陳子龍，樊興，陳玲

糖尿病是常見的代謝性疾病，以高胰島素血癥和高血糖為特征，大量研究表明其可以誘導惡性腫瘤的發(fā)生，甚至嚴重影響腫瘤患者的預后[1-2]。二甲雙胍是治療2型糖尿病(T2DM)的一線藥物，自Evans等[3]首次提出二甲雙胍可以降低T2DM患者的腫瘤發(fā)生率以來，其抗癌作用已成為全球研究熱點。有研究報道二甲雙胍能夠降低T2DM患者肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等多種腫瘤的發(fā)病風險并延長癌癥患者的生存時間[4]。同時，也有研究提示二甲雙胍能夠降低婦科惡性腫瘤的發(fā)生風險[5]。近年來，有研究顯示二甲雙胍可明顯改善子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的預后[6-9]，但也有部分研究稱未觀察到其改善作用[10-16]。目前二甲雙胍對宮頸癌預后影響的相關研究報道尚少，研究的樣本量較小，其在宮頸癌預后中的作用尚未有定論。因此，二甲雙胍對糖尿病合并婦科腫瘤患者預后的影響仍存在爭議。本研究檢索關于二甲雙胍對糖尿病合并婦科腫瘤患者預后影響的文獻進行Meta分析，著重探討二甲雙胍對糖尿病合并子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌或?qū)m頸癌患者預后的影響，旨在為臨床上婦科三大惡性腫瘤的防治提供更有力的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 全面檢索PubMed、Embase、CNKI及萬方數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞包括“二甲雙胍”“糖尿病”“子宮內(nèi)膜癌”“卵巢癌”“宮頸癌”“生存率”“預后”；英文檢索詞包括“metformin”“diabetes melliitus”“endometrial carcinoma”“endometrial cancer””ovarian cancer”“ovarian tumor”“cervical cancer、“cervical tumor”“survival”“prognosis”，檢索詞之間用or和(或)and連接組成檢索式。對檢索到的綜述文獻進一步查閱參考文獻以盡可能避免漏檢文獻。文獻無語種限制，檢索年限為建庫至2017年3月。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：①原始資料為已公開發(fā)表的隨機對照試驗及隊列研究；②研究對象：臨床上已確診的子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、宮頸癌患者；③治療組為服用二甲雙胍的糖尿病合并腫瘤患者，對照組為未服用二甲雙胍的糖尿病合并腫瘤患者或者未合并糖尿病的腫瘤患者；④文獻中的預后指標包含腫瘤總生存期(overall survival，OS)或無進展生存期(progress free survival，PFS)；⑤文獻提供了生存率的危險比(HR)及95%置信區(qū)間(95%CI)，或者有充足數(shù)據(jù)可計算準確的HR及95%CI。排除標準：①原始文獻數(shù)據(jù)不完整；②無對照組的研究；③原始文獻為動物實驗、臨床前期實驗或綜述文獻；④重復發(fā)表的文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取與文獻質(zhì)量評價 根據(jù)納入標準選擇所需文獻并獲取全文，文獻篩選和數(shù)據(jù)提取由兩名研究者獨立完成并交叉核實，不一致的地方進行討論達成意見一致或由第三方研究人員參與決定。提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者、發(fā)表年份、研究樣本量、隨訪時間、腫瘤的類型、混雜因素控制、生存指標等。提取各項研究中控制了最多混雜因素得到的結(jié)果，如果只能從生存曲線獲得準確的HR則從生存曲線提取[17]。采用Newcastle-Ottawa標準進行文獻質(zhì)量評價，最高分為9分，≥7分為高質(zhì)量文獻[18]。當文獻評價出現(xiàn)不一致的結(jié)果時，由兩位研究人員討論決定。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用Stata 12.0軟件進行統(tǒng)計分析。采用生存率總HR及95%CI作為效應量表示結(jié)果，匯總各項研究中控制了最多混雜因素得到的HR值及95%CI；采用I2檢驗評估研究間的異質(zhì)性[19]，如果存在明顯異質(zhì)性(I2＞50%或P＜0.1)，則采用隨機效應模型進行分析，否則采用固定效應模型進行分析。采用敏感性分析觀察每項研究對總效應值的影響，判斷結(jié)果的穩(wěn)定性。采用Egger[20]和Begg[21]檢驗分析是否存在發(fā)表偏倚。亞組分析主要根據(jù)腫瘤的種類(子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和宮頸癌)和對照組人群是否合并糖尿病而進行。

