侯麗麗, 張鵬宇 , 朱 蕾 , 張 旻 , 郭海英, 周 新, 李 強*

1. 上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院呼吸科，上海 200080 2. 復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院呼吸科，上海 200032

甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate, IM)是酪氨酸蛋白激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)，用于治療Ph+慢性粒細胞白血病[1]及轉(zhuǎn)移性或手術(shù)無法切除的惡性胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)。在臨床應(yīng)用中，IM可導致惡心、嘔吐、水鈉潴留、肝功能損害、肌痛及肌陣攣等不良反應(yīng)[1-2]。IM較少見的呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)為肺水腫、胸腔積液，極少見的不良反應(yīng)為IM相關(guān)性間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease，ILD)。我科近期收治1例IM治療GIST導致的ILD患者，現(xiàn)報告如下。

1 病例資料

患者男性，64歲，因“間斷性咳嗽2個月”于2016年11月25日入住上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院呼吸科。患者2016年9月無明顯誘因出現(xiàn)間斷性咳嗽，咳少量白色黏痰，無發(fā)熱、胸悶、胸痛、咯血等不適。門診予以抗感染、止咳化痰治療未見明顯好轉(zhuǎn)，胸片檢查提示“雙肺肺炎”，遂收入呼吸科病房。用藥史：2014年8月行小腸間質(zhì)瘤切除術(shù)，2014年10月開始口服“IM 400 mg/d”，治療3個半月后，因罹患乙型肝炎，出現(xiàn)嚴重肝功能損害，遂停服IM；2016年7月小腸間質(zhì)瘤復(fù)發(fā)，2016年8月再次口服“IM 400 mg/d”至今。入院查體：體溫37.1℃，心率80次/min，呼吸22次/min，血壓136/86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；胸廓對稱，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音；腹軟，平坦，腹壁可見一陳舊性手術(shù)疤痕；雙下肢未見水腫。實驗室檢查：pH 7.4、PO296 mmHg、PCO241 mmHg、SaO297%；乙肝核心抗體、e抗體、表面抗原(+)；細胞角質(zhì)蛋白19片段 CYFRA211為5.47 ng/mL(輕度升高)，糖類抗原(CA)199、CA125、鱗癌抗原(SCC)、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)均正常；抗核抗體譜、可提取可溶性核抗原抗體、中性粒細胞胞質(zhì)抗體、類風濕因子、抗鏈球菌溶血素O陰性，CD4/CD8 2.75，抗心磷脂抗體陰性；血常規(guī)、紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、凝血常規(guī)、生化常規(guī)(包括肝腎功能、電解質(zhì)、肌酸激酶等)均正常；痰微生物學檢查、痰真菌涂片及培養(yǎng)、痰找濃縮集菌、真菌-D-葡聚糖、內(nèi)毒素鱟定量測定、呼吸道感染病原體IgM檢測、降鈣素原(PCT)均未見明顯異常。

2016年11月28日胸部CT(圖1A、1B)示：雙肺見斑片狀、條索狀不規(guī)則影，邊界模糊欠清晰；氣管前腔靜脈后、主肺動脈窗、主動脈弓旁見多發(fā)腫大的淋巴結(jié)影。為排除間質(zhì)瘤轉(zhuǎn)移可能，行支氣管鏡肺泡灌洗并行縱隔淋巴結(jié)經(jīng)纖維支氣管鏡針吸活檢術(shù)(TBNA)術(shù)，未見明顯轉(zhuǎn)移征象。肺功能檢查提示肺通氣功能正常，彌散功能中度減退，CO彌散量(TLco)實測值/預(yù)計值為56.9%。入院后予止咳、化痰、抗感染等治療，癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)?；颊呖诜蘒M 3個月余，考慮可能為IM所致ILD，遂囑患者停服IM，并口服潑尼松20 mg/次(2次/d)1個月。2017年1月6日胸部CT復(fù)查示：雙肺散在斑片狀影較前略吸收，繼續(xù)口服潑尼松10 mg/次(2次/d)3個月，2017年3月22日復(fù)查胸部CT(圖1C、1D)，示雙肺斑片狀影較前減少，雙肺散在細網(wǎng)狀及條索影。肺功能復(fù)查示：肺通氣功能正常，彌散功能正常，TLCO實測值/預(yù)計值為85.0%。

