陳 敏 圖 雅 楊慧敏

內(nèi)蒙古婦幼保健院兒科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020

抽動(dòng)障礙(tic disorders，TD)是起病于兒童期，以抽動(dòng)為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)精神疾病。TD按照臨床表現(xiàn)和病程長短可分為短暫性TD、慢性TD和多發(fā)性抽動(dòng)癥(tourette syndrome，TS)。TD的發(fā)病近年有增多趨勢(shì)[1]，可分為運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)和發(fā)聲性抽動(dòng)。運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)常由眼、面部開始，逐漸發(fā)展至頸肩、上肢、軀干及下肢。發(fā)聲性抽動(dòng)是累及呼吸肌、咽喉肌、口腔及鼻部的肌肉收縮，導(dǎo)致通過這些部位的氣流產(chǎn)生聲音，表現(xiàn)為咳嗽、清嗓、吹口哨聲、鳥叫聲、其他聲音、其他音節(jié)和穢語等。抽動(dòng)呈突然、快速、多變、難以控制、反復(fù)發(fā)生、無節(jié)律等特點(diǎn)。

TD的臨床表現(xiàn)多樣，診斷與治療需要予以規(guī)范?，F(xiàn)階段主要是通過臨床癥狀及表現(xiàn)為依據(jù)進(jìn)行診斷[2]。因此，詳細(xì)詢問病史及必要的體檢尤為重要。其次，一些常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)、腦電圖等輔助檢查可除外其他疾病，降低誤診率。本研究旨在通過隨訪研究，了解影響TD患兒癥狀停止及復(fù)發(fā)的因素，從而指導(dǎo)家長盡量規(guī)避此類因素，使癥狀緩解并減少復(fù)發(fā)。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象及分組研究對(duì)象為連續(xù)選擇2013-06—2016-06在內(nèi)蒙古婦幼保健院兒內(nèi)科神經(jīng)?？崎T診就診病例，確診為TD患兒80例，男63例，女17例；年齡4～18(7.38±2.43)歲；短暫性TD 29例，慢性TD 23例，TS 28例。根據(jù)家長意愿選擇重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)治療42例，藥物(氟哌啶醇或硫必利)治療38例，失訪6例。

1.2診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)TD診斷標(biāo)準(zhǔn)和分類判斷標(biāo)準(zhǔn)，參見中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)神經(jīng)學(xué)組制定的兒童TD的診斷與治療建議的有關(guān)內(nèi)容[2-3]。一經(jīng)診斷為TD(包括短暫性TD、慢性TD和TS)納入研究。排除癲癇肌陣攣發(fā)作、風(fēng)濕性舞蹈病、肝豆?fàn)詈俗冃?、錐體外系病變、藥源性不自主運(yùn)動(dòng)、結(jié)節(jié)性硬化和中毒因素等。

1.3治療方案藥物治療方法：給予硫必利或氟哌啶醇，劑量和療程嚴(yán)格按照兒童TD的診斷與治療建議[2-3]。rTMS治療方法：給予rTMS治療，刺激點(diǎn)的體表定位于左、右額極(frontal pole，F(xiàn)P)，頻率15 Hz，磁刺激強(qiáng)度為50%靜息閾值，間隔時(shí)間10 s，刺激脈沖數(shù)為90×3次，每周5 d，連續(xù)4周。

