徐俏宇，孫宏亮，徐妍妍，王 武

(中日友好醫(yī)院放射科，北京 100029)

結(jié)直腸癌是全球發(fā)病率較高的腫瘤之一[1]，其中1/3位于直腸，而在檢出直腸癌時(shí)患者多已處于進(jìn)展期。對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌(locally advanced rectal cancer, LARC)，術(shù)前新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy， NACT)可降低腫瘤分期和術(shù)后復(fù)發(fā)率，甚至可清除10%～30%患者的所有可見腫瘤細(xì)胞，達(dá)到病理完全緩解(pathological complete response, pCR)[2]。NACT可避免放射治療帶給患者排便功能、性功能和骨髓儲(chǔ)備等的長期影響，且有研究表明單獨(dú)使用NACT可得到與新輔助放化療類似的治療效果[3-4]。對(duì)于達(dá)到pCR的患者，手術(shù)可能無法提高其總生存率，反而可能引起多種手術(shù)并發(fā)癥[5]，因此術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估pCR十分重要。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion， IVIM)成像技術(shù)可同時(shí)定量測量活體組織內(nèi)的水分子擴(kuò)散和微循環(huán)灌注情況[6-7]。本研究探討LARC患者NACT后，IVIM在診斷pCR中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年3月—2017年6月于本院經(jīng)纖維結(jié)腸鏡檢查、手術(shù)病理證實(shí)為直腸腺癌的61例患者，男48例，女13例；年齡35～79歲，平均(59.6±10.2)歲；高位直腸癌4例，中位直腸癌31例，低位直腸癌26例。手術(shù)標(biāo)本病理T分期：14例為ypT0，4例為ypT1，14例為ypT2，29例為ypT3；手術(shù)病理N分期：49例為ypN0，10例為ypN1，2例為ypN2。納入標(biāo)準(zhǔn)：①美國癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer, AJCC)制定的第7版腫瘤分期為ⅢA期及以上；②行術(shù)前NACT；③NACT前后均行MR IVIM檢查；④行手術(shù)切除。排除標(biāo)準(zhǔn)：①直腸黏液腺癌；②MR圖像質(zhì)量欠佳，無法準(zhǔn)確勾畫腫瘤邊界；③腫瘤有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

每療程N(yùn)ACT為2周，根據(jù)患者的身體情況和治療反應(yīng)行2～4療程的治療，方案為奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶，同時(shí)使用亞葉酸鈣輔助治療。對(duì)患者均未行放射治療。NACT后進(jìn)行MR檢查的時(shí)間平均(23.90±7.10)天。

1.2 儀器與方法 患者于檢查當(dāng)日空腹，檢查前10 min肌內(nèi)注射鹽酸山莨菪堿10 mg。采用Philips Ingenia 3.0T MR掃描儀，32通道體部相控陣線圈，梯度場強(qiáng)度45 mT/m，梯度切換率200 mT/m/ms。常規(guī)掃描序列包括：矢狀位快速自旋回波T2W，TR 4 203 ms，TE 102 ms，NEX 3，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，矩陣336×246，層厚4.0 mm，層間距0.4 mm；冠狀位快速自旋回波T2W，TR 4 515 ms，TE 110 ms，NEX 3，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，矩陣336×253，層厚3.0 mm，層間距0.3 mm；軸位快速自旋回波T2W，于矢狀位行掃描定位，掃描層面與腫瘤所處腸管的長徑垂直，TR 5 191 ms，TE 102 ms，NEX 3，F(xiàn)OV 18 cm×18 cm，矩陣200×296，層厚3.5 mm，層間距0.35 mm。IVIM掃描采用單次激發(fā)平面回波序列，行軸位成像，方向與軸位T2W相同，TR 4 000 ms，TE 76 ms，NEX 3，F(xiàn)OV 40 cm×32 cm，矩陣160×104，層厚6.0 mm，層間距0.6 mm，b值分別為0、10、20、30、40、60、80、100、150、200、400、800、1 000、1 200、1 500、2 000 s/mm2，IVIM掃描時(shí)間約5 min。