2 結(jié)　果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢索到380篇文獻。排除重復文獻65篇。閱讀題目和摘要，排除文獻288篇。閱讀全文排除文獻11篇，最終納入16篇文獻[6-12,14-16,22-27]。文獻篩選過程見圖1。

2.2 納入文獻的特征及質(zhì)量評價 納入研究發(fā)表時間為2012－2016年，均為回顧性隊列研究。納入的16篇文獻[6-12,14-16,22-27]中8篇研究對象為子宮內(nèi)膜癌，4篇為卵巢癌，1篇為卵巢癌/子宮內(nèi)膜癌，3篇為宮頸癌，納入文獻質(zhì)量評分為6～9分(表1)。

2.3 Meta分析結(jié)果 共納入16篇文獻[6-12,14-16,22-27]，其中包含23項預后指標為OS的HR值。各研究異質(zhì)性較高(I2=61.7%，P=0.000)，可能的原因是納入了3種不同的婦科惡性腫瘤、各項研究納入對象的腫瘤分期和腫瘤病理類型不完全相同、各項研究對象的來源不同等，故采用隨機效應模型進行合并分析。合并HR值后顯示，二甲雙胍組與非二甲雙胍組(包括未服用二甲雙胍的糖尿病患者和非糖尿病患者)OS差異有統(tǒng)計學意義(HR=0.71，95%CI 0.59～0.85，P=0.000)，表明二甲雙胍對婦科惡性腫瘤患者OS有明顯改善作用(圖2)。每剔除一項研究觀察總HR的變化并進行敏感性分析，結(jié)果未觀察到單項研究對總HR值產(chǎn)生明顯影響(HR波動在0.68～0.73)，結(jié)論較為穩(wěn)定。

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圖1 文獻納入排除流程圖Fig.1 Flow diagram of the studies included and excluded in meta-analysis

2.3.1 二甲雙胍對子宮內(nèi)膜癌OS的影響 共納入8篇文獻[6-8,10-12,22,23]，包括14個研究。采用隨機效應模型進行分析(I2=55.3%，P=0.006)，合并HR值后顯示，二甲雙胍組與非二甲雙胍組OS差異有統(tǒng)計學意義(HR=0.70，95%CI 0.54～0.89，P=0.004)，表明二甲雙胍對子宮內(nèi)膜癌患者OS有明顯改善作用(圖3)。

圖2 二甲雙胍對糖尿病合并婦科惡性腫瘤患者OS影響的森林圖Fig.2 Forest plot of the association between metformin use and overall survival of gynecologic cancer patients with DM

亞組分析結(jié)果顯示：二甲雙胍能明顯提高糖尿病合并子宮內(nèi)膜癌患者OS(HR=0.51，95%CI 0.40～0.65，P=0.000)，而對未合并糖尿病的子宮內(nèi)膜癌患者的OS無明顯改善作用(HR=0.93，95%CI 0.65～1.34，P=0.709)。

敏感性分析未觀察到單項研究對總的HR值產(chǎn)生明顯影響(HR為0.65～0.73)，結(jié)論較為穩(wěn)定。其中陳彬[8]和Lemanska[22]等研究的HR為單因素回歸分析結(jié)果，Seebacher[12]研究的HR為Kaplan-Meier曲線估算得到的，這3項研究沒有調(diào)整混雜因素，可能造成結(jié)果不準確，因此剔除這3項研究后重新進行分析，結(jié)果顯示二甲雙胍仍然對糖尿病合并子宮內(nèi)膜癌患者OS有明顯改善作用(HR=0.68，95%CI 0.57～0.82，P=0.000)。

2.3.2 二甲雙胍對卵巢癌OS、PFS的影響 共納入4篇文獻[9,14,16,24]。其中1篇文獻[24]的預后指標只有OS，因此分別進行分析。預后指標為OS的文獻間異質(zhì)性(I2=25.5%，P=0.252)較小，采用固定效應模型進行分析。合并HR值后顯示，二甲雙胍組與非二甲雙胍組OS差異有統(tǒng)計學意義(HR=0.68，95%CI 0.49～0.96，P=0.027)，表明二甲雙胍對卵巢癌患者OS有改善作用(圖4)。預后為PFS的4項研究異質(zhì)性(I2=69.7%，P=0.019)較大，采用隨機效應模型進行分析。合并HR值后顯示，兩組PFS差異無統(tǒng)計學意義(HR=0.60，95%CI 0.33～1.10，P=0.098，圖5)。其中Shah等[16]的研究結(jié)果是通過Kaplan-Meier曲線估算得到的，沒有調(diào)整混雜因素的影響，可能造成結(jié)果不準確，因此剔除這項研究重新合并HR，結(jié)果則顯示二甲雙胍能延長卵巢癌患者的PFS(HR=0.45，95%CI 0.30～0.68，P=0.000)和OS(HR=0.56，95%CI 0.38～0.83，P=0.004)。