1.4觀察指標(biāo)隨訪80例TD患兒，從第1例TD患兒入組為隨訪開始，記錄隨訪時(shí)間，亦為本研究開始。隨訪方式為來診或電話詢問隨訪。隨訪內(nèi)容：治療方式(rTMS或藥物)、年齡、性別、抽動(dòng)家族史(有、無)、腦電圖的非特異性異常改變(有、無慢波增多及單發(fā)棘波)、影像檢查結(jié)果(有、無腦室輕度擴(kuò)大及側(cè)裂增寬)、家庭關(guān)系(有無父母關(guān)系緊張、單親家庭、常訓(xùn)斥或打罵)、頭部外傷史(有、無)、精神創(chuàng)傷(有無精神創(chuàng)傷、精神過度緊張、情緒波動(dòng)、過度疲勞、驚嚇)、圍生因素(有無先兆子癇、難產(chǎn)史、窒息史、圍生期腦損傷、出生體質(zhì)量低下)、過敏因素(有無過敏性鼻炎、結(jié)膜炎、過敏性咳嗽、哮喘、蕁麻疹)、睡眠障礙(有無夢(mèng)魘、夢(mèng)游、經(jīng)常做惡夢(mèng))、飲食因素(有無過量食用麥當(dāng)勞、肯德基等快餐，過量食用海鮮和羊肉等，辛辣食物，寒涼食物，如冰激凌，冷飲等，可樂等興奮類飲料)、看電視、打游戲時(shí)間(長、短，每日超過4 h為長)、共存病(有無癲癇、注意缺陷多動(dòng)障礙、強(qiáng)迫癥、情緒障礙)等多因素一并研究。在隨訪過程中，對(duì)于失訪患兒，記錄其時(shí)間納為刪失。經(jīng)過治療若出現(xiàn)癥狀停止，作為第1個(gè)終點(diǎn)，記錄時(shí)間，到本研究開始達(dá)1 a，此時(shí)癥狀未改善納入刪失，進(jìn)行階段資料總結(jié)，應(yīng)用生存分析+COX多元回歸分析rTMS治療等因素對(duì)TD患兒的影響；繼續(xù)隨訪，若出現(xiàn)癥狀再次復(fù)發(fā)，為第2個(gè)終點(diǎn)，記錄其時(shí)間，到3 a研究結(jié)束癥狀未復(fù)發(fā)者為刪失，此時(shí)再應(yīng)用生存分析+COX多元回歸分析rTMS治療等因素對(duì)TD患兒復(fù)發(fā)的影響。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 23.0軟件完成統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。對(duì)80例患兒隨訪的各研究因素入COX回歸+生存分析模型，計(jì)量資料可直接入該模型，計(jì)數(shù)資料需定數(shù)值標(biāo)簽及賦值后進(jìn)入模型。

2 結(jié)果

將隨訪各項(xiàng)研究因素進(jìn)入COX+生存分析模型后，各因素的變量及常數(shù)項(xiàng)的系數(shù)值(B)經(jīng)Wals檢驗(yàn)，可得出相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%可信區(qū)間(95%CI)和P值，以備分析，顯著性界值雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TD類型的變量慢性TD和短暫性TD分別與TS比較，均P<0.05，95%CI不包含1，故其促進(jìn)癥狀改善分別是TS的13.864 和79.982倍，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，慢性TD和短暫性TD比TS癥狀更易得到改善；有家族史的變量即常數(shù)項(xiàng)的系數(shù)(B)經(jīng)Wals檢驗(yàn)，RR=0.421<1，95%CI1.071～10.927不包含1，P=0.038，表明無家族史促進(jìn)癥狀改善是有家族史的3.421倍；家庭關(guān)系的B為-1.577，經(jīng)Wals檢驗(yàn)，RR=1.561>1，95%CI0.239～0.621不包含1，P=0.036，表明家庭關(guān)系和睦促進(jìn)癥狀改善是家庭關(guān)系緊張的1.561倍；精神創(chuàng)傷的B為-1.173，經(jīng)Wals檢驗(yàn)，RR=1.841>1，95%CI0.273～0.988不包含1，P=0.043<0.05，表明無精神創(chuàng)傷促進(jìn)癥狀改善是有精神創(chuàng)傷的1.841倍；過敏因素的B為4.125，經(jīng)Wals檢驗(yàn)，RR=5.133>1，95%CI0.466～0.873不包含1，P=0.037，表明無過敏因素促進(jìn)癥狀改善是有過敏因素的5.133倍；飲食因素的B為1.603，經(jīng)Wals檢驗(yàn)，RR=2.013>1，95%CI0.145～0.774不包含1，P=0.029，表明健康飲食促進(jìn)癥狀改善是不健康飲食的2.013倍；看電視玩游戲時(shí)間的B為1.345，經(jīng)Wals檢驗(yàn)，RR=2.977>1，95%CI1.093～4.154不包含1，P=0.049，表明看電視玩游戲時(shí)間短促進(jìn)癥狀改善是看電視玩游戲時(shí)間長的2.997倍；故抽動(dòng)類型、抽動(dòng)家族史、家庭關(guān)系、精神創(chuàng)傷、過敏因素、飲食因素、看電視玩游戲時(shí)間長在促進(jìn)癥狀改善，均因P<0.05，且95%CI不包含1，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均是風(fēng)險(xiǎn)因素，有以上情況者均不利于TD癥狀的改善及停止。年齡、性別、腦電圖非特異性改變、影像學(xué)檢查輕度異常、圍生因素、睡眠障礙、頭部外傷，均因P>0.05，且95%CI包含1，不管RR值為何值，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而治療方式和共患病，因P>0.05，95%CI不包含1，需增加樣本含量進(jìn)一步研究。見表1。

