羅浩，孫竹峰，萬柳華，黃建偉，馮矗，劉古月

（上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院 普通外科，上海 200060）

膽石病是一種常見病，臨床流行病學研究顯示我國膽石病住院患者占普通外科收治患者的10%～11%左右[1]。上海膽石病發(fā)病率約4.4%～6.5%，且有逐年增高的趨勢[2-3]，對于膽石癥的基礎(chǔ)及臨床研究對于指導臨床工作有著重要的作用。原發(fā)性膽總管結(jié)石發(fā)病率占同期膽道疾病的2.31%，而10%左右的膽囊結(jié)石患者合并有繼發(fā)性膽總管結(jié)石[4]。膽總管結(jié)石可引起腹痛、黃疸，嚴重者可誘發(fā)膽管炎、肝膿腫及胰腺炎，而慢性梗阻可能導致膽管硬化和門脈高壓[5]。傳統(tǒng)膽總管結(jié)石以手術(shù)治療為主，開腹膽囊切除術(shù)聯(lián)合膽總管探查取石是長期以來治療膽總管結(jié)石的標準術(shù)式。但該手術(shù)創(chuàng)傷大、恢復慢、住院時間長，隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，以及膽道鏡、腹腔鏡、十二指腸鏡的臨床應(yīng)用，膽總管結(jié)石的外科治療方法正在逐步向微創(chuàng)治療方面改變。

目前主要的微創(chuàng)治療策略組合有兩種，一種是腹腔鏡膽囊切除術(shù)（laparoscopic cholecystectomy，LC）聯(lián)合腹腔鏡膽總管探查術(shù)（laparoscopic common bile duct exploration，LCBDE），另一種是內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)（endoscopic sphincterotomy，EST）聯(lián)合LC。LC+LCBDE及EST+LC兩種治療策略各有優(yōu)勢，且都在在臨床廣泛應(yīng)用，但到底哪種策略最好一直存在爭議。本研究采取前瞻隨機對照試驗的方法系統(tǒng)性評價兩種治療策略的有效性、安全性及經(jīng)濟性，尤其是國內(nèi)醫(yī)院的實際情況，以其為臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 入組與排除標準

本研究采用前瞻隨機對照試驗的方法進行研究，設(shè)置兩個平行對照組，將確診為膽總管結(jié)石的病例按照1:1的比例隨機分配進入LC+LCBDE組與EST+LC組，分別采取LC+LCBDE與EST+LC進行治療。隨機分配方法采用簡單隨機法。在隨機分組后、進行手術(shù)前由專職醫(yī)師進行規(guī)范化、統(tǒng)一化告知談話，告知患者將進行的試驗及手術(shù)的內(nèi)容、注意事項、可能存在的風險，若患者同意則繼續(xù)進行試驗及手術(shù)；若不同意則退組轉(zhuǎn)為采用其他治療方案。診斷參照國家膽總管結(jié)石診斷標準：⑴ 病史中具有反復發(fā)作性劍突下或右上腹絞痛，伴惡心嘔吐、發(fā)冷發(fā)熱和黃疸等癥狀，呈波動狀態(tài)。⑵ 有程度不同的皮膚、鞏膜黃染，多有劍突下或右上腹壓痛、肌緊張，可有膽囊腫大、肝腫大并有觸痛。⑶ 血白細胞及中性粒細胞計數(shù)增高、核左移。可有梗阻性黃疸的檢驗表現(xiàn)，血膽紅素定量（尤其是直接反應(yīng)膽紅素）增高且常有波動；肝、腎功能有不同程度損害。病程長者有貧血、低蛋白血癥等。尿三膽中尿膽紅素升高。⑷ 靜脈膽道造影、PTC、ERCP、CT等檢查，顯示膽管擴張，有結(jié)石影?？捎心懣偣芟露尾糠止Ｗ?、排空遲緩征象。⑸ B超檢查提示膽總管擴張、膽管內(nèi)有結(jié)石。⑹ 膽道水成像可顯示膽管狹窄、擴張及梗阻部位，有助診斷。同時必須滿足標準中4、5、6項中的1項。排除標準包括：急性化膿性梗阻性膽管炎、ASA評分＞4分的危重患者、有明顯ERCP禁忌證（包括消化道梗阻、胃大部切除術(shù)后等）、有明顯腹腔鏡手術(shù)禁忌證（包括嚴重腹腔內(nèi)粘連、嚴重肺部疾病等）。試驗于2013年5月開始至2017年1月結(jié)束，共納入110例膽總管結(jié)石病例，LC+LCBDE組與EST+LC組各55例。

