劉 暢，鄭榮華

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032)

鼻咽癌是頭頸部多發(fā)惡性腫瘤類型之一，患者早期癥狀隱匿，首次診斷超過(guò)50%進(jìn)入中晚期[1]。我國(guó)是鼻咽癌高發(fā)地區(qū)，發(fā)病人數(shù)占世界范圍內(nèi)患者總數(shù)75%～80%[2]。已有研究顯示，鼻咽癌患者中超過(guò)80%屬于低分化鱗癌，具有較高放療敏感性，但個(gè)體間放療效果差異較大、毒副作用明顯，且難以有效控制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[3]。近年來(lái)隨著鼻咽癌中醫(yī)藥治療研究逐漸深入，發(fā)現(xiàn)其在延緩病情進(jìn)展、提高生活質(zhì)量及減輕毒副作用方面效果肯定[4]。2013年2月—2016年2月筆者觀察了健脾生津中藥輔助三維適形放療治療局部晚期鼻咽癌療效及對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、骨性堿性磷酸酶(B-ALP)水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取我院上述時(shí)期收治局部晚期鼻咽癌患者150例，均符合《耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)》[5]西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[6]中醫(yī)辨證分型診斷標(biāo)準(zhǔn)，初次診斷及治療，UICC分期為Ⅱ～Ⅳa期，年齡18～75歲，KPS評(píng)分≥70分，具有可評(píng)價(jià)病灶，預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；排除入組前4周應(yīng)用相關(guān)中藥制劑治療者，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者，放療禁忌證者，其他系統(tǒng)惡性腫瘤者，免疫系統(tǒng)疾病者，血液系統(tǒng)疾病者，精神系統(tǒng)疾病者，重要臟器功能不全者，對(duì)研究藥物過(guò)敏者，妊娠、哺乳期女性及臨床資料不全者。將患者隨機(jī)分為2組：對(duì)照組75例，男49例，女26例；年齡47～70(57.82±6.14)歲；KPS評(píng)分70～83(74.61±5.30)分；TNM分期：Ⅱ期20例，Ⅲ期43例，Ⅳa期12例。觀察組75例，男52例，女23例；年齡49～72(58.10±6.19)歲；KPS評(píng)分71～81(74.34±5.27)分；TNM分期：Ⅱ期18例，Ⅲ期42例，Ⅳa期15例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予三維適形放療，即采用日本東芝公司生產(chǎn)Asteion TSX-021A型CT掃描儀進(jìn)行定位，于腫瘤邊緣外放5～10 mm進(jìn)行照射，行6～7個(gè)共面中心照射，功率設(shè)置為6 mV，參考等劑量曲線為90，鼻咽部腫瘤靶區(qū)每次照射劑量45～55 Gy，1次/d，5次/周；觀察組則在此基礎(chǔ)上加用健脾生津中藥治療，組方：西洋參30 g、黃精30 g、白花蛇舌草30 g、地黃20 g、黃芪20 g、女貞子20 g、麥冬20 g、苦參15 g、玄參15 g、牡丹皮15 g、山藥15 g、五味子15 g、甘草8 g，1劑/d，早晚頓服。2組治療時(shí)間均為6周。

1.3 觀察指標(biāo)

①中醫(yī)證候積分：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]分別于治療前后對(duì)鼻窒涕血、鼻咽腫塊、頭痛眩暈、神疲乏力、舌質(zhì)紅苔薄及脈細(xì)數(shù)證候進(jìn)行評(píng)分，按無(wú)、輕度、中度、重度分別記為0，2，4，6分，分值越高提示病情越嚴(yán)重。②RTOG急性放射反應(yīng)評(píng)分[8]：分別于治療前后對(duì)口腔黏膜、耳、唾液腺、咽和食管及喉指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分計(jì)算。③EORTC QLQ-H&N35評(píng)分[8]：分別于治療前后對(duì)疼痛、吞咽功能、感覺(jué)、發(fā)生講話、進(jìn)食、接觸及性生活幾項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分計(jì)算。④T淋巴細(xì)胞亞群水平：分別于治療前后采用流式細(xì)胞學(xué)法檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平。⑤VEGF和B-ALP水平：分別于治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)VEGF和B-ALP水平。⑥臨床療效：參照文獻(xiàn)[8]標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。CR：病灶完全消失，維持時(shí)間>4周；PR：病灶體積縮小≥基礎(chǔ)水平50%，維持時(shí)間>4周；SD：病灶體積縮小<基礎(chǔ)水平50%或增大≤基礎(chǔ)水平25%；PD：病灶體積增大>基礎(chǔ)水平25%或發(fā)現(xiàn)新病灶。CR+PR+SD為臨床受益。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1

2組治療前后中醫(yī)證候積分比較2組治療后鼻窒涕血、鼻咽腫塊、頭痛眩暈、神疲乏力、舌質(zhì)紅苔薄及脈細(xì)數(shù)積分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后各項(xiàng)積分均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