表1 各因素對(duì)癥狀改善影響的COX多元回歸+生存分析

癥狀復(fù)發(fā)后隨訪各研究因素進(jìn)入COX+生存分析模型后，各因素的變量同樣需經(jīng)Wals檢驗(yàn)，可得出RR及95%CI和P值，以備分析，顯著性界值雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。家庭關(guān)系的B為5.326，經(jīng)Wals檢驗(yàn)，RR=187.379>1，95%CI3.218～109.75不包含1，P=0.012，表明有家庭關(guān)系緊張者促進(jìn)復(fù)發(fā)是無家庭關(guān)系緊張的187.379倍；精神創(chuàng)傷的B為5.558，經(jīng)Wals檢驗(yàn)，RR=259.433>1，95%CI8.665～776.833不包含1，P=0.001，表明有精神創(chuàng)傷者促進(jìn)復(fù)發(fā)是無精神創(chuàng)傷的259.433倍；過敏因素的B為-6.617經(jīng)Wals檢驗(yàn)，RR=21.156>1，95%CI0.000～0.075不包含1，P=0.001，表明有過敏因素者促進(jìn)復(fù)發(fā)是無過敏因素的21.156倍；飲食因素的B為7.481，經(jīng)Wals檢驗(yàn)，RR=172.262>1，95%CI44.46～706.652不包含1，P=0.000，表明不健康飲食促進(jìn)復(fù)發(fā)是健康飲食的172.262倍；看電視玩游戲時(shí)間長的B為-5.683，經(jīng)Wals檢驗(yàn)，RR=24.234>1，95%CI0.000～0.099不包含1，P=0.001，表明看電視玩游戲時(shí)間長促進(jìn)復(fù)發(fā)是看電視玩游戲時(shí)間短的5.683倍；共患病的B為-5.921，經(jīng)Wals檢驗(yàn)，RR=24.234>1，95%CI0.000～0.088不包含1，P=0.001，表明有共患病者促進(jìn)復(fù)發(fā)是無共患病的5.921倍；家庭關(guān)系、精神創(chuàng)傷、過敏因素、飲食因素、看電視玩游戲時(shí)間長及共患病均因P<0.05，且95%CI不包含1，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均是促進(jìn)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素。抽動(dòng)類型、性別、腦電圖非特異性改變、影像學(xué)檢查輕度異常、圍生因素、頭部外傷、睡眠障礙，均因P>0.05，且95%CI包含1，不管RR值為何值，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療方式和抽動(dòng)家族史，因P>0.05，且95%CI不包含1，需增加樣本含量進(jìn)一步研究。見表2。

表2 各因素對(duì)TD癥狀復(fù)發(fā)影響的COX多元回歸+生存分析

3 討論

TD發(fā)病機(jī)制雖目前還不清楚，有學(xué)者認(rèn)為[4]是環(huán)境、遺傳因素、生物因素和心理因素等多種因素在發(fā)育過程中相互作用的綜合結(jié)果。