1.2 治療方案

兩組受試組的全部腹腔鏡手術(shù)由一位專職醫(yī)師完成，兩組受試組的全部內(nèi)鏡手術(shù)由另一位專職醫(yī)師完成。2位醫(yī)師在各自的領(lǐng)域均有豐富的手術(shù)經(jīng)驗。LC+LCBDE組在完成術(shù)前評估后進行一期腹腔鏡膽囊切除術(shù)+腹腔鏡膽總管探查術(shù)，術(shù)中常規(guī)放置T型引流管，根據(jù)情況放置腹腔引流。若腹腔鏡手術(shù)因解剖困難、術(shù)中出血等因素難以完成則轉(zhuǎn)為開腹手術(shù)同時試驗中止。若手術(shù)順利，術(shù)后6周常規(guī)進行膽道鏡檢查并拔出T型引流管，其后隨訪半年。EST+LC組在完成術(shù)前評估后進行EST內(nèi)鏡治療，結(jié)石完全取盡后1周內(nèi)進行腹腔鏡膽囊切除術(shù)，若內(nèi)鏡治療后出現(xiàn)胰腺炎等并發(fā)癥則在并發(fā)癥治愈后1周進行腹腔鏡手術(shù)。手術(shù)6周后進行MRCP檢查，其后隨訪半年。若內(nèi)鏡治療因解剖困難、消化道出血等因素難以完成則試驗中止，患者轉(zhuǎn)為其他治療方案。

1.3 觀察指標

本臨床試驗主要終點為兩種手術(shù)方案的有效性、安全性及經(jīng)濟性，考察指標包括患者的結(jié)石殘余率、并發(fā)癥發(fā)生率、住院費用；其他終點考察指標包括：手術(shù)時間、出血量、中轉(zhuǎn)手術(shù)率、住院時間。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計分析軟件進行統(tǒng)計分析。對兩組數(shù)值數(shù)據(jù)進行t檢驗（包括基線年齡，基線肝功能等），對分類數(shù)據(jù)進行χ2檢驗（包括基線性別，中轉(zhuǎn)手術(shù)率，并發(fā)癥發(fā)生率，結(jié)石殘余率等），對總體不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)進行秩和檢驗（包括手術(shù)時間，出血量，住院時間，住院費用等）。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料

LC+LCBDE組55例患者中，男30例，女25例；平均年齡（63.7±14.9）歲；無重大基礎(chǔ)疾病，術(shù)前血、凝血指標正常。EST+LC組55例患者中，男22例，女23例；平均年齡（69.8±13.6）歲，無重大基礎(chǔ)疾病，術(shù)前血、凝血指標正常。兩組除年齡有差異外（P=0.025），性別與基線肝功能水平均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者基線特征比較Table 1 Comparison of the baseline data between the two groups of patients

2.2 治療結(jié)果

LC+LCBDE組患者平均手術(shù)時間（103.9±18.0）min，出血量（15.3±29.5）mL，中轉(zhuǎn)3例（5.5%），平均住院時間（12.02±5.8）d，平均住院費用（32 116±6 503）元（包括術(shù)后膽道鏡及隨訪費用）；術(shù)后出現(xiàn)膽汁漏合并感染1例，腹腔穿刺引流加抗感染治療后痊愈；6周隨訪未發(fā)現(xiàn)結(jié)石殘余者，6個月隨訪亦未發(fā)現(xiàn)殘余結(jié)石者。EST+LC組患者平均手術(shù)時間（175.2±10.5）min，出血量（6.8±7.0）mL，中轉(zhuǎn)2例（3.6%），平均住院時間（11.9±3.0）d，平均住院費用（37 571±5 017）元（包括隨訪費用）；ERCP術(shù)后出現(xiàn)胰腺炎3例，保守治療后痊愈；術(shù)后結(jié)石殘余1例，6周隨訪閱片時未能發(fā)現(xiàn)，6個月隨訪時發(fā)現(xiàn)，再次行ERCP取石成功未發(fā)現(xiàn)結(jié)石殘余者。統(tǒng)計結(jié)果顯示，兩組手術(shù)時間、出血量、治療費用差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），其余指標均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）（表2）。