1.3 圖像處理與分析 由2名影像診斷經(jīng)驗(yàn)分別為6年和10年的專業(yè)醫(yī)師獨(dú)立測量MRI數(shù)據(jù)。采用MATLAB軟件分析IVIM掃描原始圖像。將DWI(b=1 000 s/mm2)圖像結(jié)合T2W圖像沿腫瘤輪廓手動(dòng)勾畫ROI(體積約20～141 mm3)，避開病變內(nèi)壞死或囊變區(qū)域及腸管內(nèi)的氣體或液體。于腫瘤所有層面進(jìn)行上述測量，計(jì)算每個(gè)參數(shù)的均值。ADC值采用單指數(shù)模型獲得，IVIM參數(shù)，包括真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)(slow diffusion coefficient, D)，灌注相關(guān)假擴(kuò)散系數(shù)(fast diffusion coefficient, D*)，灌注分?jǐn)?shù)(perfusion fraction,f)，根據(jù)LeBihan等[6]的雙指數(shù)模型計(jì)算(圖1)。當(dāng)NACT后圖像中無腫瘤殘留時(shí)，在原腫瘤所在的腸壁勾畫ROI(體積約20～40 mm3)。其中影像診斷經(jīng)驗(yàn)為6年的醫(yī)師間隔2周后重復(fù)上述測量。

所有參數(shù)NACT前后變化百分?jǐn)?shù)通過以下公式計(jì)算：Δratio=(postθ-preθ)/preθ×100%，其中Δratio為NACT前后參數(shù)變化的百分?jǐn)?shù)，θ為ADC、D、D*和f，preθ為NACT前的數(shù)值，postθ為NACT后的數(shù)值。

1.4 手術(shù)切除及病理學(xué)檢查 對(duì)所有患者均在NACT后行全直腸系膜切除術(shù)。手術(shù)切除標(biāo)本由病理醫(yī)師根據(jù)AJCC的第7版TNM分期系統(tǒng)[8]進(jìn)行分期，并根據(jù)Dworak等[9]提出的腫瘤退縮分級(jí)(tumor regression grade, TRG)系統(tǒng)進(jìn)行分級(jí)，將分級(jí)為TRG 4級(jí)者歸為pCR組，TRG 0～3級(jí)者歸為非pCR組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0和Medcalc統(tǒng)計(jì)分析軟件。所有ADC和IVIM參數(shù)結(jié)果均符合正態(tài)分布，以±s表示。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient, ICC)對(duì)同一醫(yī)師(前后2次重復(fù)測量)及2名醫(yī)師所測數(shù)據(jù)進(jìn)行一致性分析，ICC為0～0.40為一致性較低，0.41～0.59為一致性中等，0.6～0.74為一致性良好，0.75～1.00為一致性好；采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較兩組NACT前后所測的參數(shù)及其變化百分?jǐn)?shù)。采用變異系數(shù)(coefficient of variation, CV)比較兩組參數(shù)的變異程度；繪制ROC曲線，并計(jì)算曲線下面積(area under curve, AUC)，評(píng)估各參數(shù)診斷pCR的效能，并采用Z檢驗(yàn)分析各參數(shù)診斷pCR的AUC。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

61例患者中，pCR組14例，非pCR組47例，其中TRG為3級(jí)5例，2級(jí)20例，1級(jí)20例，0級(jí)2例。

2.1 ADC值及IVIM參數(shù)的比較 pCR組的NACT前ADC值和D值顯著低于非pCR組(P均<0.05)，ΔratioADC值和ΔratioD值顯著高于非pCR組(P均<0.05)；其他參數(shù)兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

表1 局部進(jìn)展期直腸癌pCR組和非pCR組中ADC值及IVIM參數(shù)結(jié)果 (±s)

組別ADCNACT前(×10-3mm2/s)NACT后(×10-3mm2/s)Δratio(%)DNACT前(×10-3mm2/s)NACT后(×10-3mm2/s)Δratio(%)pCR組(n=14)0．83±0．171．17±0．1946．00±37．690．16±0．090．80±0．1228．95±17．20非pCR組(n=47)1．01±0．181．07±0．258．43±29．210．70±0．090．73±0．165．65±25．03t值-3．261．343．95-2．791．433．25P值0．0020．186<0．0010．0070．1590．002組別D?NACT前(×10-3mm2/s)NACT后(×10-3mm2/s)Δratio(%)fNACT前(×10-3mm2/s)NACT后(×10-3mm2/s)Δratio(%)pCR組(n=14)9．83±0．898．87±1．64-8．61±20．540．31±0．020．33±0．066．96±14．75非pCR組(n=47)9．28±1．338．95±2．10-2．88±21．320．31±0．040．30±0．07-1．77±23．55t值1．43-0．13-0．89-0．471．401．31P值0．1570．8970．3770．6860．1660．196

圖1 患者男，55歲，局部進(jìn)展期直腸癌pCR患者 A～D.腫瘤NACT前的軸位ADC、D、D*、f圖，其中ADC、D、D*、f值分別為0.87×10-3 mm2/s、0.63×10-3 mm2/s、10.51×10-3 mm2/s、0.27； E～H.腫瘤NACT后的軸位ADC、D、D*、f圖，其中ADC、D、D*、f值分別為1.11×10-3 mm2/s、0.83×10-3 mm2/s、6.82×10-3 mm2/s、0.19

