周磊，邵燕兒，朱澤浩，李略，李海峰，王輝

支氣管肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來(lái)發(fā)病率、病死率不斷增高，80%病理類(lèi)型為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），70%～80%肺癌患者確診時(shí)已為晚期，無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)，5年生存率低下［1］。研究表明晚期NSCLC患者中位生存時(shí)間約為10個(gè)月，目前臨床上晚期NSCLC以化療、靶向治療、放療、免疫治療及中藥治療為主［1］。近年來(lái)分子靶向治療給晚期NSCLC患者的治療帶來(lái)新突破和福音。指南推薦表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）為表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）敏感突變的NSCLC一線(xiàn)治療［2］。鹽酸?？颂婺崞俏覈?guó)第1個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的EGFR-TKI，也是全球第3個(gè)上市的EGFR-TKI。臨床資料表明，相較于標(biāo)準(zhǔn)化療，EGFR-TKI的治療有效率高，生存時(shí)間長(zhǎng)，治療后生活質(zhì)量評(píng)分高，毒副作用輕微，藥物耐受性良好［3］。同時(shí)專(zhuān)家共識(shí)指出華蟾素有抑制腫瘤生長(zhǎng)、改善患者生活質(zhì)量的作用［4］，但聯(lián)合鹽酸?？颂婺崞欠裼袇f(xié)同抗腫瘤作用尚不十分明確。本研究采用華蟾素膠囊聯(lián)合鹽酸?？颂婺崞委熗砥贜SCLC患者，并與單純鹽酸?？颂婺崞邢蛑委煴容^，觀察不同治療方法對(duì)晚期NSCLC患者近期療效、中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、生活質(zhì)量的影響，以期為改善NSCLC患者生活質(zhì)量提供幫助。

1 對(duì)象與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診為原發(fā)性NSCLC（包括腺癌、鱗癌、腺鱗癌、大細(xì)胞肺癌）；（2）有1個(gè)及以上符合實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）［5］的可測(cè)量病灶，胸部CT平掃可見(jiàn)病灶直徑≥20 mm；（3）根據(jù)局部腫瘤大小、淋巴結(jié)累及和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移程度，按美國(guó)聯(lián)合癌癥分類(lèi)委員會(huì)（AJCC）和國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）2009年制訂的TNM分期［6］，臨床分期為ⅢB期或Ⅳ期，為晚期肺癌，無(wú)手術(shù)指征；（4）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評(píng)分（ECOG-PS）［7］≤3分；（5）預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月；（6）心、肝、腎等重要臟器功能無(wú)明顯異常；（7）知情同意，依從性好，可隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）已知對(duì)試驗(yàn)相關(guān)藥物過(guò)敏或有用藥禁忌證者；（2）轉(zhuǎn)移至腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)且不可控制者；（3）妊娠期及哺乳期婦女；（4）精神異常及有乙醇或其他藥物濫用者；（5）年齡≤20歲或≥85歲者；（6）由于突然死亡或其他原因未如期完成治療者。

1.2 研究對(duì)象 選取2014年1月—2016年6月舟山醫(yī)院呼吸科收治的76例晚期NSCLC患者，其中男47例，女29例；年齡39～81歲，平均年齡（54.2±6.1）歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為華蟾素膠囊聯(lián)合鹽酸?？颂婺崞委熃M（治療組）和鹽酸埃克替尼片治療組（對(duì)照組），各38例。兩組患者性別、年齡、是否吸煙（＞100年支定義為吸煙）、臨床分期、病理類(lèi)型、EGFR表型、EGFR-TKI治療、ECOG-PS比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。本研究經(jīng)舟山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.3 治療方法 兩組均接受鹽酸埃克替尼片（貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司）治療，125 mg/次，3次/d，服用至死亡或無(wú)法耐受毒副作用為止。其中治療組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合口服華蟾素膠囊（陜西東泰制藥有限公司），500 mg/次，3次/d。兩組患者均完成3個(gè)月以上藥物治療，期間均未同時(shí)進(jìn)行化療、放療、免疫治療及其他中藥治療。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法

1.4.1 近期療效及中位PFS 治療3個(gè)月后，根據(jù)RECIST 1.1評(píng)價(jià)近期療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）?？陀^緩解率（ORR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。中位PFS為從接受治療到客觀證據(jù)證實(shí)疾病進(jìn)展或因任何原因引起死亡的時(shí)間，截止到2016年10月疾病未進(jìn)展/死亡的患者以最后一次腫瘤評(píng)估的日期計(jì)算。