3 討 論

Lezoche等[6]報道了301例膽總管結(jié)石患者中297例（98.6%）實施LCBDE成功，其中185例（62.2%）腹腔鏡膽道鏡聯(lián)合經(jīng)膽囊管膽總管取石術(shù)（laparoscopic transcyctic common bile duct exploration，LTCBDE），112例（37.8%）腹腔鏡膽總管切開術(shù)（laparoscopic choledochotomy，LCD），平均手術(shù)時間為119.2 min，術(shù)后出現(xiàn)膽汁漏5例，腹腔積血4例，結(jié)石殘留14例，1例高?；颊咚劳觥iciardi等[7]報道346例膽總管結(jié)石患者實施LCBDE，平均手術(shù)時間（127±3）min，平均住院時間（2.8±0.1）d，8例（2.3%）中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)，33例（9.5%）出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥（包括9例結(jié)石殘留），無術(shù)后死亡，96%的患者經(jīng)43個月的隨訪，無膽管狹窄和膽道并發(fā)癥發(fā)生。表明膽總管結(jié)石患者行LCBDE遠、近期均有良好效果。

本研究LC+LCBDE組由專職醫(yī)師施行LC+LCBDE手術(shù)（因醫(yī)師習慣及膽道鏡直徑問題，均進行LCD，并沒有進行LTCBDE），術(shù)中因膽道解剖異常（1例），腹腔鏡下膽道鏡取石困難（2例）中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)，成功率94.5%，接近文獻報道。完成的52例中，平均用時（103.9±18.0）min，較大部分文獻報道所用時間短，可能因為長期較多手術(shù)經(jīng)驗相關(guān)（筆者自1998年嘗試開展LC手術(shù)，自2008年嘗試開展LCBDE手術(shù)）。無術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生，58%的患者放置小網(wǎng)膜孔引流，1例（未放置引流）術(shù)后出現(xiàn)膽汁漏，予以腹腔穿刺引流加抗感染治療12 d后痊愈。這在既往臨床實踐中非常少發(fā)生，在開展LCBDE這類手術(shù)初期全均常規(guī)放置引流，隨著經(jīng)驗累積，漸漸在膽總管T管口縫合比較滿意者嘗試不放置引流。總結(jié)該病例教訓，不放置引流的決定需要慎重。52例隨訪6周及6個月后未發(fā)現(xiàn)膽道結(jié)石殘余，總體治療療效滿意，與國外報道數(shù)據(jù)相比，安全性也比較好。但是由于中國患者長期隨訪的意愿比較低，RCT試驗超過1年的時間，預(yù)計患者的脫落率非常高，所以基層單位進行更長期的隨訪非常困難，對于手術(shù)遠期效果難以評價。未能評估中長期患者膽道結(jié)石再發(fā)比例，膽道感染發(fā)生率，從而評價兩種治療方案中長期的效果，是本臨床試驗存在的非常大的一個缺陷。值得指出的是，試驗設(shè)計的時候?qū)⒓韧懈共渴中g(shù)史的患者納入了排除標準，其實隨著普遍手術(shù)能力的提升，對于既往有腹腔鏡手術(shù)史的患者再次行LCBDE的成功率達到93.8%[8]，對于既往有開腹手術(shù)史的患者再次行LCBDE[9]，并不會顯著增加患者住院時間、腹腔并發(fā)癥、膽汁漏及腹腔感染率，但會增加手術(shù)時間，總住院時間。這對膽總管結(jié)石再發(fā)的患者帶來了便捷，拓展了LCBDE手術(shù)的適應(yīng)證。此外，由于國內(nèi)國外醫(yī)療體系相差非常大，治療方案經(jīng)濟性沒有可比性，只能進行組間的比較。