組別n神疲乏力治療前治療后舌質(zhì)紅苔薄治療前治療后脈細(xì)數(shù)治療前治療后對(duì)照組753.89±0.841.42±0.34①3.88±0.821.36±0.36①3.81±0.811.47±0.35①觀察組753.96±0.810.77±0.16①②3.82±0.780.80±0.20①②3.87±0.840.86±0.16①②

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.2

2組治療前后RTOG急性放射反應(yīng)指標(biāo)評(píng)分比較 2組治療后RTOG急性放射反應(yīng)各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分均顯著提高(P均<0.05)，但觀察組治療后各項(xiàng)評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后RTOG急性放射反應(yīng)指標(biāo)評(píng)分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3

2組治療前后QLQ-H&N35評(píng)分比較 2組治療后QLQ-H&N35評(píng)分均顯著提高(P均<0.05)，但觀察組治療后各項(xiàng)評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后QLQ-H&N35評(píng)分比較分)

組別n進(jìn)食治療前治療后接觸治療前治療后性生活治療前治療后對(duì)照組7515.75±2.7254.58±7.36①16.14±2.8942.60±6.42①18.94±2.1853.01±6.85①觀察組7515.90±2.7647.95±5.18①②15.97±2.8435.78±4.21①②19.32±2.2545.42±5.46①②

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.4

2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 觀察組治療后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均顯著提高(P均<0.05)，CD8+水平顯著降低(P均<0.05)；對(duì)照組治療后CD3+、CD4+及CD4+/ CD8+水平均顯著降低(P均<0.05)，CD8+水平顯著升高(P均<0.05)；且觀察組改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

2.5

2組治療前后VEGF和B-ALP水平比較 2組治療后VEGF和B-ALP水平顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后各項(xiàng)指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表5。

2.6

2組臨床療效比較 觀察組臨床受益率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表6。

3 討 論

鼻咽癌具有低分化、惡性程度高、侵襲性和轉(zhuǎn)移性強(qiáng)特點(diǎn)，治療失敗和死亡率均居于我國(guó)惡性腫瘤前列。目前醫(yī)學(xué)界對(duì)于鼻咽癌發(fā)病機(jī)制尚未徹底闡明，大部分學(xué)者認(rèn)為遺傳因素、EB病毒感染、生活飲食習(xí)慣及環(huán)境等因素在其發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[9]。已有研究證實(shí)，血清B-ALP水平與腫瘤轉(zhuǎn)移特別是骨轉(zhuǎn)移存在正相關(guān)性，即水平升高提示骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)上升或已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[10]；而VEGF則于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中呈高表達(dá)，可刺激腫瘤癌細(xì)胞侵犯基質(zhì)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和血管生成[11]；同時(shí)其還具有明確誘導(dǎo)體內(nèi)血管新生，促進(jìn)惡性腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移等作用，同時(shí)其水平升高多提示鼻咽癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[12]。

表4 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表5 2組治療前后VEGF和B-ALP水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表6 2組臨床療效比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

三維適形放療是目前治療鼻咽癌患者主要方式，相較于傳統(tǒng)放療，其可通過(guò)調(diào)整照射野形態(tài)、角度及照射野權(quán)重，使高劑量區(qū)劑量分布的形狀在三維方向上與病變(靶區(qū))的形狀相一致，改善腫瘤靶區(qū)與周?chē)＝M織和器官間劑量關(guān)系，使正常組織受照射的劑量水平下降，但腫瘤靶區(qū)劑量增加，提高放療對(duì)腫瘤的局部控制率和治療增益比；但放射治療無(wú)可避免會(huì)對(duì)人體正常組織造成明顯放射線損傷，主要包括骨髓抑制、消化道不適及口腔黏膜損傷等，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)免疫系統(tǒng)功能紊亂和營(yíng)養(yǎng)不良，影響患者治療依從性[13]。

祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將鼻咽癌歸于“鼻疽”“鼻衄”“鼻痔”范疇，認(rèn)為正氣虧虛為發(fā)病根本，兼外感邪毒，肺火熏蒸，以致熱毒痰瘀凝聚而發(fā)??；《諸病源候論》云：“虛勞之人、陰陽(yáng)傷損、血?dú)饽凉?，不能通?jīng)絡(luò)，故積聚在內(nèi)；《外科真詮》曰：“由憂思、奎怒、氣郁等而成”[14]。同時(shí)放射治療具“火熱毒邪”特點(diǎn)，熱毒過(guò)盛、津液受損，煉津灼血，傷陰耗氣，久之表為困倦乏力、口干舌燥及舌紅苔少等證候；此外火毒燥熱還可傷及脾腎，骨髓失充，氣血生化失常則免疫系統(tǒng)功能隨之下降[15]。故中醫(yī)治療局部晚期鼻咽癌放療后患者當(dāng)以益氣解毒、生津降火為主。本研究所用益氣生津中藥組方中西洋參清熱滋腎，黃精益氣養(yǎng)陰，白花蛇舌草活血清熱，地黃滋陰生津，黃芪益氣健脾，女貞子滋腎益肝，麥冬滋陰止渴，苦參利濕瀉火，玄參滋陰解毒，牡丹皮瀉火散結(jié)，山藥補(bǔ)氣益脾，五味子潤(rùn)燥養(yǎng)陰，而甘草則調(diào)和諸藥以共奏健脾益腎、清熱瀉火、止渴解毒之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，苦參堿成分具有抗病毒、抗纖維化、免疫調(diào)劑及促腫瘤細(xì)胞凋亡等作用[16]；黃芪用于模型大鼠可加快鼻腔黏膜形態(tài)和功能恢復(fù)進(jìn)程，提高放療耐受性[17]；而五味子則能夠顯著下調(diào)血清 VCA-IgA和EA-IgA 水平，降低腫瘤細(xì)胞有絲分裂能力[18]。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后鼻窒涕血、鼻咽腫塊、頭痛眩暈、神疲乏力、舌質(zhì)紅苔薄及脈細(xì)數(shù)積分顯著降低，且觀察組治療后各項(xiàng)積分均顯著低于對(duì)照組；2組治療后RTOG急性放射反應(yīng)指標(biāo)評(píng)分和QLQ-H&N35評(píng)分均顯著提高，VEGF和B-ALP水平顯著降低。但觀察組治療后各項(xiàng)評(píng)分和VEGF、B-ALP水平均顯著低于對(duì)照組；觀察組治療后CD3+、CD4+及CD4+/ CD8+水平均顯著提高，CD8+水平顯著降低，且各指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組；觀察組臨床受益率顯著高于對(duì)照組。提示健脾生津中藥輔助三維適形放療治療局部晚期鼻咽癌可有效緩解相關(guān)癥狀體征，延緩腫瘤侵襲進(jìn)程，改善日常生活質(zhì)量和免疫系統(tǒng)功能，且有助于下調(diào)VEGF和B-ALP水平。

[1] 唐武兵,楊文,曹洋,等. 尼妥珠單抗聯(lián)合適形放療及化療治療局部晚期鼻咽癌的療效[J]. 廣東醫(yī)學(xué),2012,33(11):1658-1660

[2] 鄒文蕙,田允銘,潘秀花,等. 調(diào)強(qiáng)放療同期化療治療局部中晚期鼻咽癌[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2016,24(2):215-218

[3] 孫久波,郝俊芳,楊新華,等. 鼻咽癌常規(guī)放療與調(diào)強(qiáng)放療的臨床研究[J]. 中華腫瘤防治雜志,2012,19(19):1495-1498

[4] 朱穎,殷東風(fēng). 扶正清鼻方輔助放療治療鼻咽癌40例[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2014,20(13):197-200

[5] 田勇泉. 耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:74-76

[6] 周仲瑛. 中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[M]. 7版. 北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社,2003:408

[7] 國(guó)家中醫(yī)藥管理局. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S]. 北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2002:134-135

[8] 孫燕,周際昌. 臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)[M]. 4版. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:102-104

[9] 王朝陽(yáng),李桂生,黃海欣,等. 鼻咽癌死亡原因和預(yù)后因素[J]. 廣東醫(yī)學(xué),2013,34(5):754-757

[10] 鄧彥君,朱建思,張志偉. 鼻咽癌轉(zhuǎn)移相關(guān)分子標(biāo)志物的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2013,13(8):147-152

[11] 劉宜敏,梁碧玲,盧泰祥,等. 鼻咽癌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及微血管與放射敏感性[J]. 中山大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)科學(xué)版,2003,24(2):161-163

[12] 崔炳強(qiáng),向陽(yáng). 全身骨顯像聯(lián)合血清堿性磷酸酶譜對(duì)鼻咽癌患者骨轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值[J]. 中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)影像雜志,2011,22(9):672-674

[13] 蘇勝發(fā),趙充,韓非,等. 鼻咽癌適形調(diào)強(qiáng)放療遠(yuǎn)期療效分析[J]. 中華腫瘤防治雜志,2013,20(11):853-858

[14] 馬姍姍,王仁生,韋波,等. 腫節(jié)風(fēng)防治鼻咽癌誘導(dǎo)放化療毒副反應(yīng)[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2010,16(16):185-188

[15] 田茸,景明,王小榮,等. 貞芪扶正分散片對(duì)腫瘤放療的增效和減毒作用[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2010,16(10):158-160

[16] 肖碩. 苦參堿多種抗癌功效研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2010,26(24):4605-4606

[17] 豐成相. 黃芪中主要化學(xué)成分的藥理學(xué)研究概況[J]. 中國(guó)民族民間醫(yī)藥,2012,21(3):31-32

[18] 李曉光,高勤,翁文,等. 五味子有效部位及其藥理作用研究進(jìn)展[J]. 中藥材,2005,28(2):156-159