圖3 二甲雙胍對子宮內(nèi)膜癌患者OS影響的森林圖Fig.3 Forest plot of the association between metformin use and overall survival of patients with endometrial cancer

2.3.3 二甲雙胍對宮頸癌OS的影響 共納入3篇文獻[25-27]，預后指標均為OS，對照組均為糖尿病合并宮頸癌患者。采用固定效應模型(I2=0.0%，P=0.394)進行分析。合并HR值后顯示，服用二甲雙胍組與未服用二甲雙胍的糖尿病組OS差異有統(tǒng)計學意義(HR=0.95，95%CI 0.90～1.00，P=0.048)，表明二甲雙胍能延長糖尿病合并宮頸癌患者的OS(圖6)。每去除一項研究觀察總HR的變化并進行敏感性分析，結(jié)果未觀察到單項研究對總HR值產(chǎn)生明顯影響(HR在0.94～1.00)，結(jié)論較為穩(wěn)定。

2.3.4 發(fā)表偏倚 子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌漏斗圖形狀無明顯不對稱，卵巢癌組稍不對稱。經(jīng)過檢驗發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和宮頸癌無發(fā)表偏倚(Begg′s分別為P=0.584、0.592、1.000，Egger′s分別為P=0.664、0.068、0.800，圖7)。

3 討　論

卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌是嚴重威脅女性健康的三大婦科惡性腫瘤，其5年生存率極低，其中卵巢癌的病死率居婦科腫瘤之首，近年來子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌的發(fā)病率也逐年上升并呈年輕化趨勢。二甲雙胍是目前治療T2DM的一線口服藥，大量研究顯示二甲雙胍可能通過多種途徑影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展，改善患者的預后。2016年，Coyle等[28]的一項Meta分析表明二甲雙胍可作為一種癌癥的輔助治療藥物，尤其是對前列腺癌和結(jié)直腸癌的預后有明顯改善作用。二甲雙胍對乳腺癌[29]、肝癌[30]以及肺癌[31]等的預后改善作用也有報道。本研究探討了二甲雙胍對糖尿病合并子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、宮頸癌患者預后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍可以使婦科惡性腫瘤患者OS明顯改善(HR=0.71，95%CI 0.59～0.85，P=0.000)。糖尿病是遺傳和環(huán)境因素共同作用引起的，以糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)的代謝綜合征，主要表現(xiàn)為高血糖和高胰島素血癥。多項研究表明糖尿病可使肝癌[32]、胰腺癌[33]、結(jié)直腸癌[34]和胃癌[35]等多種腫瘤的發(fā)病風險增加，而且其病死率明顯高于非糖尿病患者。本研究結(jié)果顯示二甲雙胍可明顯改善糖尿病合并子宮內(nèi)膜癌患者OS(HR=0.70，95%CI 0.54～0.89，P=0.004)。Tang等[36]研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以降低糖尿病患者子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率，并且對子宮內(nèi)膜癌患者的預后有改善作用，與本研究結(jié)果一致。但是目前的報道很少將合并與未合并糖尿病的腫瘤患者作為獨立的對照組進行分析，因此本研究對對照組是否患糖尿病進行亞組分析，結(jié)果顯示：與未服用二甲雙胍的糖尿病合并子宮內(nèi)膜癌患者相比，服用二甲雙胍對糖尿病合并子宮內(nèi)膜癌患者的預后有明顯改善作用，而與未合并糖尿病的子宮內(nèi)膜癌患者相比，二甲雙胍對糖尿病合并子宮內(nèi)膜癌患者的預后無明顯改善作用。其可能原因是：①糖尿病不僅是婦科腫瘤發(fā)生的危險因素，也是評價其預后的重要指標，所以推測糖尿病本身對腫瘤預后的不利影響掩蓋了二甲雙胍對腫瘤預后的改善作用；②本結(jié)果來自小樣本人群，可能不能充分說明問題。

圖4 二甲雙胍對合并糖尿病的卵巢癌患者OS影響的森林圖Fig.4 Forest plot of the association between metformin use and overall survival of ovarian cancer patients with DM

圖5 二甲雙胍對合并糖尿病的卵巢癌患者PFS影響的森林圖Fig.5 Forest plot of the association between metformin use and progress free survival (PFS) of ovarian cancer patients with DM

