(梧州市紅十字會醫(yī)院兒科 廣西 梧州 543002)

近年來隨著醫(yī)療水平及護(hù)理技術(shù)的不斷進(jìn)展，低體重早產(chǎn)兒存活率有逐年增長趨勢[1]。低體重早產(chǎn)兒的呼吸中樞發(fā)育尚未成熟，且呼吸系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)亦未完善，易誘發(fā)患兒呼吸暫停[2]，而呼吸暫停是導(dǎo)致患兒出現(xiàn)低氧血癥和心動過速的重要誘因，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道則指出呼吸暫停是增加腦室內(nèi)出血、腦積水及神經(jīng)系統(tǒng)異常發(fā)育的高危因素[3]，診治不及時(shí)將導(dǎo)致諸多后遺癥，甚至危及患兒生命。既往研究已顯示氨茶堿及枸櫞酸咖啡因是治療新生兒常用藥物，并被證實(shí)了明確療效[4-5]，而枸櫞酸咖啡因因其具有治療窗寬和半衰期長以及安全性高等顯著優(yōu)勢，已成為早產(chǎn)低體重呼吸暫?；純阂痪€治療藥物，但現(xiàn)階段對不同劑量枸櫞酸咖啡因在早產(chǎn)低體重呼吸暫?；純旱呐R床影響尚無定論，為此,本文選取不同劑量枸櫞酸咖啡因與氨茶堿對早產(chǎn)低體重呼吸暫?；純赫归_臨床對照性研究，結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料以本院2013年12月～2016年12月收治的120例早產(chǎn)低體重呼吸暫?；純簽檠芯繉ο?，(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合第4版《實(shí)用新生兒》有關(guān)呼吸暫停相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②納入患兒出現(xiàn)呼吸暫停時(shí)性停止≥20s且每日發(fā)作次數(shù)≥3次；首次用藥日齡不超過10天；④患兒家屬對本次研究知情并簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并復(fù)雜型先天性心臟病及呼吸系統(tǒng)畸形、重度宮內(nèi)窘迫、重度窒息患兒；②矯正胎齡<36周死亡患兒；③過敏體質(zhì)，因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)而中途停止藥物治療患兒；④合并遺傳代謝性疾病。依據(jù)給藥方法不同將患兒分為高劑量組、低劑量組、氨茶堿組各40例，高劑量組(高劑量枸櫞酸咖啡因)，男25例、女15例，平均胎齡(32.12±2.13)周，平均體質(zhì)量(1499.29±480.25)g；低劑量組(低劑量枸櫞酸咖啡因)，男、女各20例，平均胎齡(32.09±2.10)周，均體質(zhì)量(1501.02±480.03)g；氨茶堿組(氨茶堿)，男28例、女2例，平均胎齡(32.10±2.10)周，平均體質(zhì)量(1499.89±480.01)g。三組患者上述一般資料相較無明顯差異(P>0.05)，有可比性。

1.2研究方法患兒入院后均實(shí)施常規(guī)對癥支持治療，包含適當(dāng)氧療、保暖，及時(shí)監(jiān)測患兒體溫、體重、呼吸、血壓、血糖、黃疸及尿量變化，為患兒進(jìn)行早期適時(shí)喂養(yǎng)，在呼吸暫停發(fā)作開始，三組分別實(shí)施研究藥物治療。①高劑量組患者給予高劑量枸櫞酸咖啡因治療：枸櫞酸咖啡因注射液(意大利 Chiesi Farmaceutici SpA；注冊證號：H20130109)負(fù)荷劑量20 mg/(kg·天)，維持劑量10 mg/(kg·天)，間隔24 h后給予10 mg/kg維持，給藥方式為每24 h一次，與等量生理鹽水混合后靜脈給藥，時(shí)間大于30 min。②低劑量組患者實(shí)施低劑量枸櫞酸咖啡因治療，枸櫞酸咖啡因負(fù)荷量20 mg/(kg·天)，間隔24 h后給予5 mg/kg維持，給藥方式為每24 h一次，與等量生理鹽水混合后靜脈緩慢注射。③氨茶堿組患者給予氨茶堿治療，氨茶堿針負(fù)荷劑量5 mg/(kg·天)，維持劑量2 mg/(kg·天)，每隔12 h給藥1次，靜脈注射。給藥時(shí)間為待患兒呼吸暫停發(fā)作停止7天以上，對于嚴(yán)重呼吸暫?；純盒铏C(jī)械通氣時(shí)，枸櫞酸咖啡因/氨茶堿在氣管插管后應(yīng)繼續(xù)使用。

