楊 艷，胡喜田

(河北省石家莊市第一醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

近年來，在對(duì)惡性腫瘤臨床治療中常予以聯(lián)合放化療治療，相較于單一放療或化療，兩種治療方式聯(lián)用可使患者獲得長(zhǎng)期無瘤生存，減少耐藥克隆發(fā)生，提高全身治療的效果，有效防止病情復(fù)發(fā)、擴(kuò)散。然而，聯(lián)合放化療對(duì)心肌毒性反應(yīng)則具有相加協(xié)同作用，致使部分患者終止治療，達(dá)不到理想的預(yù)期治療效果，成為非癌死亡重要危險(xiǎn)因素之一[1]。目前，對(duì)放化療導(dǎo)致的心肌損傷尚無有效的防治方法，一旦發(fā)生心肌損害常不可逆，因此在聯(lián)合放化療中預(yù)防心肌損傷非常重要。參芪扶正注射液具有益氣扶正、保護(hù)心肌的功效，其作為治療腫瘤的輔助制劑有一定優(yōu)勢(shì)[2]。筆者觀察了參芪扶正注射液對(duì)聯(lián)合放化療惡性腫瘤患者心肌損傷的保護(hù)作用，旨在為臨床輔助用藥保護(hù)心肌提供理論依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇2015年1月—2016年1月我院收治的惡性腫瘤患者98例，經(jīng)觸診、影像學(xué)、病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)檢查確診為單側(cè)原發(fā)性乳腺癌、肺癌、中下段食管癌、惡性縱隔腫瘤，病理組織學(xué)TNM分期為Ⅰ～Ⅲ期，均已經(jīng)接受手術(shù)治療；年齡18～80歲；預(yù)計(jì)生存期≥1年；用藥前未使用造成心臟損害的藥物；可配合本研究治療，無中途退出。排除有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；未能周期性放化療者；妊娠及哺乳期女性；合并高血壓、糖尿病者；合并心肌病、冠心病等原發(fā)性心臟器質(zhì)性病變或先天性心臟病者；心電圖或心肌酶有異常者；惡性心律失常者；有放化療禁忌證者；既往使用過蒽環(huán)類、紫杉醇、多西紫杉醇藥物和/或縱隔放療者；研究期間使用其他抗腫瘤中藥制劑及心肌保護(hù)劑者；急性感染和惡病質(zhì)者。退出研究標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不全者；治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重放化療毒副反應(yīng)而被迫停止治療者；未完成放化療中途自動(dòng)退出者。隨機(jī)將患者分為2組：觀察組49例，男28例，女21例；年齡18～77(58.2±3.1)歲。對(duì)照組49例，男30例，女19例；年齡20～80(53.4±3.2)歲。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。所有患者及家屬均對(duì)本研究知情，并簽署知情同意書，且經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

2組外科術(shù)后2周根據(jù)病情均予以放化療聯(lián)合治療，放療位置均需覆蓋心臟和患側(cè)胸部含縱隔部位，心臟受照面積>40%，同時(shí)結(jié)合化療治療，不同化療方案中至少包含蒽環(huán)類藥物、紫杉醇、多西紫杉醇藥物中的一種。觀察組在此基礎(chǔ)上于放化療前3 d予以參芪扶正注射液(麗珠集團(tuán)利民制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19990065，規(guī)格：250 mL/瓶)靜滴，1瓶/次，1次/d，療程與放化療同期結(jié)束。2組患者在放化療前及放化療每個(gè)周期均進(jìn)行血常規(guī)、心電圖、超聲心動(dòng)圖、心肌酶譜、肝腎功能檢查。

1.3 觀察指標(biāo)

①于聯(lián)合放化療第6周期和第12周期后，記錄2組心肌損害發(fā)生情況。②采用日本Olympus2700生化自動(dòng)分析儀進(jìn)行心肌酶學(xué)檢測(cè)，統(tǒng)計(jì)2組放化療前和放化療第12周期后血清磷酸肌酸激酶(CK)、磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)水平。③采用美國(guó)GE公司LG400彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)心功能，記錄2組放化療前和放化療第12周期后左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)，并于心尖五腔切面，將脈沖多普勒置于主、肺動(dòng)脈瓣口，計(jì)算左心室心肌做功指數(shù)(Tei指數(shù))。以上指標(biāo)均測(cè)量3～6個(gè)心動(dòng)周期，并取平均值。