1.4.2 生活質(zhì)量 采用歐洲癌癥治療與研究組織生活質(zhì)量測(cè)定量表（EORTC QLQ-C30）［8］進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)定，由患者填寫(xiě)，或由醫(yī)護(hù)人員依據(jù)患者真實(shí)情況代為填寫(xiě)。該量表分為功能領(lǐng)域和癥狀領(lǐng)域2個(gè)維度，功能領(lǐng)域包括軀體功能、認(rèn)知功能、角色功能、情緒功能、社會(huì)功能，將各個(gè)領(lǐng)域所包括條目得分相加并除以所包括條目數(shù)即可得到該領(lǐng)域的粗分（RS），參照標(biāo)準(zhǔn)化得分（SS）計(jì)算公式，SS=〔1-（RS-1）/R〕×100（R為各領(lǐng)域或條目得分全距），SS取值為0～100，分值越高，表明患者生活質(zhì)量越好。癥狀領(lǐng)域包括是否疲倦、呼吸困難、疼痛、食欲缺乏、便秘，癥狀領(lǐng)域發(fā)生率越高，患者生活質(zhì)量越差。

1.4.3 毒副作用 毒副作用包括藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺炎、皮疹、腹瀉、肝功能異常等，按照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用的毒副作用標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE 4.03）［9］進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（x ±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；PD/死亡發(fā)生率比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 治療3個(gè)月后，兩組患者均未達(dá)到CR。治療組PR 18例（47.4%），SD 15例（39.5%），PD 5例（13.1%）；對(duì)照組PR 8例（21.1%），SD 17例（44.7%），PD 13例（34.2%）。 治 療 組ORR為47.4%（18/38），高于對(duì)照組的21.0%（8/38），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.167，P=0.015）；治療組DCR為86.8%（33/38），高于對(duì)照組的65.8%（25/38），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.833，P=0.031）。

2.2 兩組PD/死亡發(fā)生率比較 截止到2016年10月，治療組中位PFS為6.8個(gè)月。對(duì)照組為6.4個(gè)月。治療組PD/死亡發(fā)生率為34.2%（13/38），高于對(duì)照組的13.2%（5/38），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.659，P=0.029）。

2.3 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較 兩組認(rèn)知功能、角色功能、社會(huì)功能評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組軀體功能、情緒功能評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組呼吸困難、食欲缺乏、便秘發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組疲倦、疼痛發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.4 兩組毒副作用發(fā)生率比較 兩組均未發(fā)生藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺炎、藥物相關(guān)死亡及因無(wú)法耐受毒副作用停藥。對(duì)照組發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)皮疹2例，治療組未發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)皮疹；兩組發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)腹瀉患者各1例，給予外用藥物、止瀉對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)，未停用試驗(yàn)藥物治療。兩組腹瀉、肝功能異常發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組皮疹發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

3 討論

2006—2011年我國(guó)肺癌的5年患病率為130.2/10萬(wàn)［10］。大部分肺癌患者確診時(shí)已為晚期，約85%病理類(lèi)型為NSCLC，其中腺癌占64%［11］?；熓峭砥贜SCLC全身治療的主要手段，但毒副作用明顯，治療效果遭遇瓶頸。近年來(lái)，EGFR-TKI已成為晚期NSCLC的一項(xiàng)重要治療手段，具有療效確切、毒副作用輕微、口服給藥等優(yōu)勢(shì)，突破傳統(tǒng)化療藥物的瓶頸。最新指南推薦EGFR-TKI作為EGFR基因敏感突變且不存在耐藥的晚期NSCLC患者一線(xiàn)治療，中位生存時(shí)間可達(dá)到4年［12］。已有研究顯示，亞裔復(fù)發(fā)晚期NSCLC患者選擇EGFR-TKI藥物二、三線(xiàn)治療，總體療效不劣于標(biāo)準(zhǔn)二線(xiàn)化療，且能降低PD風(fēng)險(xiǎn)，改善療效，提高疾病ORR，耐受性、生活質(zhì)量評(píng)分更為良好，更易被患者接受［13-14］。

鹽酸埃克替尼片是中國(guó)第1個(gè)有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的EGFR-TKI，于2013-02-06納入浙江省基本醫(yī)療保險(xiǎn)支付范圍，于2014-11-13被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)為EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者一線(xiàn)治療藥物［4］。臨床研究結(jié)果顯示，?？颂婺崞谄委煝羝贓GFR基因敏感突變患者ORR、DCR分別為49.2%、92.3%［15］。一項(xiàng)吉非替尼與?？颂婺岬蘑笃谂R床研究顯示，晚期NSCLC患者二、三線(xiàn)治療效果相當(dāng)；?？颂婺峤M、吉非替尼組中位PFS分別為4.6個(gè)月、3.4個(gè)月，非腺癌NSCLC患者中位PFS長(zhǎng)于吉非替尼組；埃克替尼組藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率為61%，低于吉非替尼組的70%；安全性?xún)?yōu)于吉非替尼［16］。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

表2 兩組患者生活質(zhì)量比較Table 2 Comparison of the quality of life between the two groups

