仇晟，王美菊，焦玉丁，劉雙林，李琦

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是由心源性以外的各種肺內(nèi)外致病因素導(dǎo)致的急性進行性缺氧性呼吸衰竭，其發(fā)病機制錯綜復(fù)雜，病死率居高不下[1]。重癥ARDS是目前重癥患者呼吸衰竭的常見原因，病理機制復(fù)雜，死亡率高，其病死率可高達40%～60%[2]。鑒于ARDS的高死亡率，早期識別危險因素有助于改善預(yù)后和指導(dǎo)臨床治療策略[3]。目前大部分臨床研究只是將特定時間的單一數(shù)據(jù)與患者預(yù)后相比較，缺乏連續(xù)的多時間段的數(shù)據(jù)采集，沒有動態(tài)觀察相應(yīng)指標(biāo)的長程變化與重癥ARDS患者病情轉(zhuǎn)歸的關(guān)聯(lián)性。本研究回顧性分析2012年2月－2017年4月陸軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院重癥監(jiān)護病房(ICU)收治的重癥ARDS患者的臨床資料，以期能夠篩選出早期動態(tài)預(yù)警重癥ARDS轉(zhuǎn)歸的具有代表性的指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①2012年2月－2017年4月我院呼吸重癥監(jiān)護室收治的患者；②符合ARDS柏林定義[4]且氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)＜150；③年齡大于18歲；④入院時間大于48h，臨床資料完整。本研究入選的患者均未測量肺動脈楔壓(PCWP)，而是根據(jù)癥狀、體征和心電圖、超聲心動圖等常規(guī)檢查排除心源性肺水腫。在本研究之前，課題組對2002－2012年近10年來我科ARDS患者的臨床資料進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，PaO2/FiO2＜150是ARDS患者病死率的獨立危險因素，并且該標(biāo)準(zhǔn)與既往部分研究結(jié)果吻合[5-6,14]，故本研究在符合柏林定義ARDS診斷的基礎(chǔ)上以PaO2/FiO2＜150作為患者入選標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 多器官功能障礙綜合征(MODS)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考北京市科委重大項目“MODS中西醫(yī)結(jié)合診治/降低病死率研究”課題組所制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.2 研究方法 ①收集患者的一般情況，包括年齡、性別、病因、起病前6個月有無基礎(chǔ)病史、是否發(fā)生MODS及受累的肺外器官和數(shù)目；根據(jù)28d的生存狀態(tài)將患者分為存活組和病死組。②收集患者確診ARDS時的生命體征，包括脈搏、體溫、呼吸頻率、血壓、急性病理生理學(xué)和慢性健康評價(APACHE) Ⅱ評分。③收集確診ARDS后24h內(nèi)實驗室檢查結(jié)果以及治療期間1周內(nèi)的動態(tài)實驗室檢查結(jié)果，包括pH值、二氧化碳分壓(PaCO2)、氧分壓PaO2、吸入氧體積分數(shù)(FiO2)等血氣分析項目，計算PaO2/FiO2。血常規(guī)：血紅蛋白(Hgb)、白細胞(WBC)、血小板(Plt)。血生化、腎功和血糖：尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、鉀離子(K+)、鈉離子(Na+)、血糖。肝功能：白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBiL)等指標(biāo)。凝血功能：活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原、D-二聚體。其他：降鈣素原(PCT)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、乳酸、T淋巴細胞計數(shù)等。計算APACHE Ⅱ評分和各項生化指標(biāo)治療7d內(nèi)變化率，公式為：(第7天數(shù)值―第1天數(shù)值)/第1天數(shù)值×100%。

