顧雪，宋春蘭，付書琴，朱琳，陳芳，崔君浩

手足口?。℉FMD）是由腸道病毒引起的小兒常見的急性傳染病。近年來我國HFMD發(fā)病率較高，如治療不及時易進展為重癥HFMD。重癥HFMD病情進展快，致死率高，部分患兒在發(fā)病后3～5 d死亡。因此，如何早期發(fā)現(xiàn)重癥HFMD的病情進展，及時給予干預治療，成為降低HFMD病死率的關(guān)鍵。腦鈉肽是心臟利鈉肽類激素家族成員之一，具有利鈉、排水、舒張外周血管、減輕心臟負荷等作用［1］。N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）是目前評估心力衰竭有效的實驗室指標之一。本研究動態(tài)性觀察鄭州兒童醫(yī)院收治的重癥HFMD患兒NT-proBNP、超敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平，同時進行超聲心動圖檢查，旨在探討NT-proBNP、hs-cTnT對重癥HFMD患兒病情進展的預測價值，及時、早期給予干預治療，以期降低該病的病死率及致殘率。

1 資料與方法

1.1 相關(guān)標準

1.1.1 診斷標準 符合《手足口病診療指南（2010年版）》［2］及《腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識》［3］中的相關(guān)診斷標準。

1.1.2 納入標準 （1）依據(jù)相關(guān)診斷標準［2-3］確診為重癥HFMD患兒；（2）患兒監(jiān)護人對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 （1）普通型HFMD患兒；（2）合并其他病毒如單純皰疹病毒、呼吸道合胞病毒、BE病毒等引起的腦炎或腦脊髓炎；（3）心、肺、腎等重要臟器有原發(fā)性疾病；（4）恢復期因自主呼吸、吞咽功能恢復困難而入住ICU；（5）治療過程中監(jiān)護人不配合。

1.2 一般資料及分組 選取2016年1—11月鄭州兒童醫(yī)院ICU收治的176例重癥HFMD患兒，其中男117例，女59例；年齡2個月～6歲，平均年齡1歲7個月。依據(jù)《手足口病診療指南（2010年版）》［2］中HFMD臨床分期判定標準將患兒分為A組〔2期（神經(jīng)系統(tǒng)受累期）〕133例、B組〔3期（心肺功能衰竭前期）〕32例、C組〔4期（心肺功能衰竭期）〕11例；再依據(jù)患兒預后情況分為存活組171例和死亡組5例。本研究經(jīng)鄭州兒童醫(yī)院倫理委員會批準。

1.3 方法

1.3.1 NT-proBNP、hs-cTnT、CK-MB檢測 抽取患兒靜脈血2 ml，采用電化學發(fā)光法檢測NT-proBNP、hscTnT，采用全自動生化分析儀（北京利德曼生化有限公司）檢測CK-MB。

1.3.2 心功能檢查 由對本研究不知情的超聲科醫(yī)師進行超聲心動圖檢查，并記錄患兒左心室射血分數(shù)（LVEF）。

1.3.3 腦脊液及顱腦MRI檢查 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗雙抗夾心法（試劑盒購自德國羅氏診斷有限公司）檢測腦脊液EV71-IgM。采用GE公司1.5T Signa horizon echo speed磁共振儀行顱腦MRI檢查。腦脊液EV71-IgM及顱腦MRI檢查報告均系不知情的檢驗科及放射科醫(yī)師完成。

1.4 觀察指標 比較A、B、C組患兒入院時及治療3、7、14 d NT-proBNP、hs-cTnT、CK-MB水平及LVEF，存活組、死亡組患兒入院時及治療3、7、14 d NT-proBNP、hs-cTnT、CK-MB水平；A、B、C組患兒入院后腦脊液EV71-IgM陽性、顱腦MRI檢查異常情況，A、B、C組腦脊液EV71-IgM陽性與腦脊液EV71-IgM陰性患兒NT-proBNP、hs-cTnT、CK-MB水平。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（x ±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，兩組間比較采用成組t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床結(jié)局及相關(guān)檢查情況 176例患兒中5例入院治療3 d時死亡，因此C組治療7、14 d收集到6例患兒的檢查數(shù)據(jù)。共174例患兒行腦脊液EV71-IgM檢查，173例患兒行顱腦MRI檢查。