EST是在內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影（ERCP）診斷技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種內(nèi)鏡治療方法。由Karvai首創(chuàng)并應(yīng)用于臨床治療膽總管結(jié)石，經(jīng)過30多年的應(yīng)用和發(fā)展，目前已成為較為安全、成熟的技術(shù)。經(jīng)ERCP證實膽總管內(nèi)有結(jié)石后，用高頻電切開乳頭括約肌及膽總管的末端部分。然后插入取石網(wǎng)，在X線引導下套住結(jié)石從膽管內(nèi)拉至十二指腸。膽總管結(jié)石清除率高于90%[10]，但是部分患者可能需要多次取石[11]。同時不用切開膽總管，避免了膽汁漏、膽管狹窄等并發(fā)癥，尤其適用于膽總管直徑＜5 mm者。ERCP及EST技術(shù)發(fā)展早期出現(xiàn)的并發(fā)癥率較高，如Costamagna等[12]于2002年對于EST術(shù)后患者隨訪表明，EST相關(guān)近期并發(fā)癥為7%，包括出血、急性膽管炎、胰腺炎、穿孔等；遠期并發(fā)癥包括膽總管結(jié)石復發(fā)、膽管炎、乳頭狹窄、膽囊炎以及可能的惡變。近年來隨著醫(yī)師技術(shù)提高及設(shè)備更新，并發(fā)癥已明顯下降。2007年Williams等[13]對大樣本回顧統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，主要并發(fā)癥為胰腺炎1.5%，消化道出血1.5%，膽管炎1.1%，十二指腸穿孔0.4%。

本研究EST+LC組由另一位專職內(nèi)鏡的醫(yī)師進行ERCP+EST，其后由同一位腹腔鏡專職醫(yī)師進行腹腔鏡膽囊切除術(shù)。55例中2例因結(jié)石巨大鑄型無法完成ERCP取石，改行腹腔鏡手術(shù)。完成53例中，ERCP+EST+LC共用時（175.2±10.5）min，無術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生，3例ERCP后出現(xiàn)胰腺炎，均以禁食、抑酶治療后痊愈。之后行LC手術(shù)無并發(fā)癥。與國外數(shù)據(jù)比較，本組的數(shù)據(jù)的特點是胰腺炎發(fā)生的比例較高，不過病情程度較輕，短時治療后均快速恢復。同時，既往臨床實踐過程中也是相似的情況，ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生比例遠高于消化道出血，這似乎與國外報道略有不同。本組患者都是用一般EST技術(shù)進行乳頭切開隨后進行取石，目前逐漸流行先預(yù)置胰管支架，隨后進行操作，這種方式明顯可以降低術(shù)后胰腺炎的發(fā)生率[14]，當然同時也會增加治療費用。53例術(shù)后隨訪6個月后1例發(fā)現(xiàn)有殘余結(jié)石，再次行ERCP取石。事后再次查閱該患者6周隨訪的MRCP發(fā)現(xiàn)，當時即存在殘余結(jié)石，閱片時未能發(fā)現(xiàn)。這也提醒在臨床工作中最好能電子系統(tǒng)閱片，打印片可能分辨率及大小的關(guān)系，非常容易漏診。此外有2例患者因結(jié)石巨大無法完成ERCP取石，文獻[15]也報道也指出對于巨大結(jié)石，ERCP方式不是最佳方式，所以對于術(shù)前評估結(jié)石非常巨大的患者，應(yīng)該優(yōu)先考慮LCBDE。同時本臨床試驗納入的EST+LC組患者，平均年齡接近70歲，對于更年老的患者，耐受性及安全性如何，缺乏有效驗證。