圖6 二甲雙胍對宮頸癌合并糖尿病患者OS影響的森林圖Fig.6 Forest plot of the association between metformin use and overall survival (OS) of cervical cancer patients with DM

圖7 子宮內(nèi)膜癌預后比較的漏斗圖分析Fig.7 Funnel plot analysis to assess the publication bias on the association between metformin use and the prognosis of endometrial cancer

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)臨床腫瘤實踐指南中提出二甲雙胍聯(lián)合紫杉醇/卡鉑是治療卵巢癌的一線藥物[37]。Erices等[38]的一項體外實驗證實，二甲雙胍在糖尿病治療濃度水平時即對卡鉑的腫瘤抑制效果具有協(xié)同作用。Li等[39]的一項系統(tǒng)評價顯示，二甲雙胍可以降低糖尿病患者罹患卵巢癌的風險，與卵巢癌預后有一定關系，但由于納入文獻數(shù)量較少且研究指標不一致等原因，該研究未進行預后指標的合并。本研究對預后指標進行合并后顯示，二甲雙胍可以延長卵巢癌患者的OS(HR=0.68，95%CI 0.49～0.96，P=0.027)；而且經(jīng)過混雜因素控制后的結(jié)果顯示二甲雙胍能提高PFS(HR=0.45，95%CI 0.30～0.68，P=0.000)。但由于納入文獻較少，故沒有把合并與未合并糖尿病的卵巢癌患者作為獨立的對照組討論。Kumar等[13]報道與卵巢癌未合并糖尿病患者相比，服用二甲雙胍可以延長卵巢癌的疾病特異生存時間。朱偉英等[40]研究指出，二甲雙胍可能改善子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌患者的預后，與本研究結(jié)果一致，但其納入的文獻不全，研究結(jié)果有一定的局限性。

宮頸癌是我國發(fā)病率最高的婦科惡性腫瘤，進展期或復發(fā)的宮頸癌患者5年生存率僅為10%～20%。一項二期臨床試驗發(fā)現(xiàn)替西羅莫司對進展期宮頸癌患者有一定療效，二甲雙胍具有與之相同的作用機制，即抑制哺乳動物西羅莫司靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)的表達，所以二甲雙胍也被認為可能具有相同的治療宮頸癌的效果[41]。但是目前有關二甲雙胍與宮頸癌預后關系的臨床研究尚少，本研究納入了3篇相關文獻，結(jié)果顯示二甲雙胍能改善糖尿病合并宮頸癌患者OS(HR=0.95，95%CI 0.90～1.00，P=0.048)。

綜上所述，本Meta分析結(jié)果顯示，二甲雙胍可以明顯改善子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和宮頸癌患者的預后。目前雖然有大量基礎研究和臨床試驗報道了二甲雙胍的抗腫瘤機制，但具體機制并未明確，可能的原因有：①降低血糖和胰島素水平，減少了胰島素抵抗，從而阻斷相關的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K-AKT)途徑，間接抑制了腫瘤細胞的生長[42]；②激活磷酸腺苷活化的蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase A，MPK)，使ATP消耗減少、生成增加，從而導致腫瘤細胞的能量代謝發(fā)生紊亂并最終死亡[43]；③抑制核因子κB/信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄活化因子3(nuclear factor-κB/signal transducer and activator of transcription 3，NF-κB/STAT3)炎癥信號通路和哺乳動物mTOR表達[44]；④抑制內(nèi)源性活性氧的生成，明顯減少了細胞DNA的損傷，減輕了細胞內(nèi)的氧化應激壓力，降低了基因的突變率[45]；⑤通過影響miRNA的表達，在轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮抗癌作用[46]。本研究也存在一定局限性：①由于納入文獻均為回顧性隊列研究，因此可能存在選擇偏倚或回憶偏倚；②各研究間控制的混雜因素不同，而且部分研究沒有控制混雜因素，這樣可能造成結(jié)果的不穩(wěn)定；③由于納入文獻報道的生存指標不一致，所以只探討了二甲雙胍對腫瘤患者OS或PFS的影響；④雖然本研究觀察到二甲雙胍可以明顯改善合并糖尿病的子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌患者的預后，但是該結(jié)果能否應用于包括非糖尿病患者在內(nèi)的大樣本人群還需要后續(xù)研究進一步證實。

本研究為二甲雙胍在一定條件下用于婦科腫瘤的輔助治療提供了證據(jù)，由于存在上述的一些缺陷，今后仍需要更大樣本的前瞻性研究來探討二甲雙胍與婦科惡性腫瘤預后的關系，為臨床上的防治提供線索。

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