2.2 A、B、C組患兒入院時及治療3、7、14 d NT-proBNP、hs-cTnT、CK-MB水 平 及 LVEF比 較3組患兒入院時及治療3、7、14 d NT-proBNP、hscTnT、CK-MB水平及LVEF比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；B、C組患兒入院時及治療3、7、14 d NT-proBNP、hs-cTnT、CK-MB水平高于A組，LVEF低于A組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；C組患兒入院時及治療3、7、14 d NT-proBNP、hs-cTnT、CK-MB水平高于B組，LVEF低于B組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 存活組、死亡組患兒入院時及治療3、7、14 d NT-proBNP、hs-cTnT、CK-MB水平比較 死亡組患兒入院時及治療3 d NT-proBNP、hs-cTnT、CK-MB水平均高于存活組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.4 A、B、C組患兒入院后腦脊液EV71-IgM陽性、顱腦MRI檢查異常情況比較 3組患兒腦脊液EV71-IgM陽性率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；3組患兒顱腦MRI檢查異常率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。B、C組患兒腦脊液EV71-IgM陽性率高于A組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；C組患兒腦脊液EV71-IgM陽性率高于B組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表 3）。

表1 A、B、C組患兒入院時及治療3、7、14 d NT-proBNP、hs-cTnT、CK-MB水平及LVEF比較（x±s）Table 1 Comparison of NT-proBNP, hs-cTnT, CK-MB and LVEF at baseline, 3, 7, 14 d after treatment between groups A, B and C

2.5 A、B、C組腦脊液EV71-IgM陽性與腦脊液EV71-IgM陰性患兒NT-proBNP、hs-cTnT、CK-MB水平比較 A、B、C組腦脊液EV71-IgM陽性患兒NT-proBNP高于腦脊液EV71-IgM陰性患兒，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；A、B、C組腦脊液EV71-IgM陽性與腦脊液EV71-IgM陰性患兒hs-cTnT、CK-MB水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表4）。

表2 存活組、死亡組患兒入院時及治療3、7、14 d NT-proBNP、hs-cTnT、CK-MB水平比較（x ±s）Table 2 Comparison of NT-proBNP, hs-cTnT and CK-MB at baseline, 3,7, 14 d after treatment between survival group and death group

3 討論

兒童HFMD是一種主要由EV71和柯薩奇A16型（CoxA16）等腸道病毒引起的傳染病，可成爆發(fā)性流行［4］。HFMD多見于5歲以下兒童，尤以1～3歲小兒多發(fā)，主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，手、足、口腔、臀部等部位出現(xiàn)皮疹或皰疹。多數(shù)患兒對癥治療后1周左右痊愈，部分患兒可進展為重癥HFMD，病死率高。重癥HFMD主要由EV71感染引起［5］。部分重癥HFMD患兒有明顯的心功能改變，目前心肺功能衰竭已成為EV71感染的HFMD患兒的主要死亡原因［6-7］。大量研究表明，重癥HFMD合并心肺功能衰竭的患兒既往心肺功能正常，其發(fā)生機制是繼發(fā)于腦炎尤其是腦干腦炎導致交感神經(jīng)過度亢奮引發(fā)的神經(jīng)源性心功能不全，而心臟無明顯炎性改變或壞死［8-10］。本研究結(jié)果顯示，HFMD臨床分期為3、4期的患兒腦脊液EV71-IgM陽性率高于臨床分期為2期的患兒；HFMD臨床分期為4期的患兒腦脊液EV71-IgM陽性率高于臨床分期為3期的患兒。HFMD臨床分期不同的腦脊液EV71-IgM陽性患兒NT-proBNP水平高于腦脊液EV71-IgM陰性患兒；表明腦脊液EV71-IgM陽性的患兒更易進展為心肺功能衰竭期。因此，對重癥HFMD患兒進行心功能評估具有重要意義，及早發(fā)現(xiàn)并識別重癥HFMD，及時給予適當干預治療，阻止其進入心肺功能衰竭期至關(guān)重要。

表3 A、B、C組患兒入院后腦脊液EV71-IgM陽性、顱腦MRI檢查異常情況〔n（%）〕Table 3 Rates of children with positive IgM responses to EV71 in CSF and abnormal brain MRI results in groups A, B and C

重癥HFMD患兒，尤其臨床分期為心肺功能衰竭期患兒有必要采用超聲心動圖進行心功能檢測。HUANG等［11］采用超聲心動圖檢查發(fā)現(xiàn)EV71感染的死亡患兒的心臟射血功能顯著低于存活患兒，血壓下降與左心室收縮功能惡化相一致。亦有研究發(fā)現(xiàn)，重癥HFMD患兒心排出量（CO）、每搏輸出量（SV）、LVEF均下降［12-13］。巢建新等［14］對危重HFMD合并心血管功能障礙患兒行心臟彩超檢查，發(fā)現(xiàn)其主要表現(xiàn)為左心房、左心室大，心功能減低，且病情越重者心功能減低越明顯。