1.3 治療方案 積極治療導(dǎo)致ARDS的誘因和原發(fā)病，在此基礎(chǔ)上，所有71例患者均接受機械通氣治療。其中經(jīng)鼻氣管插管有創(chuàng)通氣63例，主要采用壓力控制通氣或容量控制通氣模式，行保護性肺機械通氣策略；無創(chuàng)面罩呼吸機輔助通氣8例，采用壓力支持通氣+持續(xù)氣道正壓或雙時相氣道正壓模式。另外，71例患者中，9例因診斷膿毒血癥休克、間質(zhì)性肺疾病或病毒性肺炎，早期予以大劑量激素沖擊治療(甲潑尼龍≥160mg)；2例接受持續(xù)血液濾過治療。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析?；€特征中，計數(shù)資料在兩組間的差異采用χ2檢驗進行檢測，生化指標(biāo)等連續(xù)性變量因服從正態(tài)分布并滿足方差齊性故采用t檢驗進行比較。對所得資料中可能導(dǎo)致ARDS患者死亡的因素進行l(wèi)ogistic回歸分析，計算比值比(OR)和95%可信區(qū)間(CI)，并對篩選出的危險因素進行逐步向前l(fā)ogistic回歸分析，得出導(dǎo)致ARDS患者死亡的獨立危險因素，以P＜0.05作為入選變量標(biāo)準(zhǔn)，P＞0.15作為剔除變量標(biāo)準(zhǔn)。由獨立危險因素行協(xié)變量logistic回歸計算得到每例患者的死亡概率，以死亡概率值作為檢驗變量，采用受試者工作特征曲線(ROC)分析模型對患者28d后死亡的預(yù)測效能。

2 結(jié)　果

2.1 ARDS患者總體情況 收集ARDS病例237例，排除病例166例，其中123例(51.9%)PaO2/FiO2＞150，37例(15.6%)住院時間＜48h，6例(2.5%)年齡＜18歲，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)者71例(29.9%)。71例患者中男53例(70.4 %)，女18例(29.6%)，年齡19～81(49±16)歲。本研究觀察終點設(shè)為確診后28d，至觀察終點時，41例(57.7%)患者死亡，67例(94.36%)患者出現(xiàn)MODS，肺外臟器功能障礙在死亡組和存活組中的比較見表1，其中58例有入院后7d的連續(xù)生化指標(biāo)監(jiān)測值。

2.2 死亡和存活組ARDS患者一般臨床資料及指標(biāo)7d變化率比較 兩組基線APACHE Ⅱ評分、7d后發(fā)生功能障礙的肺外器官的數(shù)目、APACHE Ⅱ評分7d內(nèi)變化率、pH值變化率、PaCO2變化率、PaO2/FiO2變化率等差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。其中死亡組基線APACHE Ⅱ評分及APACHE Ⅱ評分7d內(nèi)的增加率明顯高于存活組，而7d內(nèi)PaO2/FiO2增加率明顯低于存活組(P＜0.05，表2)。

表1 71例患者的肺外臟器功能障礙與病死情況[例(%)]Tab.1 The mortality and dysfunction of extrapulmonary viscera of 71 patients [n(%)]

2.3 入院時基線指標(biāo)和指標(biāo)7d變化率與ARDS患者死亡風(fēng)險的關(guān)系 單因素logistic回歸分析表明，基線指標(biāo)中只有初始APACHE Ⅱ評分與死亡風(fēng)險明顯相關(guān)，其中APACHE Ⅱ評分≥18分患者的死亡風(fēng)險是＜18分者的3.23倍(表3)，其他基線指標(biāo)包括PaO2/FiO2、前蛋白(prealbumin)、血肌酐等均與死亡風(fēng)險無顯著相關(guān)性。但是，肺外器官功能障礙數(shù)目(7d后)、APACHE Ⅱ評分7d變化率、pH值、CO2分壓和PaO2/FiO2的7d變化率均與患者死亡風(fēng)險明顯相關(guān)。其中APACHE Ⅱ評分在7d內(nèi)增加越多，死亡風(fēng)險越大；PaO2/FiO27d內(nèi)增加越多，死亡風(fēng)險越小(表3)。

表2 兩組重癥ARDS患者臨床資料比較(±s)Tab.2 Clinic data of the two groups of severe ARDS patients (±s)

表2 兩組重癥ARDS患者臨床資料比較(±s)Tab.2 Clinic data of the two groups of severe ARDS patients (±s)

