形成直接轉(zhuǎn)移，因此NSCLC患者的預(yù)后較差，生存率較低，有研究顯示，NSCLC患者3年存活率僅有10%左右[6]?；熓峭砥贜SCLC主要的治療手段，治療要本著減輕相關(guān)癥狀、提高患者的免疫功能及延長患者的生存時(shí)間的原則。通常晚期NSCLC患者的全身器官功能均減弱，因此化療的耐受性較差，加上化療的毒副作用常使患者望而生畏，不能耐受[7]。

順鉑是一種抗癌作用顯著的重金屬絡(luò)合物，其通過對(duì)DNA的嘧啶堿基和嘌呤基發(fā)揮作用，從而達(dá)到對(duì)DNA的復(fù)制過程的抑制效果，其可聯(lián)合多種抗腫瘤藥物共同作用，從而阻滯各種腫瘤的進(jìn)展[8-9]。華蟾素膠囊是一種中藥制劑，主要是由中藥蟾皮經(jīng)過加工提取制成，其內(nèi)含有蟾素內(nèi)酯素，具有清毒止痛、清熱、解毒及破瘀散結(jié)的功效，可抑制癌細(xì)胞DNA和RNA的合成，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞生長及增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，從而產(chǎn)生增效作用，目前已被廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的治療中[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組的客觀有效率、疾病控制率明顯高于對(duì)照組。

NSCLC發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)需要通過由細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)與血管基底膜(BM)構(gòu)成的屏障，然后產(chǎn)生遠(yuǎn)處播散。MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的一種類型，是降解ECM的主要酶，可由巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌，MMP-9通過降解ECM促進(jìn)轉(zhuǎn)移，并會(huì)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子及堿性成纖維生長因子，從而促進(jìn)腫瘤新生血管生成。TIMP-1是金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMPs)的重要成員之一，是一種在體內(nèi)分布廣泛的低分子量蛋白，在腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移、組織的修復(fù)與重塑及胚胎的植入中發(fā)揮著作用[11-12]。本研究顯示治療2個(gè)療程后觀察組MMP-9及TIMP-1水平均明顯低于對(duì)照組，說明MMP-9及TIMP-1二者開始恢復(fù)平衡，從而使ECM的過度降解得到緩解，起到一定程度的抗侵襲作用。

NSCLC患者普遍存在細(xì)胞免疫功能低下情況，NSCLC的形成與機(jī)體的免疫功能有著密切關(guān)系，通常免疫系統(tǒng)會(huì)通過識(shí)別并監(jiān)視腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷清除。腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答主要通過T細(xì)胞介導(dǎo)，對(duì)T細(xì)胞亞群的測(cè)定可作為療效及預(yù)后判定的參考指標(biāo)之一[13]。CD3+是由成熟T細(xì)胞表面抗原表達(dá)，可協(xié)助對(duì)T細(xì)胞抗原受體的識(shí)別。T細(xì)胞可分為CD4+和CD8+T細(xì)胞，CD4+是輔助性T細(xì)胞，具有免疫正調(diào)節(jié)性功能；CD8+主要為細(xì)胞毒性和抑制性T細(xì)胞，會(huì)導(dǎo)致免疫功能紊亂[14-15]。本研究結(jié)果顯示，治療2個(gè)療程后，觀察組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平明顯高于對(duì)照組，CD8+水平明顯低于對(duì)照組，說明華蟾素膠囊可有效調(diào)節(jié)患者的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力，利于患者預(yù)后。

化療會(huì)對(duì)NSCLC患者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生損傷，出現(xiàn)明顯的消化道反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)及骨髓抑制等毒副反應(yīng)，并會(huì)增加感染等其他疾病的發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，這說明華蟾素膠囊不僅具有增效作用，還可減少毒副反應(yīng)，增強(qiáng)患者化療耐受力。

綜上所述，華蟾素膠囊聯(lián)合化療治療晚期NSCLC患者臨床效果較好，不僅可提高其免疫功能，并可減少毒副反應(yīng)，因本研究樣本量較小，不排除選擇性偏倚的影響，還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量長期觀察研究。

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