本研究結(jié)果顯示，B、C組患兒入院時及治療3、7、14 d LVEF低于A組；C組患兒入院時及治療3、7、14 d LVEF低于B組；表明HFMD臨床分期為4期的患兒左心室收縮功能減低；臨床分期為3期的患兒出現(xiàn)LVEF不同程度下降；臨床分期為2期的患兒心功能基本正常。因此，采用超聲心動圖評估重癥HFMD患兒心功能情況，能及時發(fā)現(xiàn)其心功能改變情況，并予以適當?shù)闹委煟瑢Ω纳破漕A后意義重大。

研究顯示，重癥HFMD患兒心肌損傷發(fā)生率高達66.9%，且更易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累［15］。何顏霞等［16］認為，HFMD致心肌損傷系神經(jīng)源性，對死于心肺功能衰竭的患兒進行尸檢發(fā)現(xiàn)，只有極少數(shù)有輕微炎癥改變，主要表現(xiàn)為心肌細胞缺血、壞死和細胞凋亡。

B型腦鈉肽（BNP）是心臟利鈉肽類激素家族成員之一，其具有拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、抑制交感神經(jīng)活性、減輕心臟負荷、延緩心肌重構(gòu)等作用。多數(shù)學者認為，重癥HFMD主要累及腦干，破壞交感神經(jīng)的抑制中樞，致使顱內(nèi)壓增高造成機體應激反應，交感神經(jīng)過度亢奮，引起兒茶酚胺升高，促使血液循環(huán)負荷增加，對心肌細胞的牽拉作用增強，促進心肌細胞分泌BNP、NT-proBNP水平增加［17-18］。張國勛等［19］證實不同HFMD臨床分期的HFMD患兒BNP水平有不同程度的增高，3、4期患兒升高顯著，4期升高更明顯，且BNP水平與LVEF呈負相關(guān)，可反映不同分期HFMD患兒的心功能變化。盧秀蘭等［20］亦證實，腦干腦炎、肺水腫、肺出血、循環(huán)衰竭患兒NT-proBNP水平常顯著升高，NT-proBNP＞550 ng/L組患兒并發(fā)癥及不良預后發(fā)生率較高。QIU等［21］亦證實了上述觀點，同時表明血清NT-proBNP≥1 300 ng/L時循環(huán)衰竭和病死率明顯增加。本研究結(jié)果顯示，B、C組患兒入院時及治療3、7、14 d NT-proBNP水平高于A組；C組患兒入院時及治療3、7、14 d NT-proBNP水平高于B組；與既往研究結(jié)果相一致［22-23］。

表4 A、B、C組腦脊液EV71-IgM陽性與腦脊液EV71-IgM陰性患兒NT-proBNP、hs-cTnT、CK-MB水平比較（x±s）Table 4 Comparison of NT-proBNP, hs-cTnT and CK-MB between children with positive IgM responses to EV71 in CSF and those with negative IgM responses to EV71 within each group of A, B and C

肌鈣蛋白是由C/T/I 3個亞基所組成的蛋白質(zhì)，其中cTnT和cTnI僅表達于心肌組織。正常情況下cTnT在血液中濃度極低，當心肌細胞受損時cTnT會在3 h內(nèi)釋放入血，且cTnT水平隨心肌細胞損傷的嚴重程度加重而持續(xù)升高。目前hs-cTnT的檢測已應用于臨床，與其他肌鈣蛋白相比，其能較早反應患兒的病情，被視為判斷心肌損傷甚至微小損傷最敏感、特異的生物學指標［24-26］。

有研究發(fā)現(xiàn)，普通HFMD患兒hs-cTnT和CK-MB均較正常兒童升高［27-28］。而hs-cTnT與重癥HFMD患兒的研究鮮有報道。本研究結(jié)果顯示，B、C組患兒入院時及治療3、7、14 d hs-cTnT、CK-MB水平高于A組；C組患兒入院時及治療3、7、14 d hs-cTnT、CK-MB水平高于B組；表明HFMD臨床分期為3、4期的患兒hs-cTnT、CK-MB水平較臨床分期為2期的患兒明顯升高，提示hs-cTnT與病情嚴重程度存在一定關(guān)系。

綜上所述，NT-proBNP聯(lián)合hs-cTnT可預測重癥HFMD患兒的病情進展，有利于臨床及時給予對癥治療，從而提高治愈率，值得臨床借鑒。

作者貢獻：顧雪、宋春蘭進行文章的構(gòu)思與設計，研究的實施與可行性分析；顧雪、付書琴、朱琳、陳芳、崔君浩進行數(shù)據(jù)收集；顧雪、付書琴、朱琳進行數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計學處理；顧雪進行結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文，修訂論文；宋春蘭負責文章的質(zhì)量控制及審校；顧雪、宋春蘭對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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