1.3觀察指標(biāo)①臨床效果：臨床效果以拔管成功率、呼吸暫停次數(shù)、機(jī)械通氣天數(shù)、氧療天數(shù)進(jìn)行評估。②血?dú)庵笜?biāo)：血?dú)庖匝醴謮?Pa2)、動脈血二氧化碳分壓(PaC2)、血pH值(pH)，分別于治療前及治療結(jié)束后采用血?dú)夥治鰞x(產(chǎn)于丹麥，ABL80型)測定。③不良反應(yīng)及結(jié)局:對三組藥物治療后出現(xiàn)的高血壓、心動過速、煩躁易怒等不良反應(yīng)及其結(jié)局。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS19.0進(jìn)行分析和處理，計(jì)數(shù)資料采取率(%)表示，組間對比行x2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間進(jìn)行方差分析后，兩兩比較的t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1臨床效果高劑量組拔管成功率最高，低劑量組次之，氨茶堿組最低，3組之間兩兩相較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；高劑量組呼吸暫停總次數(shù)最少，機(jī)械通氣天數(shù)、氧療天數(shù)最短，而低劑量組次之，氨茶堿組最多、最長，三組之間兩兩相較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 治療后3組臨床效果比較 (例數(shù)，%)

與高劑量組相較，均aP<0.05；與低劑量組相較，均bP<0.05

2.2血?dú)庵笜?biāo)治療前3組Pa2、PaC2、PH相較無明顯差異(P>0.05)；治療后三組Pa2、pH較治療前明顯升高，PaC2明顯降低，且高劑量組的改善幅度最大，低劑量組次之，氨茶堿組最小，三組之間兩兩相較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3藥物不良反應(yīng)三組高血壓、肺部感染、煩躁易怒、惡性嘔吐不良反應(yīng)發(fā)生率相較無明顯差異(P>0.05)；但高劑量組心動過速發(fā)生率較低劑量組、氨茶堿組明顯高，低劑量組、氨茶堿組相較無明顯差異(P>0.05)，見表3。

表2 治療前后3組血?dú)庵笜?biāo)比較

與本組治療前相較，aP<0.05；治療后與高劑量組相較，bP<0.05，與低劑量組相較，cP<0.05。

表3 治療后3組藥物不良反應(yīng)比較 (例數(shù)，%)

2.4臨床結(jié)局治療后高劑量組、低劑量組患兒臨床不良結(jié)局總發(fā)生率均較氨茶堿組明顯低(P<0.05)，高劑量組、低劑量組相較無明顯差異(P>0.05)，見表4。

表4 治療后3組患兒臨床結(jié)局比較 (例數(shù)，%)

與氨茶堿組比較，aP<0.05

3 討 論

呼吸暫停在低體重早產(chǎn)兒中所占比例日益增高，呼吸暫停時(shí)間過長可致使患兒腦及其它臟器缺氧性損傷，甚至危及生命，目前對本病不僅僅局限于處理原發(fā)病、拖背等物理刺激及經(jīng)鼻通氣治療，藥物治療在控制呼吸暫停中發(fā)揮著重要作用，可見針對低體重早產(chǎn)兒采取積極有效干預(yù)措施是降低致殘率及病死率的關(guān)鍵[7]。目前對新生兒呼吸暫停的治療藥物以咖啡因類及茶堿類為主，有關(guān)研究報(bào)告指出氨茶堿及枸櫞酸咖啡因的藥物作用機(jī)制相類似，都是通過刺激呼吸中樞以及阻斷腺苷受體繼而達(dá)到改善呼吸肌功能的目的，在呼吸暫停患兒中有明顯應(yīng)用價(jià)值[8]。然而與氨茶堿相比，枸櫞酸咖啡因在增強(qiáng)膈肌收縮力的療效更為明顯，其有更高腸道吸收率，且藥物半衰期更長，已成為現(xiàn)階段治療呼吸暫停患兒的一線藥物。既往研究有關(guān)枸櫞酸咖啡因治療呼吸暫?；純旱呐R床療效及安全性早已明確[9]，但其在低體重早產(chǎn)呼吸暫停患兒治療中的最佳劑量以及不同劑量與氨茶堿的臨床療效差異仍未知，本研究結(jié)果顯示：治療后高劑量關(guān)枸櫞酸咖啡因組拔管成功率較低劑量組及氨茶堿組明顯高，而其呼吸暫停總次數(shù)、機(jī)械通氣天數(shù)、氧療天數(shù)較低劑量組及氨茶堿組明顯少、短；且高劑量組在改善患兒血?dú)庵笜?biāo)方面較低劑量組、氨茶堿組更具優(yōu)勢；且三組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，但高劑量組心動過速發(fā)生率明顯高于低劑量組及氨茶堿組；此外高劑量組、低劑量組治療后臨床不良結(jié)局總發(fā)生率均較氨茶堿組明顯低。既往研究中有學(xué)者提出早產(chǎn)兒耐受性較差，枸櫞酸咖啡因劑量過大時(shí)會導(dǎo)致大量不良反應(yīng)發(fā)生[10]，但也有持相反觀點(diǎn)學(xué)者認(rèn)為枸櫞酸咖啡因不僅脂溶性高且半衰期長，使用劑量范圍處于5～10 mg/kg·天內(nèi)并不會導(dǎo)致血漿濃度波動，并主張使用高劑量枸櫞酸咖啡因[11]。目前對其用藥劑量設(shè)定在20～80 mg/kg范圍內(nèi)，而國外有關(guān)枸櫞酸咖啡因高劑量使用的嘗試的相關(guān)研究報(bào)告早有涉及，并證實(shí)了高劑量枸櫞酸咖啡因(負(fù)荷劑量20 mg/kg)治療呼吸暫停患兒的拔管成功率較低劑量枸櫞酸咖啡因(5 mg/kg)明顯高，而本次研究結(jié)果亦顯示高劑量組治療后拔管成功率較低劑量組、氨茶堿組明顯高，與既往研究結(jié)論一致[12]。因咖啡因類藥物可通過增加中樞呼吸驅(qū)動，繼而有效提高呼吸強(qiáng)度通過利尿作用以改善患兒肺功能，而高劑量枸櫞酸咖啡因(負(fù)荷劑量20 mg/(kg·天)，維持劑量10 mg/(kg·天))血液濃度更高，更有效地控制呼吸暫停發(fā)作次數(shù)，減少住院期間不必要干預(yù)措施，有效縮短呼吸機(jī)使用時(shí)間，同時(shí)并不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，并可明顯降低患兒不良結(jié)局發(fā)生率，與譚艷鳴[13]等研究中的結(jié)論一致。高劑量枸櫞酸咖啡因組心動過速不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高，提示枸櫞酸咖啡因用藥劑量也并非越高越好，增加應(yīng)用劑量時(shí)應(yīng)嚴(yán)密觀察患兒生命體征，依據(jù)患兒藥物耐受性及時(shí)調(diào)整用量。