遺傳因素。TD患兒有陽性家族史國內(nèi)外分別為15%～25%和40%～50%，本研究顯示，有陽性家族史是TD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，盡管遺傳方式不清，但各種遺傳學(xué)研究表明，遺傳因素在TD的發(fā)生中起非常重要的作用。

心理因素。有研究顯示，TD患兒的不良家庭環(huán)境與抽動(dòng)癥狀呈明顯的相關(guān)性[5-6]。雖家庭環(huán)境在抽動(dòng)障礙的病理生理機(jī)制方面尚不完全清楚，但壓抑、緊張的家庭環(huán)境、家庭不良的教育和教養(yǎng)方式和TD關(guān)系密切，是加重和誘發(fā)抽動(dòng)障礙的主要因素[7-10]。國內(nèi)已有學(xué)者提出，家庭環(huán)境對(duì)TD的發(fā)生、發(fā)展和結(jié)局有一定的影響，治療時(shí)不能忽略家庭因素對(duì)患兒的作用[11]。本研究也顯示，緊張壓抑的家庭關(guān)系對(duì)于TD患兒來說是風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)于家庭因素的研究，最終目的是期望能為TD 兒童的治療和預(yù)防提供更多的幫助。

TD患兒絕大部分以眨眼、擠眼等眼部表現(xiàn)和鼻咽部抽動(dòng)癥狀起病，年齡稍大兒童可自訴起病時(shí)有眼部、鼻咽部不適感，常見有TD早期起病與變應(yīng)性疾病，如變應(yīng)性結(jié)膜炎、變應(yīng)性鼻咽炎相鑒別的報(bào)道[12-13]?？紤]不適感可能與接觸某種物質(zhì)引起結(jié)膜或鼻咽部黏膜過敏反應(yīng)有關(guān)。有學(xué)者對(duì)62例TD患兒進(jìn)行血清總IgE抗體和特應(yīng)性變應(yīng)原檢測(cè)顯示，TD患兒童血清總sIgE抗體陽性率83.87%，血清特異性變應(yīng)原slgE陽性率70.97%，血清特應(yīng)性變應(yīng)原及高總IgE抗體可能是引起TD的一個(gè)重要原因[14]。還有研究顯示，TD患兒及同齡健康兒童進(jìn)行鼻病患病率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而鼻病主要指過敏性鼻炎、鼻炎、鼻竇炎，此類疾病多與變態(tài)反應(yīng)相關(guān)，因此，認(rèn)為過敏性反應(yīng)可能為引TD發(fā)生的因素[15]。本研究與以上結(jié)論一致，過敏因素與TD患兒的發(fā)病及復(fù)發(fā)相關(guān)。

不良飲食習(xí)慣。碳酸飲料、膨化食品、高脂飲食等均是TD的危險(xiǎn)因素，能導(dǎo)致兒童有害元素?cái)z入過多，如鉛、咖啡因等，這些均會(huì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成影響，可能與抽動(dòng)發(fā)生有關(guān)[16]。本研究與此結(jié)論一致。

對(duì)TD患兒共患病的研究是近年來備受關(guān)注的熱點(diǎn)。一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)，TD共患ADHD的兒童生活質(zhì)量有更明顯的降低[17-18]，并認(rèn)為其生活質(zhì)量的降低主要與注意缺陷癥狀有關(guān)[19]。本研究提示，共患病可能會(huì)誘發(fā)抽動(dòng)復(fù)發(fā)，屬于危險(xiǎn)因素，提示臨床醫(yī)師及家屬在關(guān)注兒童抽動(dòng)障礙時(shí)，也需同時(shí)關(guān)注共患病的發(fā)生并同時(shí)給予干預(yù)和治療。

有關(guān)TD病因的研究中，較一致的觀點(diǎn)是TD的發(fā)生可能是由于遺傳與環(huán)境因素(包括應(yīng)激、家庭環(huán)境等心理社會(huì)環(huán)境因素)共同發(fā)揮作用所致，且這些因素之間存在復(fù)雜的聯(lián)系[20]。另外，目前有研究顯示，微量元素失衡、性激素失衡、出生時(shí)不利因素、鏈球菌感染等均可能是TD危險(xiǎn)因素，本研究未予分析，在今后的進(jìn)一步研究中需補(bǔ)充研究因素，延長研究時(shí)間，增加樣本量，使研究更加完善。

[1] 劉智勝，靜進(jìn).兒童心理行為障礙[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：137-160.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)神經(jīng)學(xué)組.兒童抽動(dòng)障礙的診斷與治療建議[J].中華兒科學(xué)雜志，2013，51(1)：72-74.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)神經(jīng)學(xué)組.兒童抽動(dòng)障礙的診斷與治療專家共識(shí)[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志，2017，32(15)：1 137-1 140.