圖1 該例患者治療前后胸部CT

A,B：2016年11月28日胸部高分辨CT示雙肺斑片狀、纖維條索影，支氣管牽拉擴張，縱隔內(nèi)淋巴結(jié)增大；C,D：2017年3月22日胸部高分辨CT示雙肺斑片影較前吸收，散在細網(wǎng)格及條索影

2 討 論

IM相關(guān)性ILD發(fā)病率很低。日本一項[3]包含約5 500例用IM治療慢性粒細胞白血病或GIST患者的研究發(fā)現(xiàn)，IM致ILD的發(fā)病率約為0.5%。通過檢索近15年IM導致ILD的病例報道，發(fā)現(xiàn)國外大約有19篇，國內(nèi)僅有3篇。IM致ILD的平均用藥劑量400 mg/d，平均用藥時間49 d[3]。另有1例報道中，患者停服IM兩周后出現(xiàn)ILD[4]。

IM相關(guān)性ILD的發(fā)病患者以男性居多，危險因素包括吸煙史、低蛋白血癥、既往肺間質(zhì)纖維化(IPF)、結(jié)核分枝桿菌感染及慢性阻塞性肺疾病等基礎(chǔ)性肺病患病史[5-6]。IM致ILD可能有基因易感性[3]。然而，IM致ILD的機制目前尚未闡明，部分文獻將其歸因于藥物的超敏反應(yīng)[7]。IM治療GIST的機制為抑制c-kit或PDGFR基因突變導致的酪氨酸激酶激活。c-kit主要表達于肥大細胞、干細胞、皮膚黑色素細胞及腸道Cajal間質(zhì)細胞[8]，腹瀉、皮疹及水腫等不良反應(yīng)與c-kit的抑制密切相關(guān)。c-kit也表達于組織損傷修復(fù)過程中的成纖維細胞[9]，與機體纖維化過程有關(guān)。研究[10]顯示，肥大細胞中的c-kit參與閉塞性細支氣管炎發(fā)病，但c-kit抑制致機體ILD目前鮮見文獻報道。血小板源性生長因子(PDGF)是一種促有絲分裂因子，可能影響肺纖維化過程。PDGF受體(PDGFR)抑制導致肺損傷[11]，由此引起漸進性肺纖維化及肺組織重塑，可能與IM相關(guān)性ILD的發(fā)病相關(guān)。然而，目前亦鮮見支持PDGFR抑制直接參與IM相關(guān)性ILD發(fā)病的報道，相關(guān)機制有待進一步探討。

IM相關(guān)性ILD的主要治療方法為停服IM及選擇性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。停服IM后，部分IM相關(guān)性ILD明顯好轉(zhuǎn)[12-13]。關(guān)于激素的應(yīng)用，目前尚未明確最佳療程及劑量?？偨Y(jié)文獻，目前主要有4種激素使用方法：(1)起始較高劑量、長療程，如起始使用大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉(1 g/d)靜脈注射3 d，然后潑尼松40 mg/d并逐漸減量，總療程1年[4]；(2)起始較高劑量、短療程，如1例間質(zhì)性肺炎型IM相關(guān)性ILD的治療起始使用潑尼松50 mg/d，12 d后呼吸系統(tǒng)癥狀、肺功能及胸部CT表現(xiàn)均明顯好轉(zhuǎn)[14]；(3)起始較低劑量、短療程，如Rajda等[15]在兩周內(nèi)將潑尼松的劑量由6 mg/d逐漸增至30 mg/d，2個月后患者呼吸困難及肺部影像學表現(xiàn)均明顯好轉(zhuǎn)；(4)由于原發(fā)病復(fù)發(fā)需繼續(xù)使用IM的患者，同時使用低劑量糖皮質(zhì)激素可以有效預(yù)防IM相關(guān)性ILD的再發(fā)[14,16]。

本例報告中排除了致ILD的其他因素，且高分辨CT(HRCT)表現(xiàn)為雙肺磨玻璃樣斑片狀影、結(jié)節(jié)樣變、小葉間隔增厚、細網(wǎng)格樣改變，支持IM相關(guān)性ILD。予停用IM及小劑量潑尼松口服3個月余，癥狀及影像學表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，支持既往文獻報道中的起始較低劑量、短療程治療方案。

[ 1 ] 王志梅，徐建民，鄒善華，等. 甲磺酸伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病急變期的療效分析[J]. 中國臨床醫(yī)學，2003, 10(4)：523-524.