圖2 ADC值和D值診斷pCR的ROC曲線 A. NACT前ADC值和D值； B.Δratio ADC值和Δratio D值

2.2 變異程度 NACT前ADC、D、D*、f，NACT后ADC、D、D*、f，ΔratioADC、ΔratioD、ΔratioD*、Δratiof在pCR組中的CV值(%)分別為20.15、13.96、9.05、6.69，16.13、15.81、18.44、17.31，81.93、59.42、238.52、212.01；在非pCR組中分別為18.11、12.61、14.30、13.34，23.48、22.34、23.43、21.55，346.69、443.10、741.28、1 332.27。

2.3 診斷效能 ΔratioD診斷pCR的AUC最高，為0.786(P<0.01)，NACT前ADC、D、D*、f，NACT后ADC、D、D*、f及ΔratioADC、ΔratioD*、Δratiof的AUC分別為0.782、0.740、0.609、0.511，0.644、0.653、0.506、0.681及0.784、0.599、0.682；見表2和圖2。

2.4 一致性分析 同一醫(yī)師測量NACT前后ADC、D、D*、f值均有較好的一致性，NACT前ICC分別為0.980、0.953、0.965、0.968，NACT后ICC分別為0.911、0.969、0.962、0.966。2名醫(yī)師測量NACT前后ADC值及D值、D*值、f值也均有較好的一致性，NACT前ICC分別為0.938、0.948、0.955、0.967，NACT后ICC分別為0.900、0.972、0.833、0.951。

3 討論

在評(píng)估LARC患者新輔助治療后達(dá)pCR時(shí)，既往方法多比較治療前后腫瘤體積和ADC值變化。但治療后腫瘤表現(xiàn)出的纖維化在T2圖像上與殘余腫瘤信號(hào)相似，導(dǎo)致評(píng)估體積的方法并不準(zhǔn)確[10]。另外，ADC值采用單一b值的計(jì)算模型忽略了組織內(nèi)微循環(huán)灌注的影響，而腫瘤具有不同程度的新生血管，導(dǎo)致各研究[2,11-12]結(jié)果不盡相同。

IVIM成像技術(shù)采用基于多b值DWI序列的雙指數(shù)模型計(jì)算方法，應(yīng)用D、D*值、f值對(duì)腫瘤組織內(nèi)水分子擴(kuò)散和微循環(huán)灌注分別進(jìn)行定量評(píng)估[6]。在本研究中，pCR組和非pCR組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的參數(shù)中，ΔratioD值診斷pCR的效能最佳，與D值相較于ADC值可更真實(shí)地反映NACT前后腫瘤組織的水分子擴(kuò)散情況有關(guān)，其余參數(shù)(f、D*)在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此筆者認(rèn)為其在評(píng)價(jià)pCR時(shí)無診斷價(jià)值。

表2 ADC值及IVIM參數(shù)對(duì)局部進(jìn)展期直腸癌pCR的診斷效能

本研究對(duì)比NACT前后兩組參數(shù)，發(fā)現(xiàn)pCR組的NACT前ADC值和D值顯著低于非pCR組，ΔratioADC值和ΔratioD值顯著高于非pCR組。推測一方面可能因部分非pCR組的腫瘤存在壞死區(qū)，其不僅影響治療效果，且在圖像中反映為水分子擴(kuò)散受限，出現(xiàn)高ADC值和D值；另一方面，腫瘤內(nèi)分化程度不同的血管與治療效果相關(guān)，因此pCR組的血管分化程度可能更高，從而療效更優(yōu)，腫瘤清除后細(xì)胞密度降低表現(xiàn)出更高的ΔratioD值。

本研究在比較各參數(shù)的CV時(shí)發(fā)現(xiàn)，ΔratioD*值和Δratiof值的CV高于其他參數(shù)，可能是因?yàn)镈*值相對(duì)其他參數(shù)更易受噪聲的影響[13]，所以其應(yīng)用受限；f值所代表的毛細(xì)血管和腫瘤細(xì)胞的信號(hào)比受T2的影響，治療后腫瘤組織T2值的升高導(dǎo)致f值易被低估，且血管損傷受炎癥和壞死等多重因素影響，所以即使pCR組可能獲得更高的NACT前f值[14]，筆者認(rèn)為f值的應(yīng)用價(jià)值仍有限。