綜上所述，高劑量枸櫞酸咖啡因在治療早產(chǎn)低體重呼吸暫?；純旱呐R床療效較低劑量及氨茶堿有明顯優(yōu)勢，對臨床治療早產(chǎn)低體重患兒呼吸暫停方案有一定的參考意義。

[1] 張靜,魏林,李九軍,等.安陽市無阻塞性呼吸暫停綜合征兒童上氣道及舌骨正常參考值范圍研究[J].醫(yī)學(xué)臨床研究,2015,32(12):2327-9.

[2] 王愛華,李海峰.極早產(chǎn)新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房患兒下呼吸道感染病原菌及耐藥性分析[J].解放軍醫(yī)藥雜志,2013,25(8):104-6.

[3] PICONE SJ,BEDETTA M,PAOLILLO P,et al Caffelne cittrate:when and for how long,a literature review[J].J Matera Fetal Neonatal Med,2012,25 (Suppl 3):11-4.

[4] 許景林,王瑞泉,陳冬梅.枸櫞酸咖啡因與氨茶堿治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的比較[J].中國當(dāng)代兒科雜志,2014,16(11):1129-32.

[5] 吳春艷.枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)低出生體重兒呼吸暫停綜合征的臨床療效[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,37(12):1447-50.

[6] 邵肖梅,葉鴻帽,丘小汕.實(shí)用新生兒學(xué)[M].4版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2011:245-7.

[7] CHAUDHARI SK,陳厚炎,譚舉方,等.不同劑量枸櫞酸咖啡因和氨茶堿治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的研究[J].中國新生兒科雜志,2016,11(5):348-52.

[8] DAYANIM S,LOPEZ B,MAISONT TM,et al.Caffeine induces alveolar apoptosis in the hyperoxia-exposed developing mouse lung[J].Pediatr Res,2014,75(3):395-402.

[9] 金小蘭,譚瑋,丁香平,等.枸櫞酸咖啡因與氨茶堿治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的療效比較[J].中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析,2014,14(11):985-7.

[10] 魏彥敏,齊衛(wèi)斌,翟娜,等.咖啡因治療超低出生體質(zhì)量兒呼吸暫停的最佳劑量探究[J].臨床合理用藥，2015,21(8):100-2.

[11] 孫小野.大劑量枸椽酸咖啡因在早產(chǎn)兒拔管中的應(yīng)用探究[J].健康導(dǎo)報(bào)，2014.19:170.

[12] GRAY PH,FLENADY VJ,CHARLES BG,et al.Caffeine citrate for very preterm infants:effects on development,temperament and behavior[J].J Paediatr Child Health,2011,47(4):167-72.

[13] 譚艷鳴,段娓,易明,等.不同劑量枸櫞酸咖啡因在早產(chǎn)兒呼吸暫停中的臨床應(yīng)用[J].中國新生兒科雜志,2016,31(2):129-32.