表3 兩組患者毒副作用發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups

目前西醫(yī)對(duì)于腫瘤治療以祛除或控制原發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶為主旨；而傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)更注重整體調(diào)節(jié)，強(qiáng)調(diào)扶正培本原則，增強(qiáng)機(jī)體自身抵抗力，從而達(dá)到改善癥狀、提高生活質(zhì)量、控制腫瘤的治療目的。中西醫(yī)結(jié)合是我國(guó)腫瘤治療特有的臨床智慧及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，貫穿晚期肺癌治療的始終，且已得到醫(yī)生、患者認(rèn)同、接受。中醫(yī)各家認(rèn)為氣陰兩虛、陽(yáng)虛、痰瘀、癌毒、伏氣、絡(luò)病等病因病機(jī)可導(dǎo)致肺癌［17］。已有臨床研究表明，中藥聯(lián)合靶向治療等對(duì)晚期肺癌有增效、減毒作用［18］。

華蟾素膠囊的主要活性成分為華蟾素毒基、脂蟾酥配基及蟾毒靈。華蟾素提取于蟾蜍科動(dòng)物中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍等全皮制劑而成，味苦性涼，有毒性，有清熱解毒、利水消腫、化瘀潰堅(jiān)及止痛等作用功效，可攻治邪毒內(nèi)結(jié)所致的中晚期腫瘤，能抑制腫瘤生長(zhǎng)、提高患者生活質(zhì)量［19］。

本研究結(jié)果顯示，華蟾素膠囊聯(lián)合鹽酸?？颂婺崞委熗砥贜SCLC，可提高ORR及DCR，改善患者近期療效及生活質(zhì)量，提高患者軀體功能、情緒功能，降低疲倦、疼痛發(fā)生率，具有增效、減毒作用，可能與以下機(jī)制相關(guān)：（1）華蟾素膠囊聯(lián)合鹽酸?？颂婺崞瑓f(xié)同抗腫瘤機(jī)制：①EGFR-TKI主要通過(guò)抑制EGFR或其下游信號(hào)通路蛋白ERK及AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化，蟾毒靈聯(lián)合EGFR-TKI能抑制H1975細(xì)胞增殖，下調(diào)磷酸化（激活）表皮生長(zhǎng)因子受體（p-EGFR）、p-Met、p-Akt、p-mTOR蛋白表達(dá)，抑制EGFR/磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號(hào)通路的表達(dá)；同時(shí)對(duì)Met活化也有抑制作用［20］；②能抑制肺腺癌移植瘤B細(xì)胞淋巴瘤xL（Bcl-xL）基因表達(dá)和促進(jìn)Bax表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［21］。（2）華蟾素抗腫瘤機(jī)制：①能抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成，阻礙細(xì)胞分裂，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)［22］；②破壞腫瘤新生血管的生成，抑制腫瘤的遷移［23］；③減緩腫瘤患者白介素2（IL-2）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）下降，增加C、C細(xì)胞分布及C/C細(xì)胞比例，提高自然殺傷細(xì)胞活性［24］；④活血化瘀，抑制血漿纖維蛋白原及血小板，改善患者血液高凝狀態(tài)，降低腫瘤相關(guān)不良事件發(fā)生［25］。

EGFR刺激表皮生長(zhǎng)、抑制分化、保護(hù)細(xì)胞免受紫外線(xiàn)傷害，抑制炎癥、促進(jìn)表皮傷口愈合，但服用EGFR-TKI后影響角質(zhì)細(xì)胞增生、分化、遷移、黏附，出現(xiàn)皮膚干燥、痤瘡樣皮疹［26-27］，其表現(xiàn)與療效相關(guān)，皮疹越嚴(yán)重，EGFR-TKI療效越佳。梁翠微等［28］認(rèn)為EGFR-TKI相關(guān)性皮疹可分為風(fēng)熱型、濕熱型、血熱型、陰虛型，并可通過(guò)養(yǎng)血為主，輔以祛風(fēng)勝濕、清熱解毒、涼血養(yǎng)陰達(dá)到標(biāo)本同治。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，治療組皮疹發(fā)生率低，同時(shí)并不影響EGFR-TKI療效。陳銳深［29］采用中藥配合吉非替尼治療NSCLC，能明顯減少皮膚毒副作用，本研究結(jié)果與其相似。

綜上所述，華蟾素膠囊聯(lián)合鹽酸?？颂婺崞商岣咄砥贜SCLC患者的治療效果，延長(zhǎng)其生存時(shí)間，提高其治療后生活質(zhì)量，減少藥物毒副作用，值得臨床推廣應(yīng)用。本研究因科室專(zhuān)業(yè)所限未對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，患者的不同證型可能會(huì)影響華蟾素膠囊療效，有待進(jìn)一步研究改進(jìn)。

作者貢獻(xiàn)：周磊進(jìn)行文章構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究實(shí)施與可行性分析、論文修訂；周磊、邵燕兒進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、撰寫(xiě)論文；邵燕兒、朱澤浩進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；王輝進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；李海峰進(jìn)行結(jié)果分析與解釋?zhuān)焕盥载?fù)責(zé)文章質(zhì)量控制及審校；朱澤浩對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

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