Index Alive (n=30)　Death (n=41)　P APACHE Ⅱ (n)＜18 18　13　0.018≥18　12　28 Age (year, x±s)46.77±2.90　50.68±2.56　0.317 APACHE Ⅱ score (x±s)16.07±1.05　20.07±0.94　0.006 pH (x±s)7.36±0.02　7.39±0.02　0.417 PaCO2 (mmHg, x±s)37.60±2.54　38.44±3.22　0.849 PaO2 (mmHg, x±s)76.41±4.77　76.66±3.71　0.967 PaO2/FiO2 (x±s)109.20±6.52　95.95±4.98　0.105 Prealbumin (mg/L, x±s)109.70±16.78　128.60±14.66　0.400 Serum creatinine (μmol/L, x±s)83.30±11.48　125.90±21.54　0.120 K+ (mmol/L, x±s)4.01±0.09　4.25±0.11　0.113 The number of functional disorders of the external organs of the lungs (in 7 days; n, x±s)2.269±0.204　4.024±0.183?。?.001 The rate of changes in 7 days (%)APACHE Ⅱ score–0.356±0.049　0.296±0.094　＜0.001 pH　0.007±0.002　–0.009±0.004　0.002 PaCO2　0.051±0.073　0.515±0.161　0.012 PaO2　0.446±0.127　0.186±0.100　0.111 PaO2/FiO2　1.554±0.253　0.289±0.138?。?.001 Prealbumin　0.710±0.587　0.041±0.237　0.305 Serum creatinine　0.020±0.118　0.234±0.273　0.469 K+　0.040±0.045　0.095±0.051　0.421

2.4 Logistic回歸模型對患者病情轉(zhuǎn)歸的預(yù)測作用將所有前述因素作為協(xié)變量納入模型，采用逐步法進行變量篩選，logistic回歸結(jié)果表明僅肺外器官功能障礙數(shù)目(7d后)和APACHE Ⅱ評分7d變化率是重癥ARDS患者28d死亡的獨立危險因素(表4)。將這兩個因素作為協(xié)變量，采用logistic回歸計算得到每例患者的死亡概率，以死亡概率值作為檢驗變量，由ROC曲線分析得出上述兩個變量對重癥ARDS患者28d死亡風(fēng)險有很高的預(yù)測作用，曲線下面積(AUC)達0.926(圖1)。根據(jù)約登指數(shù)(Youden index)，取最佳截斷值(cut-off value)為0.61927，概率值對死亡判斷的靈敏度、特異性、陽性預(yù)測值(PPV)和陰性預(yù)測值(NPV)分別高達93.9%、91.7%、93.3%、91.7%。

患者死亡概率計算公式為：g(x)=–2.918+0.992×受累臟器數(shù)目+3.420×APACHE Ⅱ評分7d變化率；P(死亡)=exp(g)/[1+exp(g)]。

3 討　論

盡管隨著危重病診療技術(shù)的提高，ARDS病死率有一定程度的下降，但總體來說，目前ARDS的病死率仍較高。對1967－1994年國際正式發(fā)表的ARDS臨床研究進行的Meta分析顯示，共計3264例ARDS患者病死率在50%左右[2]。2001年3月－2002年3月，中國上海市15家成人ICU機構(gòu)的ARDS病死率高達68.5%[8]。在不同研究中，ARDS的病因構(gòu)成、疾病嚴(yán)重程度和治療條件不同可能是導(dǎo)致ARDS病死率不同的主要原因。在我院呼吸ICU入組的71例重癥ARDS患者中，根據(jù)ARDS誘因部位可分為：直接肺損傷58例(81.7%)，死亡率60.3%，其中嚴(yán)重肺部感染49例(69.0%)、吸入性肺炎8例(11.2%)、肺挫傷1例(1.4%)；間接肺損傷13例(18.3%)，死亡率53.8%，其中全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)5例(7%)、重癥胰腺炎5例(7%)、術(shù)后腹腔感染2例(2.8%)、顱腦外傷術(shù)后1例(1.4%)。本研究證實ARDS患者因肺內(nèi)因素造成的病死率高于肺外因素，與國內(nèi)外大部分研究結(jié)果相似[9-11]。本研究中，重癥ARDS患者總體死亡率為57.7%，與國外報道相近。

圖1 ARDS患者死亡風(fēng)險預(yù)測的ROC曲線Fig.1 そe ROC curve predicting the death risk of ARDS patients