[ 2 ] 陳劍偉, 張再重, 王 烈.甲磺酸伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤的相關(guān)不良反應(yīng)及防治策略[J]. 國際外科學雜志, 2015,42(7):488-493.

[ 3 ] OHNISHI K, SAKAI F, KUDOH S,et al. Twenty-seven cases of drug-induced interstitial lung disease associated with imatinib mesylate[J]. Leukemia, 2006, 20(6):1162-1164.

[ 4 ] NAKASHIMA S, KAKUGAWA T, MOTOMURA H, et al. Development of imatinibmesylate-induced interstitial lung disease 2 weeks after discontinuation of the treatment: a case report[J]. Multidiscip Respir Med, 2012, 7(1):48.

[ 5 ] LEE N R, JANG J W, KIM H S, et al. Imatinib mesylate-induced interstitial lung disease in a patient with prior history of Mycobacterium tuberculosis infection[J]. Korean J Intern Med, 2015, 30(4):550-553.

[ 6 ] SHAH R R. Tyrosine kinase inhibitor-induced interstitial lung disease: clinical features, diagnostic challenges, and therapeutic dilemmas[J]. Drug Saf, 2016, 39(11):1073-1091.

[ 7 ] BERGERON A, BERGOT E, VILELA G, et al. Hypersensitivity pneumonitis related to imatinib mesylate[J]. J Clin Oncol, 2002, 20(20):4271-4272.

[ 8 ] MIETTINEN M, LASOTA J. KIT (CD117): a review on expression in normal and neoplastic tissues, and mutations and their clinicopathologic correlation[J].Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2005, 13(3):205-220.

[ 9 ] MUKHOPADHYAY A, DO D V, ONG C T, et al. The role of stem cell factor and c-KIT in keloid pathogenesis: do tyrosine kinase inhibitors have a potential therapeutic role? [J]. Br J Dermatol, 2011, 164(2):372-386.

[10] FUEHRER N E, MARCHEVSKY A M, JAGIRDAR J. Presence of c-KIT-positive mast cells in obliterative bronchiolitis from diverse causes[J]. Arch Pathol Lab Med, 2009, 133(9):1420-1425.

[11] YAMASAWA H, SUGIYAMA Y, BANDO M,et al. Drug-induced pneumonitis associated with imatinib mesylate in a patient with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Respiration, 2008, 75(3):350-354.

[12] LIN J T, YEH K T, FANG H Y, et al. Fulminant, but reversible interstitial pneumonitis associated with imatinib mesylate[J]. Leuk Lymphoma, 2006, 47(8):1693-1695.

[13] SEKI N, ITO A, WATANABE K, et al. Irreversible imatinib-induced pneumonitis following long-term imatinib administration[J]. Intern Med. 2007, 46(23):1941-1942.

[14] GRIMISON P, GOLDSTEIN D, SCHNEEWEISS J, et al. Corticosteroid-responsive interstitial pneumonitis related to imantinib mesylate with successful rechallenge, and potential causative mechanisms[J]. Intern Med J, 2005, 35(2):136-137.

[15] RAJDA J, PHATAK P D. Reversible drug-induced interstitial pneumonitis following imatinib mesylate therapy[J]. Am J Hematol, 2005, 79(1):80-81.

[16] GO S W, KIM B K, LEE S H, et al. Successful rechallenge with imatinib in a patient with chronic myeloid leukemia who previously experienced imatinib mesylate induced pneumonitis[J]. Tuberc Respir Dis (Seoul),2013, 75(6):256-259.