比較兩組資料，在中轉(zhuǎn)手術(shù)率、并發(fā)癥發(fā)生率、結(jié)石殘余率住院時間等方面無統(tǒng)計學差異，證明在總體效果及安全性方面兩種治療方案相似。進一步分析差異方面主要在于以下幾點：⑴ 發(fā)現(xiàn)出血量的統(tǒng)計上，LC+LCBDE組出血量較EST+LC組增多。但分析具體情況，可能主要是由于ERCP出血評估較困難，且均無明顯大出血者，所以這個統(tǒng)計上的差異，可能不可以武斷地得出EST+LC組治療方案出血少于LC+LCBDE組的結(jié)論。⑵ 目前大部分研究是回顧性研究[16-20]，且都只停留在有效性及安全性方面，沒有對兩種治療方案經(jīng)濟性（尤其在國內(nèi)）做出比較分析，這也是此次試驗的一個創(chuàng)新點。本研究發(fā)現(xiàn)治療費用方面EST+LC組明顯超出LC+LCBDE組，兩組間有統(tǒng)計學差異，人均超出約5 000元。進一步比對發(fā)現(xiàn)，主要超出費用在于ERCP耗材費用較貴，ERCP出現(xiàn)胰腺炎后治療藥物費用較貴。所以在經(jīng)濟性上，LC+LCBDE應(yīng)該更適合經(jīng)濟上更困難的患者。此外，本研究還比對了LC+LCBDE與普通手術(shù)的費用（數(shù)據(jù)未列出），發(fā)現(xiàn)LC+LCBDE總體費用比普通手術(shù)還要小。⑶ 兩種方法并發(fā)癥發(fā)生率相近，但是種類不同。LC+LCBDE組術(shù)后并發(fā)癥體現(xiàn)在感染及膽汁漏，而且與未放置引流管有一定關(guān)系。如果常規(guī)放置引流管即使出現(xiàn)膽汁漏，仍可以很大程度上避免腹腔感染；EST+LC組并發(fā)癥體現(xiàn)在醫(yī)源性胰腺炎，雖然程度普遍較輕，但是將延長住院時間，增加了治療費用，并拖后了LC手術(shù)。⑷ LC+LCBDE組手術(shù)時間短于EST+LC組，有統(tǒng)計學差異。但考慮實際情況，LC+LCBDE組術(shù)后膽道鏡取石時間未能精確統(tǒng)計，所以結(jié)果可能只能供參考。但無論如何，兩種治療方案的時間取決于術(shù)者的熟悉程度，患者的難易程度，總體手術(shù)時間應(yīng)該還在同一水平上。⑸ 對患者生活質(zhì)量的影響。LC+LCBDE組患者由于需要留置T管，而T管需要留置到術(shù)后6周拔出（實際臨床實踐中發(fā)現(xiàn)術(shù)后4周拔出絕大部分患者可以形成良好的竇道，但是由于兩組間隨訪點的統(tǒng)一，故在臨床試驗中統(tǒng)一設(shè)定成6周），并同時進行膽道鏡檢查。6周留置T管對患者帶來比較大的生活影響，包括：需要定期到社區(qū)診所更換T管旁輔料，T管牽拉造成疼痛，影響患者外出活動，影響患者睡眠時翻身活動，縫線松動后T管脫出（試驗中未發(fā)生），留置時間比較久會膽汁產(chǎn)生刺鼻的氣味等等。由于本臨床試驗設(shè)計中未設(shè)計合適的心理或生活質(zhì)量評分問卷，所以無法給兩組患者進行統(tǒng)一的、半量化的調(diào)查比較。當然也有大規(guī)模Meta分析[21]發(fā)現(xiàn)LCBDE放置T管不會帶來臨床收益，或者放置可以自動脫落的內(nèi)導管[22]，但是這點上沒有獲得基層醫(yī)院醫(yī)師的廣泛認可。

綜合試驗情況分析，兩種方法治療膽道結(jié)石均較為安全可靠，近期的安全性及有效性無明顯差異，中長期的安全性需要進一步觀察隨訪。在基層醫(yī)院，或者經(jīng)濟不發(fā)達地區(qū)，LCBDE是可以保障療效的基礎(chǔ)上，適當降低患者的費用。當然需要結(jié)合主管醫(yī)師的能力及熟悉程度。此外，總結(jié)本次試驗以及以往臨床實踐，今后可能從以下幾個方面進一步改進。首先，對于LCBDE取石困難的患者不要花費大量時間強行取石，也不是必須中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)。而可以在留置T管的基礎(chǔ)上，通過后期的膽道鏡聯(lián)合激光碎石來取石。當然，也有報道[23-24]提示可通過膽總管切開位置的靈活選擇，增加取石速度。其次，筆者可能今后在滿足設(shè)備要求后準備進一步開展LCBDE手術(shù)。有文獻[25]報道LCBDE手術(shù)可能會更安全，但會對膽囊管直徑及膽道鏡設(shè)備有要求。最后，進行EST后長期安全性尚存在爭議，可能增加膽道感染的幾率，所以后續(xù)研究將對愿意長期隨訪的患者進一步隨訪評估其安全性?？傊?，膽道結(jié)石是基層醫(yī)院每天面對的疾病，如何更好地治療值得反復思考。

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