高智玉，刁加桂，楊團(tuán)峰，高旭光

腦萎縮（BA）分為廣泛性BA和局限性BA，局限性BA多繼發(fā)于某些腦部疾病，各年齡段均可出現(xiàn)。廣泛性BA（以下簡稱BA）起病隱匿，原因不明，主要見于老年人群,也是老年人群腦功能障礙的重要原因。BA是老年人阿爾茨海默病、帕金森病、多系統(tǒng)萎縮等疾病的共同基礎(chǔ)，防治BA有利于防治各種老年神經(jīng)變性疾?。?-3］。然而BA的具體病因不明，缺乏防范措施。本研究旨在尋找BA的具體致病因素，從而為BA及各種神經(jīng)變性疾病的防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲，入院后顱腦MRI檢查顯示不存在影響B(tài)A評(píng)分的急性或慢性占位性病變，入院前1個(gè)月內(nèi)未服用降糖、降脂藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：顱腦MRI檢查顯示有明顯的急性或慢性占位效應(yīng)的顱內(nèi)病變，如腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、大面積腦梗死（面積＞大腦中動(dòng)脈1/3供血區(qū)）、腦積水、腦瘤等，急慢性中毒及顱內(nèi)感染。

1.2 臨床資料 選取2013年10月—2014年10月淄博市淄川區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的符合研究標(biāo)準(zhǔn)的331例老年患者為研究對(duì)象。其中缺血性卒中236例，眩暈68例，其他疾病27例（包括頭痛10例、面神經(jīng)炎7例、抑郁障礙4例、癲癇4例、脊髓炎1例、癔癥1例）。入選患者均為當(dāng)?shù)貪h族居民。

1.3 研究方法 在患者尚未接受降糖、降脂藥物的情況下，于入院當(dāng)日或次日清晨采空腹靜脈血，檢測血糖（Glu）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。同時(shí)對(duì)入選患者進(jìn)行顱腦MRI檢查，由1位富有閱片經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師對(duì)每位患者進(jìn)行BA評(píng)分，評(píng)分時(shí)只考察BA整體的程度，對(duì)各種原因所致的局限性BA不做評(píng)價(jià)。

BA評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分為無BA，1分為最輕度的BA表現(xiàn)，2分為較輕度的BA表現(xiàn)，3分為中度的BA表現(xiàn)，4分為較重度的BA表現(xiàn)，5分為最重度的BA表現(xiàn)。

1.4 觀察指標(biāo) 依據(jù)BA評(píng)分結(jié)果分為無BA組和BA組，比較無BA組和BA組患者的一般資料（性別、年齡、診斷）及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，采用有序Logistic回歸分析分析BA評(píng)分的影響因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x ±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；以BA評(píng)分為因變量，以性別、診斷分類為自變量，年齡、Glu、TG、TC、HDL-C及LDL-C水平作為協(xié)變量行有序Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 BA評(píng)分結(jié)果 BA評(píng)分結(jié)果為無BA患者131例，BA患者200例（BA評(píng)分1分88例、BA評(píng)分2分52例、BA評(píng)分3分49例、BA評(píng)分4分9例、BA評(píng)分5分2例）。

2.2 一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 除TG和HDL-C外，無BA組和BA組患者一般資料及其他實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 有序Logistic回歸分析結(jié)果 BA評(píng)分影響因素的有序Logistic回歸分析各變量的賦值見表2。有序Logistic回歸分析顯示，年齡、性別、診斷及LDL-C水平是老年患者BA評(píng)分的影響因素（P＜0.05，見表3）。

2.4 70～75歲無BA患者與BA患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 均衡年齡和性別后，將70～75歲患者按照有、無BA分為無BA亞組（n=23）和BA（n=41）亞組。兩亞組間Glu、TG、TC、HDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；BA亞組LDL-C水平低于無BA亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 缺血性卒中患者與非缺血性卒中患者BA評(píng)分比較均衡年齡和性別后，將年齡≥70歲的患者按照有無缺血性卒中分為缺血性卒中亞組（n=151）和非缺血性卒中亞組（n=58）。缺血性卒中亞組BA評(píng)分高于非缺血性卒中亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

3 討論

BA的具體誘發(fā)因素尚不明確，可能與遺傳、代謝、營養(yǎng)、內(nèi)分泌、中毒、缺血、缺氧及伴發(fā)疾病等多方面因素有關(guān)。本研究Logistic回歸分析顯示，高齡、男性、缺血性卒中及低LDL-C水平可能是BA加重的危險(xiǎn)因素,年齡作為BA的危險(xiǎn)因素眾所周知，本研究結(jié)合有關(guān)文獻(xiàn)，重點(diǎn)對(duì)性別、缺血性卒中及LDL-C水平與BA嚴(yán)重程度的關(guān)系進(jìn)行探討。

表1 無BA組和BA組患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Table 1 Comparison of the baseline characteristics between BA and non-BA groups

表2 BA評(píng)分影響因素的有序Logistic回歸分析變量賦值Table 2 Assignment for the variables associated with BA score included in ordinal Logistic regression model