1.4 心肌損害診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]

①超聲心動(dòng)圖檢查提示心臟擴(kuò)大，LVEF下降；②心電圖檢查提示ST段缺血性下移，T波平坦或倒置，Q—T間期延長(zhǎng)，早搏，束支傳導(dǎo)阻滯等。以上項(xiàng)目有1項(xiàng)異常改變則被評(píng)估為有心肌損傷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用例(%)表示，組間比較采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1

2組各時(shí)期心肌損傷發(fā)生情況比較 觀察組聯(lián)合放化療第6周期和第12周期的心肌損傷發(fā)生率均低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組各時(shí)期心肌損傷發(fā)生情況 例(%)

2.2

2組治療前后心肌酶學(xué)指標(biāo)比較 2組治療第12周期后的CK、CK-MB、LDH、α-HBDH水平均較治療前升高(P均<0.05)，但觀察組各心肌酶學(xué)指標(biāo)水平均低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

2.3

2組治療前后各心臟超聲檢查指標(biāo)比較 2組治療第12周期后的LVEF、LVEDD、LVESD、左心室Tei指數(shù)均較治療前有不同程度改變(P均<0.05)，其中觀察組治療后的各心臟超聲指數(shù)變化較對(duì)照組小(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后各心肌酶學(xué)指標(biāo)比較

組別nLDH治療前治療第12周期tPα-HBDH治療前治療第12周期tP觀察組49115.7±35.8162.4±48.75.408<0.05105.4±27.6235.4±47.216.643<0.05對(duì)照組49117.2±36.9313.8±51.321.777<0.05110.7±28.4307.6±53.722.689<0.05t0.20414.9820.9377.069P>0.05<0.05>0.05<0.05

3 討 論

聯(lián)合放化療是惡性腫瘤術(shù)后重要輔助治療措施，胸部放療和化療可以優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，其中化療可控制遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移灶，放療能控制局部病灶，并可減少腫瘤細(xì)胞數(shù)量，降低耐藥克隆性，減少化療耐藥克隆，同時(shí)還可控制巨大腫瘤的瘤床，從而使得聯(lián)合放化療可有效殺滅潛在隱匿病灶，并可提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放射治療的敏感度，進(jìn)而有效提高臨床療效，部分患者甚至可獲得長(zhǎng)期無瘤生存，但同步放化療的不良反應(yīng)較單純放療、化療發(fā)生率高，尤其是心臟毒性反應(yīng)，若持續(xù)治療往往會(huì)引起充血性心力衰竭，且多為不可逆改變，部分患者因此而被迫中斷治療，這也是導(dǎo)致聯(lián)合放化療失敗的重要因素之一[4-5]。有研究報(bào)道，心臟放療照射面積、放療劑量及分割劑量與并發(fā)心臟損害關(guān)系密切，且呈正相關(guān)關(guān)系[6]。分析是由于心臟微循環(huán)對(duì)放射線耐受性較弱所致，放射線最先對(duì)心臟毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，引起毛細(xì)血管閉塞，而內(nèi)皮細(xì)胞不能及時(shí)再生，從而導(dǎo)致心臟的微循環(huán)發(fā)生障礙，進(jìn)而易引起心肌缺氧缺血，并累及心肌細(xì)胞及結(jié)締組織，損傷心功能，且隨著心臟照射劑量及面積加大，往往會(huì)對(duì)心肌造成進(jìn)一步損害[7-8]。且與單純放療、單純化療比較，聯(lián)合放化療往往會(huì)進(jìn)一步加重心肌細(xì)胞空泡樣改變，使心肌膠原纖維化更加明顯，心肌細(xì)胞凋亡更多[9-10]，分析是由于蒽環(huán)類、紫杉醇等抗腫瘤化療藥可引起心肌細(xì)胞廣泛受損，晚期組織纖維化、血管閉塞，且聯(lián)合放化療有相加協(xié)同作用[11]?；熕幬锇⒚顾?、表阿霉素、多西紫杉醇等與放療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)會(huì)增加心肌線粒體產(chǎn)生超氧陰離子，而超氧陰離子在蒽環(huán)類藥物心臟毒性中起到重要作用，且蒽環(huán)類藥物分子氧化還原過程中產(chǎn)生氧自由基和/或蒽環(huán)—鐵螯合物的形成引起鈣超載，并抑制亞致死性損傷修復(fù)，從而造成心肌新版凋亡，使心肌能量代謝和收縮舒張功能受損，進(jìn)而導(dǎo)致心臟發(fā)生不可逆病變[12]。