[4] 劉智勝.兒童抽動(dòng)障礙病因及發(fā)病機(jī)制[J].Chin J Pract Pediatrics，2012，27(7)：502-505.

[5] 魏寶玉，金正勇，李今子.抽動(dòng)障礙兒童家庭環(huán)境因素分析[J].中國婦幼保健雜志，2007，22(34)：4 848-4 849.

[6] 劉康香，鐘燕，劉筱嫻.多發(fā)性抽動(dòng)癥兒童的家庭環(huán)境因素分析[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2008，25(2)：211-213.

[7] 魏寶玉，金正勇，李國榮.抽動(dòng)障礙兒童行為與教育子女方式問題的相關(guān)分析[J].中國婦幼保健，2005，20(16)：2 027-2 029.

[8] ESPIL F M，CAPRIOTTI M R，CONELEA C A，et al.The role of parental perceptions of tic frequency and intensity in predicting tic-related functional impairment in youth with chronic tic disorders[J].Child Psychiatry Hum Dev，2014，45(6)：657-665.

[9] GREENE D J，KOLLER J M，ROBICHAUX-VIEHOEVER A，et al.Reward enhances tic suppression in children within months of tic disorder onset[J].Dev Cogn Neurosci，2015，11(11)：65-74.

[10] 谷紅麗，陳虹.抽動(dòng)障礙兒童的行為及家庭環(huán)境研究進(jìn)展[J].中國婦幼保健，2012，27(33)：5 409-5 411.

[11] 張偉，關(guān)春榮，郭魯紅.注意缺陷多動(dòng)障礙患兒個(gè)性自我意識(shí)及感覺統(tǒng)合相關(guān)分析[J].濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，30(4)：313-314.

[12] KURLAN R.Clinical practice.Tourette's syndrome[J].N Engl J Med，2010，363(24)：2 332-2 338.

[13] KIM H，MOOTE W，MAZZA J.Tourette's syndrome in patients referred for allergy evaluation[J].Ann Allergy Asthma Immunol，1997，79(4)：347-349.

[14] 鞠俊，李爾珍，馬秀清，等.血清特應(yīng)性變應(yīng)原及總IgE抗體與抽動(dòng)障礙發(fā)病的關(guān)系[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2012，5(27)：658-660.

[15] 陳秀梅，郭敏玲，楊麗新.多發(fā)性抽動(dòng)癥發(fā)病相關(guān)因素的調(diào)查研宄[J].中國中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)，2011，10(5)：386.

[16] 孫中運(yùn)，衣明紀(jì)，冉霓，等.Tourtte綜合征發(fā)病危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究[J].臨床兒科染志，2011，29(12)：1 162-1 166.

[17] GORMAN D A，THOMPSON N，PLESSEN K J，et al.Psychosocial outcome and psychiatric comorbidity in older adolescent swith Tourette syndrome：controlled study[J].Psychiatry，2010，197(1)：36-44.

[18] 匡桂芳，謝桂芹，夏穎，等.注意缺陷多動(dòng)障礙共患抽動(dòng)障礙兒童生活質(zhì)量研究[J].中國兒童保健雜志，2010，18(12)：991-993.

[19] BERNARD B A，STEBBINS G T，SIEGEL S，et al.Determinants of Quality of Life in Children withGilles de la Tourette Syndrome[J].Mov Disord，2009，24(7)：1 070-1 076.

[20] STERN J S.Tourette's and tics[J].Curr Paediatr，2006，16：459-463.