表3 老年患者BA評(píng)分影響因素的有序Logistic回歸分析Table 3 Ordinal Logistic regression analysis of the associated factors for BA score in elderly patients

表5 缺血性卒中亞組與非缺血性卒中亞組間年齡、性別及BA評(píng)分比較Table 5 Comparison of age, sex, and BA scores between ischemic stroke subgroup and non-ischemic stroke subgroup

性別與BA的關(guān)系已有較多報(bào)道［4-5］，均提示老年男性人群BA程度重于女性，但具體機(jī)制不明確，可能與內(nèi)分泌激素差異有關(guān)。有報(bào)道雌性激素有多方面的神經(jīng)保護(hù)作用［6］，在阿爾茨海默病的研究中認(rèn)為雌激素能抑制或減少β-淀粉樣蛋白沉積，增加淀粉樣肽前體蛋白（APP）向可溶性APP轉(zhuǎn)化，從而抑制阿爾茨海默病的病情進(jìn)展［7］；國內(nèi)李桃等［8］研究認(rèn)為1個(gè)月的雌激素替代治療對(duì)中年卵巢切除大鼠的認(rèn)知功能及大腦白質(zhì)和海馬內(nèi)的髓鞘具有明顯的保護(hù)作用,這種保護(hù)作用可能與雌激素下調(diào)大腦白質(zhì)和海馬內(nèi)Lingo-1蛋白的表達(dá)有關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查認(rèn)為女性焦慮障礙發(fā)生率明顯高于男性［9-10］，而慢性焦慮障礙對(duì)老年缺血性腦血管病有保護(hù)性作用［11］，缺血性腦血管病則是導(dǎo)致BA的因素之一。

單次缺血性卒中并不會(huì)引發(fā)BA，但缺血性卒中反復(fù)發(fā)作（包括多發(fā)腔隙性梗死）則可引發(fā)BA［12］。另外，缺血性卒中多由動(dòng)脈粥樣硬化或各種小動(dòng)脈病變引起，廣泛腦動(dòng)脈粥樣硬化或小動(dòng)脈病變除了引起急性缺血性卒中外，尚可引起腦組織慢性缺血缺氧，進(jìn)而引發(fā)缺血缺氧性腦白質(zhì)病變及BA［13-16］。皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病是缺血性腦血管病的一種特殊類型，在臨床上非常常見，BA也是其常伴發(fā)的重要影像學(xué)表現(xiàn)之一［17-18］。由此可見，積極防治缺血性卒中，改善動(dòng)脈供血，也是防治BA的重要方面。

關(guān)于LDL-C水平與BA的相互關(guān)系當(dāng)前報(bào)道不多，本研究結(jié)合有關(guān)文獻(xiàn)從基礎(chǔ)和臨床兩方面進(jìn)行探討。人體內(nèi)膽固醇分內(nèi)源性和外源性，內(nèi)源性膽固醇是指由人體自身細(xì)胞合成的膽固醇，是人體內(nèi)膽固醇的主要來源，約占3/4。肝臟是合成膽固醇最主要的器官，其次是腎上腺、性腺及皮膚等。外源性膽固醇即指來源于食物的天然膽固醇，約占總量的1/4［19］。來源于食物的膽固醇需要在肝臟代謝轉(zhuǎn)化，然后與在肝臟合成的膽固醇一起與脂蛋白結(jié)合形成LDL-C，LDL-C隨血流輸送至全身各部以供組織利用，全身各組織細(xì)胞表面存在豐富的LDL-C受體，可與LDL-C結(jié)合，與受體結(jié)合的LDL-C通過細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，然后通過各種酶促反應(yīng)，解離出膽固醇各組織細(xì)胞利用。全身各組織細(xì)胞雖然有自身合成膽固醇的能力，但由于膽固醇合成過程的復(fù)雜性及高耗能性，各組織細(xì)胞傾向于優(yōu)先利用經(jīng)LDL-C轉(zhuǎn)運(yùn)來的膽固醇。當(dāng)血源膽固醇不足時(shí)，細(xì)胞即增加自身膽固醇合成，以滿足自身需要［20］。細(xì)胞內(nèi)膽固醇供應(yīng)的這種雙重途徑是生物進(jìn)化過程中形成的保證膽固醇供應(yīng)不會(huì)中斷的重要方式，這也充分說明膽固醇對(duì)細(xì)胞功能的重要性。另外，膽固醇在細(xì)胞內(nèi)的水平保持相對(duì)穩(wěn)定并受到嚴(yán)格調(diào)控，過低或過高均會(huì)影響細(xì)胞功能并引發(fā)疾病［21-22］。

表4 無BA亞組和BA亞組年齡、性別及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Table 4 Comparison of age, sex, and laboratory findings between BA and non-BA subgroups