表3 2組治療前后各心臟超聲檢查指標(biāo)比較

續(xù)表

中醫(yī)認(rèn)為，惡性腫瘤于根治外科手術(shù)治療后往往會(huì)損傷機(jī)體正氣，耗氣傷津，且術(shù)后早期需輔以放化療聯(lián)合治療以確保療效，但機(jī)體往往在受到胸部放療熱毒灼傷和化療全身藥毒作用下對(duì)心臟造成損傷，使運(yùn)行于心脈的營(yíng)陰和促血運(yùn)行的心陽受阻，脈氣不相續(xù)接，推動(dòng)無力，心氣不足以運(yùn)行血脈，陰虛則生內(nèi)熱，煎灼血液，導(dǎo)致血液黏稠，同時(shí)血虛使血脈難以充盈，并瘀阻于心脈，對(duì)此治療應(yīng)以益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)陽氣養(yǎng)心血以復(fù)脈[13]。參芪扶正注射液是一種益氣扶正類中藥制劑，其主要成分黨參、黃芪均是補(bǔ)氣類中藥，兩者亦為非洋地黃類正性肌力藥物，合用具有協(xié)同作用，可增加心臟搏血量，而不增加心率。且黨參含有多糖、皂苷、微量生物堿等成分，可抑制心肌細(xì)胞內(nèi)磷酸二酯酶活性，以加強(qiáng)心左心室收縮力，并可減少肌酸激酶釋放，以改善心肌舒張和收縮能力，有助于增加排血量，且可延長(zhǎng)動(dòng)作電位間的間期，延長(zhǎng)鈣通道開放時(shí)間，縮短左心室舒張?jiān)缙诩铀贂r(shí)間和整個(gè)舒張?jiān)缙跁r(shí)間，提高E峰速度，從而增強(qiáng)心肌收縮力，提高心室每次搏血量，還可減輕缺血心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載，消除自由基，提高心肌抗缺氧缺血的能力，促進(jìn)心肌細(xì)胞修復(fù)，保護(hù)心肌[14]；黃芪中的黃芪皂苷可經(jīng)Na+,K+-ATP酶增強(qiáng)左心室收縮力，并可減輕化療藥物對(duì)心肌產(chǎn)生的毒性作用，且黃芪苷Ⅳ對(duì)受損心肌細(xì)胞有較強(qiáng)的保護(hù)作用，同時(shí)黃芪多糖、黃芪皂苷等有效成分還可穩(wěn)定細(xì)胞膜，改善心肌營(yíng)養(yǎng)及心肌細(xì)胞線粒體功能，從而有效改善心肌缺血，增強(qiáng)心功能，增加左心室射血分?jǐn)?shù)，抑制左心室重塑[15]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組聯(lián)合放化療第6周期和第12周期的心肌損傷發(fā)生率均低于對(duì)照組，且觀察組治療第12周期時(shí)的心肌酶學(xué)指標(biāo)和超聲心動(dòng)圖檢查指標(biāo)均較對(duì)照組變化小。提示對(duì)惡性腫瘤患者在放化療治療中輔以參芪扶正注射液可有效預(yù)防、減輕放化療對(duì)心肌造成的損害，有效保護(hù)心肌及心功能，值得臨床應(yīng)用。

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