既往認(rèn)為NACT前ADC[2,11]和NACT前D值[14-15]與pCR無關(guān)。推測一方面因采用的MRI技術(shù)不同(如b值的選擇)，另一方面可能由于勾畫ROI的方法不同，因腫瘤單個(gè)或幾個(gè)層面勾畫腫瘤輪廓的方法并不能很好地反映腫瘤的不均一性，且層面的選擇常受觀察者主觀因素的影響，因此測量偏倚較為明顯。Nougaret等[16]在對(duì)LARC術(shù)前療效評(píng)估時(shí)，發(fā)現(xiàn)全腫瘤分析法可重復(fù)性高于單層面勾畫ROI法。為獲得更為可靠的數(shù)據(jù)，本研究采用全腫瘤分析法，在同一醫(yī)師和不同醫(yī)師間均獲得了較好的一致性。

本研究的局限性：樣本量較小易造成選擇偏倚：僅對(duì)NACT前后的各參數(shù)進(jìn)行分析，未關(guān)注NACT過程中不同周期各參數(shù)的變化情況；MRI的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)參數(shù)可直接定量評(píng)估腫瘤微循環(huán)的變化，未將其與IVIM參數(shù)進(jìn)行比較；IVIM序列的雙指數(shù)模型需足夠的b值，但過多的b值會(huì)增加掃描時(shí)間，仍需進(jìn)一步探討適當(dāng)?shù)腷值數(shù)量及其間隔。

綜上所述，D值有助于預(yù)測及判斷LARC患者能否在NACT治療后達(dá)到pCR。

[1] Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012.Ca-Cancer J Cin, 2015,65(2):87-108.

[2] Engin G, Sharifov R, Gural Z, et al. Can diffusion-weighted MRI determine complete responders after neoadjuvant chemoradiation for locally advanced rectal cancer? Diagn Interv Radiol, 2012,18(6):574-581.

[3] Schrag D, Weiser MR, Goodman KA, et al. Neoadjuvant chemotherapy without routine use of radiation therapy for patients with locally advanced rectal cancer: A pilot trial. J Clin Oncol, 2014,32(6):513-518.

[4] Bruheim K, Guren MG, Skovlund E, et al. Late side effects and quality of life after radiotherapy for rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010,76(4):1005-1011.

[5] Pozo ME. Watch and wait approach to rectal cancer: A review. World J Gastrointest Surg, 2015,7(11):306.

[6] LeBihan D, Breton E, Lallemand D, et al. Separation of diffusion and perfusion in intravoxel incoherent motion MR imaging. Radiology, 1988,168(2):497-505.

[7] 江建芹，崔磊，顧曉雯，等.體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)模型擴(kuò)散加權(quán)成像在腫瘤療效評(píng)估中的進(jìn)展.中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2017,33(6):949-953.

[8] Edge S B, Compton CC. The American Joint Committee on Cancer: The 7th Edition of the AJCC Cancer Staging Manual and the Future of TNM. Ann Surg Oncol, 2010,17(6):1471-1474.

[9] Dworak O, Keilholz L, Hoffmann A. Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy. Int J Colorectal Dis, 1997,12(1):19-23.

[10] Beets-Tan RG, Beets GL, Vliegen RF, et al. Accuracy of magnetic resonance imaging in prediction of tumour-free resection margin in rectal cancer surgery. Lancet, 2001,357(9255):497-504.

[11] Hu F, Tang W, Sun Y, et al. The value of diffusion kurtosis imaging in assessing pathological complete response to neoadjuvant chemoradiation therapy in rectal cancer: A comparison with conventional diffusion-weighted imaging. Oncotarget, 2017,8(43):75597-75606.

[12] Lambrecht M, Vandecaveye V, De Keyzer F, et al. Value of diffusion-weighted magnetic resonance imaging for prediction and early assessment of response to neoadjuvant radiochemotherapy in rectal cancer: Preliminary results. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012,82(2):863-870.

[13] Mazaheri Y, Afaq A, Rowe DB, et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging of the prostate: Improved robustness with stretched exponential modeling. J Comput Assist Tomogr, 2012,36(6):695-703.

[14] Lu W, Jing H, Ju-Mei Z, et al. Intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging for discriminating the pathological response to neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer. Sci Rep, 2017,7(1):8496.

[15] Zhu H, Zhang X, Zhou X, et al. Assessment of pathological complete response to preoperative chemoradiotherapy by means of multiple mathematical models of diffusion-weighted MRI in locally advanced rectal cancer: A prospective single-center study. J Magn Reson Imaging, 2017,46(1):175-183.

[16] Nougaret S, Vargas HA, Lakhman Y, et al. Intravoxel incoherent motion-derived histogram metrics for assessment of response after combined chemotherapy and radiation therapy in rectal cancer: Initial experience and comparison between single-section and volumetric analyses. Radiology,2016,280(2):446-454.