膽固醇在人體各組織中分布廣泛，但以腦和神經(jīng)組織最為豐富,占全身總量的23%～25%。在腦和神經(jīng)系統(tǒng)中，膽固醇是構(gòu)成細(xì)胞膜和神經(jīng)髓鞘的重要成分，對(duì)維持細(xì)胞膜的正常功能及神經(jīng)興奮傳導(dǎo)有重要作用［23］。在嬰幼兒及青少年期，膽固醇對(duì)腦的發(fā)育有重要作用，其是突觸和樹突形成不可缺少的物質(zhì)，能促進(jìn)軸突的生長［24-26］。給動(dòng)物進(jìn)行膽固醇耗竭可引起突觸和樹突的退化、神經(jīng)傳導(dǎo)障礙及突觸的可塑性下降［27］。成年人腦膽固醇代謝相對(duì)緩慢，但也有研究認(rèn)為成年人腦中膽固醇的合成與降解仍然很活躍，并且在這方面的任何變化均會(huì)對(duì)腦的高級(jí)功能產(chǎn)生深刻影響［28］。盡管目前認(rèn)為腦中的膽固醇主要由星型膠質(zhì)細(xì)胞合成，少部分來源于LDL-C提供的膽固醇，但LDL-C水平長期下降肯定也會(huì)影響腦內(nèi)膽固醇水平［29］。所以長期LDL-C水平過低，不排除有引發(fā)腦部疾病的可能。

國內(nèi)黃常洪等［30］研究認(rèn)為阿爾茨海默病組患者血漿TC、HDL-C及LDL-C較正常對(duì)照組均明顯下降。有研究認(rèn)為老年高TC水平與癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)［31］。有研究認(rèn)為帕金森病患者的血清TC、TG、LDL-C、HDL-C、載脂蛋白B水平有所降低,以男性帕金森病患者的血脂水平降低更明顯［32-34］。畢崇鳳等［35］通過病例回顧性分析認(rèn)為多系統(tǒng)萎縮（MSA）患者的血清TC、LDL-C、HDL-C、載脂蛋白A、載脂蛋白B水平較正常人降低,并認(rèn)為低血脂水平可能與MSA的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。提示上述疾病與BA同屬于神經(jīng)退行性疾病，有一定相關(guān)性。不排除長期的低LDL-C水平是引發(fā)BA及各種神經(jīng)變性疾病的共同因素。

另一方面，膽固醇除了是細(xì)胞膜及神經(jīng)髓鞘的組成成分外，尚是合成人體類固醇激素、膽汁酸及維生素D3的原料。血漿膽固醇水平低下也可能造成上述物質(zhì)的合成減少。類固醇激素是人體生長發(fā)育的重要物質(zhì)，其合成不足，也可能引發(fā)疾病。已有研究認(rèn)為性激素水平低下的老年人群較性激素水平正常者有更突出的BA表現(xiàn)［36］。膽汁酸是由肝臟合成分泌的消化液，經(jīng)膽管排入腸道，對(duì)脂肪類食物的消化吸收有重要作用，膽汁酸分泌減少會(huì)引起脂類物質(zhì)包括膽固醇吸收減少，膽固醇吸收減少又會(huì)進(jìn)一步引發(fā)膽汁酸的合成下降，這種膽汁酸與膽固醇之間的惡性循環(huán)會(huì)引發(fā)血膽固醇水平的整體下降。阻塞性黃疸的患者血清LDL-C水平下降也支持這一觀點(diǎn)［37-38］。

綜上，長期低膽固醇血癥與BA有相關(guān)性，可能是誘發(fā)各種神經(jīng)退行性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。又由于LDL-C是引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的主要原因，降低LDL-C是心、腦血管疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的重要基石。當(dāng)前在醫(yī)療界推行強(qiáng)化降脂，也誘發(fā)不少盲目降脂和濫用他汀類藥物的現(xiàn)象。如何才能做到合理降脂，既保護(hù)心、腦血管，又不損傷神經(jīng)系統(tǒng)，是未來臨床研究的重要課題。

本研究探討了BA部分可能的危險(xiǎn)因素，得出LDL-C水平降低可能與BA有關(guān)。這對(duì)心腦血管疾病的長期他汀類藥物治療及BA的防治均有重要意義。本研究中LDL-C水平與BA的關(guān)系尚只是一種臨床推斷，不能完全斷定其因果關(guān)系，要明確長期低LDL-C水平與BA之間的關(guān)系，還需大樣本前瞻性隊(duì)列研究及分子機(jī)制方面的研究來證實(shí)。另外，本研究由于條件限制，納入因素尚不夠多，還有許多其他的BA誘發(fā)因素需進(jìn)一步研究揭示。

作者貢獻(xiàn)：高智玉負(fù)責(zé)本研究的構(gòu)思、設(shè)計(jì)、可行性分析，部分臨床資料的搜集整理、文獻(xiàn)查找及論文撰寫；刁加桂負(fù)責(zé)部分臨床資料的搜集整理；楊團(tuán)峰協(xié)助進(jìn)行論文的統(tǒng)計(jì)分析和英文修訂；高旭光對(duì)本研究的構(gòu)思設(shè)計(jì)給予指導(dǎo)，并負(fù)責(zé)文章的修訂和質(zhì)量把控。

本文無利益沖突。

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