ARDS的預(yù)后指標(biāo)一直是臨床科研工作的重要內(nèi)容。自1985年首次報告以來，APACHE Ⅱ評分系統(tǒng)[12]本身已是常用于危重病患者臨床病情評估的方法，可客觀評價疾病嚴(yán)重程度、判斷預(yù)后，其分值為0～71分，得分越高表明病情越嚴(yán)重，死亡風(fēng)險越大[13]。本研究結(jié)果顯示，APACHE Ⅱ評分≥18分的患者死亡風(fēng)險是＜18分患者的3.23倍，與帥維正等[14]的研究結(jié)果相似。而且，本研究發(fā)現(xiàn)APACHEⅡ評分7d內(nèi)變化率是重癥ARDS患者28d死亡的獨立危險因素，該結(jié)果提示需要早期、動態(tài)地對重癥ADRS患者進行病情評估，根據(jù)病情變化及時調(diào)整治療方案，可能有助于改善患者預(yù)后。

PaO2/FiO2是動脈血氧分壓與吸氧濃度的比值，臨床上常用來反映全身的氧合情況，PaO2/FiO2越低，表明機體缺氧越嚴(yán)重。柏林定義根據(jù)PaO2/FiO2的高低將ARDS分為輕、中、重三個程度，研究發(fā)現(xiàn)不同病情嚴(yán)重程度的ARDS病死率不同，且隨PaO2/FiO2的降低而逐漸升高，是影響ARDS患者預(yù)后的危險因素[4,15]。Estenssoro等[16]發(fā)現(xiàn)死亡組ARDS患者PaO2/FiO2明顯低于存活組，且發(fā)病前3d內(nèi)缺氧嚴(yán)重程度是病死率的相關(guān)因素。本研究中死亡組與存活組ARDS患者的平均PaO2/FiO2分別為95.95±4.98和109.2±6.52，兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。PaO2/FiO2小于150是本研究的入選標(biāo)準(zhǔn)，即總體患者的PaO2/FiO2都較低，這可能是導(dǎo)致死亡組與存活組之間無統(tǒng)計學(xué)差異的原因之一。本研究結(jié)果顯示PaO2/FiO2、pH值、PaCO2的7d變化率與患者死亡風(fēng)險顯著相關(guān)，PaO2/FiO27d內(nèi)增加越多，死亡風(fēng)險越小。因此早期積極改善患者PaO2/FiO2、減輕機體缺氧、減少CO2潴留十分重要。

許多研究表明，引起大多數(shù)ARDS患者死亡的主要原因并非呼吸衰竭，而是MODS和膿毒性休克，單純因呼吸衰竭而死亡的僅占9%～16%[17-19]。SIRS是ARDS在肺部的失控，肺部炎癥因子釋放，一方面直接損傷肺泡-毛細血管，另一方面進入體循環(huán)，激活、誘導(dǎo)其他臟器的內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致炎癥進一步擴大，最終產(chǎn)生多器官功能衰竭，因此ARDS也是造成MODS的導(dǎo)火索[20]。本研究死亡的41例重癥ADRS患者均出現(xiàn)MODS，死亡率列前三位者分別為心血管功能障礙(93.10%)、凝血系統(tǒng)功能障礙(83.33%)、腎臟系統(tǒng)功能障礙(83.33%)。需要特別注意的是，隨著對ARDS病理生理過程中凝血紊亂機制認識的不斷深入，需進一步重視抗凝治療。本研究中肺外器官功能障礙數(shù)目(7d后)是重癥ARDS患者28d死亡的獨立危險因素。所以，在臨床救治ARDS過程中，不僅需要積極處理原發(fā)病并予以呼吸支持，還需要早期積極地進行心、腦、肝、腎、凝血功能等重要臟器功能的監(jiān)測與保護，預(yù)防和降低MODS的發(fā)生，這些策略可能成為提高重度ARDS患者存活率的關(guān)鍵。

綜上所述，影響重癥ARDS患者臨床轉(zhuǎn)歸的因素復(fù)雜，需要早期對重癥ADRS患者的原發(fā)病進行處理并予以呼吸支持，緩解病情進展。同時需對患者的重要臟器進行密切監(jiān)測與保護。本研究證實肺外器官功能障礙數(shù)目(7d后)和APACHE Ⅱ評分7d變化率是重癥ARDS患者28d死亡的獨立預(yù)測因素，將這兩個因素作為協(xié)變量構(gòu)造的死亡率預(yù)測公式對重癥ARDS患者28d死亡風(fēng)險有較高的預(yù)測作用，該結(jié)果值得采用前瞻性、多中心、大樣本試驗予以進一步驗證。

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